专利名称：复方雷贝拉唑钠药物组合物固体制剂的制作方法消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，因社会的发展，生 活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。 因此抗消化系统疾病的药物已成为世界畅销药品。雷贝拉唑钠，其化学名称为2-114-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲 亚磺酰基}-IH-苯并咪唑钠，分子式=C18H2tlN3NaO3S,分子量381. 43，结构式为3雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃 壁细胞H+、K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃 酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。本品对胆碱和组胺吐受体无拮抗作用。现有的质子泵抑制剂为了避开胃液对其的分解破坏，多为口服肠溶制剂，生产时 需要包肠溶衣，这种设计有几个缺点(1)生产工艺中需要专门的包衣设备，工艺要求较 高，增加了生产成本；( 肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；C3)由于在肠液中释放，药物起 效减慢，达峰时间延迟。本发明的复方雷贝拉唑钠药物组合物及其固体制剂，该组合物可谓设计巧妙，处 方中碳酸氢钠和/或氢氧化镁不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止雷贝拉唑钠 被胃酸降解，组方非常合理。而且该药服用后，药物吸收快速，很快可以达到峰浓度水平，有 效控制胃酸。本品所提供清晰的药理曲线图快速达到最大血药浓度(约40分钟)，可强 有力地抑制胃酸，一日1次方案，多日给药后胃酸PH值大于4的持续时间为13. 9-18. 8小 时(取决于剂量和制剂类型)。复方雷贝拉唑钠药物组合物固体制剂可方便的于任何时间 一日1次空腹(至少在餐前1小时)服用。现有技术中的雷贝拉唑钠制剂均是缓释制剂，采用包肠溶衣来保护药物免受胃酸 破坏，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。本发明的复方雷贝拉唑钠药物组 合物及其固体制剂与雷贝拉唑钠缓释制剂不同，利用碳酸氢钠和/或氢氧化镁代替肠溶包 衣。碳酸氢钠具有缓冲雷贝拉唑钠的作用，使其快速吸收和抑制胃酸，具有独特的药理作用 优势，在日后的临床推广中必定非常受欢迎。
本发明的目的在于提供一种复方雷贝拉唑钠药物组合物，本发明另一目的在于提 供所述的复方雷贝拉唑钠药物组合物的固体制剂。其利用碳酸氢钠和/或氢氧化镁代替肠 溶包衣，能够抑制和缓冲胃酸的作用，使雷贝拉唑钠快速吸收，具有独特的药理作用优势。为实现上述发明目的，本发明技术方案如下本发明提供一种复方雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于由雷贝拉唑钠、碳酸氢 钠和任选存在的氢氧化镁作为复方药物组合物的主药。作为优选，上述所述的复方雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于按重量比计算，雷 贝拉唑钠碳酸氢钠为1 (55 168)。作为优选，上述所述的复方雷贝拉唑钠药物组合物，其特征在于按重量比计算，雷 贝拉唑钠碳酸氢钠氢氧化镁为1 (30 60) (35 70)。本发明还提供一种复方雷贝拉唑钠药物组合物固体制剂，其特征在于由上述所述 的一种复方雷贝拉唑钠药物组合物和药学上可接受的辅料组成。其中，上述所述的复方雷贝拉唑钠药物组合物固体制剂，其中所述的药学上可接 受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或两种以上。作为本发明最优选实施方式之一，提供一种复方雷贝拉唑钠咀嚼片，并且其特征 在于各组分及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20 份碳酸氢钠600份氢氧化镁700份蔗糖350份甘露醇90份
交联羧甲基纤维素钠60份
阿斯帕坦80份
羟丙纤维素60份
羟丙甲纤维素8份
硬脂酸镁20份。
上述所述的复方雷贝拉唑钠咀嚼片，其特征在于采用粉末直接压片形式或者制粒
