专利名称：碳酸锂的修饰释放性组合物及其制造方法 已知碳酸锂的组合物用于，例如，在躁狂症候群、周期性忧郁症及慢性丛发性头痛中做为情绪安定剂。以碳酸锂为主剂的药物的投放可持续许多年，甚至常常持续终身。一些以碳酸锂为主剂的已知组合物的缺点在于活性成分难于短期间内达到稳定的血中浓度且有副作用多或作用不足之虞，因而需要经常检测碳酸锂的血中浓度。
本发明的目的在于提出一种碳酸锂的修饰释放性组合物，其能延长活性成分的吸收及减少短期间内活性成分的血中浓度变化。本发明的目的还在于提出一种碳酸锂的修饰释放性组合物的制造方法，该方法简便、产率高且能得到稳定、再现性高的结果。依照本发明的碳酸锂的修饰释放性组合物，例如呈微粒或类似或同样状态，对于约300公斤碳酸锂组成的活性成分而言，需要下述量的下述成分成分量(公斤)所有的聚乙烯吡咯烷酮8.0至40.0乙基纤维素 0.9至3.6滑石粉 1.1至4.5
丙酮(HP Ph.EP)8.5至34.0乙醇(BG) 54.0至220.0纯水 18.0至72.0更特定而言，依照本发明，聚乙烯吡咯烷酮总量由3公斤至15公斤的制粒用聚乙烯吡咯烷酮和5公斤至25公斤的包覆用聚乙烯吡咯烷酮所组成。
碳酸锂的修饰释放性组合物，优选包含以下量或百分率的成分成分量(kg) ％w/w碳酸锂 约300 约92.45制粒用聚乙烯吡咯啶酮约7.3包覆用聚乙烯吡咯啶酮约13.16-聚乙烯吡咯烷酮总计％ 约6.30乙基纤维素 约1.80 约0.55滑石粉 约2.25 约0.69丙酮(HP Ph.EP) 约17.01乙醇(BG)约109.1纯水约36理论产率约324.5 约100.00在上文中所记载的以公斤为单位和以％w/w为单位的优选量可容许至少10％的误差。
在最终制剂中，组合物中的丙酮HP Ph.EP、乙醇BG及纯水实际上不存在。
重要的是观察到与已知的组合物相比，较大量的聚乙烯吡咯烷酮允许乙基纤维素的量减少，以及出乎意料之外地具有使所服用的碳酸锂微粒的溶解减缓，而使微粒中的活性成分碳酸锂的百分率几乎保持不变的优点。
碳酸锂的修饰释放性组合物的制造方法包含下述步骤1.活性成分的制粒为了制备该组合物，使用300公斤的活性成分碳酸锂，其中140公斤如下述用于制粒成分量(公斤)碳酸锂 140粘合溶液PVP 7.3水 30水 6在制粒步骤中，将活性成分分成二部份，各部份为70公斤。
1.1粘合溶液的制备在设有气动搅拌装置的Inox钢制容器中，注入30公斤水，在其中将7.3公斤PVP分成小部份加入，将所得溶液搅拌至完全澄清为止(约18至20分钟)。
1.2第一部份的制粒制粒用制粒器ST350来进行，在该制粒器中注入70公斤碳酸锂，用膜式泵将1.1段制备的溶液18.65公斤喷雾于其上。
参数速度40Hz喷雾压力 4巴(bar)吸收电流强度 16-19A喷嘴数目 6502泵容量888克/分钟期间 21分钟制粒步骤结束时，第一部份用1000μm筛网筛选；将粒度小于1000μm的颗粒在60℃的烘箱中于强迫通风下干燥16小时。干燥后，将颗粒用1200μm筛网筛选。然后将颗粒用500和840μm筛网进行进一步筛选。
1.3第二部份的制粒第二部份的制粒如1.2段所述进行。
1.4不合格颗粒的再制粒来自上述二部份的小于500μm的不合格颗粒只以水制粒，其中使用具有1.2段所述的相同参数的制粒器ST350。
2.合格颗粒的混合将先前所得的合格颗粒部份在着衣锅中以2至3rpm的速度混合约5分钟。
混合步骤结束时，颗粒从着衣锅(coating pan)中释出以及称重62公斤的颗粒以供接下来的包覆步骤使用。
3.包覆成分的微细化3.1活性成分的微细化在该微细化步骤中，将剩余的160公斤原料活性物质注入微粉磨机Fitz-Mill中和用120目，(meshes，号)筛网微细化。