压片形式制得。例如，上述所述的复方雷贝拉唑钠咀嚼片，其特征在于通过包括如下步骤的方法 制得配制2%的羟丙甲纤维素20%乙醇溶液，作为粘合剂备用，将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、 氢氧化镁、蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、羟丙纤维素混合均勻，加入粘合 剂溶液制备软材，过20目筛制湿粒，60°C干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻，压片； 或者将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、羟 丙纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均勻，压片。作为本发明另一实施方式，提供一种复方雷贝拉唑钠胶囊剂，其特征在于各组分 及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20份
碳酸氢钠1100份交联羧甲基纤维素钠 50份硬脂酸镁10份。作为本发明另一实施方式，提供一种复方雷贝拉唑钠干混悬剂，其特征在于各组 分及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20份碳酸氢钠1680份蔗糖900份木糖醇400份黄原胶60份阿斯帕坦50份香料10份。作为本发明一优选实施方案，其中填充剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇 中的一种或几种；粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿 拉伯胶、海藻酸钠中的一种或几种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、预胶化淀粉中的一种 或几种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶中的一种或几种；润滑 剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸中的一种或几种；芳香剂选自桔子香精、草莓香精、牛奶香精、薄荷香精、苹果香精中的一种；矫味剂 选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠中的一种或几种。作为本发明又一优选实施方案，其中填充剂选自蔗糖、木糖醇、甘露醇；粘合剂选自羟丙纤维素和羟丙甲纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；助悬剂选自黄原胶；润滑剂选自硬脂酸镁；芳香剂选自草莓香精；矫味剂选自阿斯帕坦。作为本发明一优选实施方案，本发明提供了一种复方雷贝拉唑钠咀嚼片，其各组 分及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20 份
碳酸氢钠600份
氢氧化镁700份
蔗糖350份
甘露醇90份
交联羧甲基纤维素钠60份
阿斯帕坦羟丙纤维素
80份 60份 8份 20份，羟丙甲纤维素硬脂酸镁制备步骤包括(1)将蔗糖粉碎过80目筛，备用；(2)配制2%的羟丙甲纤维素20%乙醇溶液，作为粘合剂备用；(3)将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、阿斯 帕坦、羟丙纤维素混合均勻，加入粘合剂溶液制备软材，过20目筛制湿粒，60°C干燥，18目 筛整粒，加入硬脂酸镁混合均勻；或者将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、蔗糖、甘露醇、交 联羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均勻；(4)压片。上述所述的复方雷贝拉唑钠咀嚼片，其中制备工艺可以采用粉末直接压片和制粒 压片两种形式。作为本发明一优选实施方案，本发明提供了一种复方雷贝拉唑钠胶囊剂，其各组 分及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20份碳酸氢钠1100份交联羧甲基纤维素钠 50份硬脂酸镁10份，制备步骤包括(1)将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均勻；(2)填充胶囊。作为本发明一优选实施方案，本发明提供了一种复方雷贝拉唑钠干混悬剂，其各 组分及其重量份数为雷贝拉唑钠10-20份碳酸氢钠1680份蔗糖900份木糖醇400份黄原胶60份阿斯帕坦50份香料10份，制备步骤包括(1)将蔗糖粉碎过80目筛，备用；(2)配制70%乙醇溶液，加入香料混合均勻，作为润湿剂备用；(3)将雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、蔗糖、木糖醇、黄原胶、阿斯帕坦混合均勻，加入溶有 香料的润湿剂制软材，30目筛制湿颗粒，60°C干燥，30目筛整粒；或者将雷贝拉唑钠、碳酸 氢钠、蔗糖、木糖醇、黄原胶、阿斯帕坦和香料混合均勻；(4)分装成袋。
上述所述的复方雷贝拉唑钠干混悬剂，其香料可以为固体粉末香精和液体香精， 固体粉末香精采用直接混合的方式加入，液体香精采用和润湿剂一起制粒的方式加入。本发明提供的复方雷贝拉唑钠固体制剂，具有以下优点(1)制备工艺简单，适合于规模化生产；(2)其利用碳酸氢钠或氢氧化镁代替肠溶包衣，能够抑制和缓冲胃酸的作用，使雷 贝拉唑钠快速吸收，具有独特的药理作用优势；(3)制得的固体制剂副作用小，毒性小。


图1 药物释放曲线效果图本发明实施例2制备的复方雷贝拉唑钠咀嚼片、实施例4制备的复方雷贝拉唑钠 胶囊、实施例5制备的复方雷贝拉唑钠干混悬剂和上市的雷贝拉唑钠肠溶片的体外释放度 曲线对比图。

实施例2复方雷贝拉唑钠咀嚼片的制备
处方(1000片)
雷贝拉唑钠20g
碳酸氢钠600g
氢氧化镁700g0123]蔗糖350g0124]甘露醇90g0125]交联羧甲基纤维素钠60g0126]阿斯帕坦80g0127]羟丙纤维素60g0128]羟丙甲纤维素8g0129]硬脂酸镁20g0130]制备步骤包括0131](1)将蔗糖粉碎过80目筛，」各用；0132](2)将20g雷贝拉唑钠、600g碳酸氢钠、700g氢氧化镁、350g蔗糖、90g甘露
交联羧甲基纤维素钠、80g阿斯帕坦、60g羟丙纤维素、8g羟丙甲纤维素、20g硬脂酸镁混合 均勻；(3)压片。实施例3复方雷贝拉唑钠胶囊的制备
0135]处方(1000粒)
0136]雷贝拉唑钠IOg
0137]碳酸氢钠IlOOg
0138]交联羧甲基纤维素钠50g
0139]硬脂酸镁IOg
0140]制备步骤包括
0141](1)将IOg雷贝拉唑钠、IlOOg碳酸氢钠、50g交联羧甲基纤维素钠和IOg硬脂酸镁 昆合均勻；
0142](2)填充胶囊。
0143]实施例4复方雷贝拉唑钠胶囊的制备
0144]处方(1000粒)
0145]雷贝拉唑钠20g
0146]碳酸氢钠IlOOg
0147]交联羧甲基纤维素钠50g
0148]硬脂酸镁IOg
0149]制备步骤包括0150](1)将20g雷贝拉唑钠、IlOOg碳酸氢钠、50g交联羧甲基纤维素钠和IOg硬脂酸镁 昆合均勻；
0151](2)填充胶囊。
0152]实施例5复方雷贝拉唑钠干混悬剂的制备
0153]处方(1000袋)
0154]雷贝拉唑钠IOg
0155]碳酸氢钠1680g
0156]蔗糖900g
0157]木糖醇400g
黄原胶阿斯帕坦草莓香精
60g 50g IOg制备步骤包括(1)将蔗糖粉碎过80目筛，备用；(2)配制70%乙醇溶液，加入IOg草莓香精混合均勻，作为润湿剂备用；(3)将IOg雷贝拉唑钠、1680g碳酸氢钠、900g蔗糖、400g木糖醇、60g黄原胶、50g 阿斯帕坦混合均勻，加入溶有草莓香精的润湿剂制软材，30目筛制湿颗粒，60°C干燥，30目 筛整粒；(4)分装成袋。实施例6复方雷贝拉唑钠干混悬剂的制备处方(1000袋)雷贝拉唑钠20g碳酸氢钠1680g蔗糖900g木糖醇400g黄原胶60g阿斯帕坦50g草莓香精粉末IOg制备步骤包括(1)将蔗糖粉碎过80目筛，备用；(2)配制70%乙醇溶液，加入IOg草莓香精混合均勻，作为润湿剂备用；(3)将20g雷贝拉唑钠、1680g碳酸氢钠、900g蔗糖、400g木糖醇、60g黄原胶、50g 阿斯帕坦和草莓香精粉末混合均勻；(4)分装成袋。实施例7体外释放度比较选取本发明实施例2、实施例4和实施例5制备的复方雷贝拉唑钠固体制剂和上市 的雷贝拉唑钠肠溶片(江苏豪森制药有限公司)进行体外释放度模拟试验，进一步验证本 发明独特的药理作用优势。试验条件先在0. 111101/1的盐酸溶液中2小时，再置于？!1值6.8磷酸盐缓冲液中 45分钟，分别检测溶液中雷贝拉唑钠的含药量。试验结果如下表1，释放曲线见附图1。表1体外释放度比较数据样品酸中 IOmin酸中 3 Omin酸中 60min酸中 IOOmin酸中 12 Omin缓冲液中 45min实施例245.53%89.67%96.23%97.58%98.16%99.07%实施例430.33%86.45%94.42%96.10%97.34%98.29%实施例540.01%88.12%95.84%96.47%97.88%99.15%上市制剂1.36%1.42%1.51%1.58%6.54%93.38% 试验结论由以上试验结果可以看出，本发明实施例2、实施例4、实施例5制备的 复方雷贝拉唑钠固体制剂释放迅速，60min基本达到释放要求，而且药效没有受到酸的破 坏，充分体现了本发明药物组合物的配合优越性，药理作用合理性；上市制剂按照常规在2 小时以后开始释放，虽然基本能够释放完全，但释药速度慢。


本发明涉及一种复方雷贝拉唑钠药物组合物固体制剂。所述的复方雷贝拉唑钠药物组合物是由雷贝拉唑钠、碳酸氢钠和任选存在的氢氧化镁作为复方药物中的主药。所述的固体制剂为咀嚼片、胶囊剂或干混悬剂。与现有的雷贝拉唑钠制剂相比较，本发明利用碳酸氢钠和/或氢氧化镁代替肠溶包衣，能够抑制和缓冲胃酸的作用，使雷贝拉唑钠快速吸收，具有独特的药理作用优势。