参数旋转速度4600rpm注入速度 15rpm期间 7小时3.2废弃物的微细化来自上述二制粒步骤的不合格颗粒和过多颗粒注入微粉磨机Fitz-Mill中以及用80目及120目筛网微细化。
参数旋转速度4600rpm注入速度 6rpm期间 4小时4.以活性成分包覆4.1粘合溶液的制备(含14％PVP的乙醇)为了制备包覆步骤所需的粘合溶液，使用下述成分成分量(公斤)PVP 13.16乙醇(BG)92在设有气动搅拌装置的Inox钢制容器中，注入80公斤乙醇，在其中将13.16公斤的PVP分成小部份加入；将得到的溶液搅拌至完全溶离(约20分钟)。
4.2粉末在原料颗粒上的包覆在自动着衣锅中注入2中所得的62公斤合格颗粒，将4.1中所制备的粘合溶液在其上喷雾20至30分钟以及用3.1及3.2叙述的微细化所得的粉末包覆。
参数泵的类型 膜式喷枪的类型 Wagner GA250AL喷嘴数目 827Gracos喷雾间隔 5秒翻转间隔 距使用翻转起始点5秒喷雾周期 最初25分钟，20”；90至180分钟，25”；之后至工艺结束，30”翻转周期 最初30分钟，15”，然后20”翻转速度 最初10分钟，15”；之后5分钟，20”；之后至工艺结束，25”进气温度 20至35℃产物温度 读数排气温度 读数送气(％翻转器) 11压降 4mmH2O喷雾压力 3巴(bar)喷枪距离 30cm转鼓转速 12rpm在包覆期间得到的颗粒用1340μm筛网筛选以及在强迫通风烘箱中于50℃干燥约16小时。
包覆步骤所得的颗粒于干燥结束后，起初用840μm筛网进一步筛选，继而用1200μm筛网将合格颗粒(840至1200μm)与不合格颗粒分开。
5.颗粒的着衣将包覆步骤得到的合格颗粒分成二等分以供乙基纤维素着衣。
5.1第一亚批(sub-batch)着衣为了进行第一亚批着衣，使用下述成分成分量(公斤)乙基纤维素 0.9滑石粉 1.125丙酮8.55乙醇BG 8.55第一延缓性溶液的制备在设有气动式搅拌器的Inox钢制容器中注入如上表所述量的丙酮和乙醇，然后将乙基纤维素分成小部份加入其中，并将所得溶液搅拌至完全溶解为止(约30分钟)。
流化床着衣将第一部份的合格颗粒注入流化床反应器GPCG120/200(具有Wurster插件)中，然后于其上施加乙基纤维素溶于丙酮和乙醇的溶液。
参数进气温度 40℃产物温度读数排气温度读数振摇间隔30”振摇时间10”泵 12rpm雾化压力3巴(bar)体积2800至3200m3/小时产物压差读数滤器1之压差读数滤器2之压差读数分离柱 55mm风门进气(flap air in) 52-60％将该第一亚批着衣颗粒干燥，其中设定下列参数参数进气温度 60℃产物温度 读数排气温度 读数振摇间隔 30”振摇时间 10”体积 3000m3/小时产物压差 读数滤器1的压差读数滤器2的压差读数分离柱 55mm风门进气(flap air in) 52-60％于干燥结束时，最初用840μm筛网选择，然后用1340μm筛网选择，以将合格颗粒(840至1340μm)与不合格颗粒分开。
5.2第二亚批的着衣第二亚批的着衣依照相同的方法，用5.1段所述的相同参数进行。
将如此得到的活性成分含量高于90％的释控性颗粒制成胶囊剂或者经由配送器给与所需的剂量。
本发明的优点在于提供能延长碳酸锂吸收和减少短期间内活性成分的血中浓度的变化。
本发明的另一优点在于提供碳酸锂的修饰释放性组合物的制造方法，该方法简便，产率高以及能提供稳定和再现性的结果。


本发明提供了呈微粒或类似状态的碳酸锂的修饰释放性组合物，对于约300公斤的碳酸锂而言，该组合物至少包含总量为8.0公斤至40.0公斤的聚乙烯吡咯烷酮，0.9公斤至3.6公斤的乙基纤维素；该组合物能延长活性成分的吸收及减少短期间内活性成分的血中浓度变化。