专利名称：组合物和传递药剂的方法公认许多用于肠胃外使用的药物，特别是静脉内给药的那些，导致不希望有的副作用如静脉刺激，静脉炎，注射时的烧灼感和疼痛，静脉血栓形成，外渗和其它给药相关的副作用。这些药物中的许多不溶于水，因此与增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂配制，当给药于患者时这些增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂是刺激性的、变应性的或有毒的(参见例如，Briggs 等，Anesthesis 37，1099 (1982)，和 Waugh 等，Am. J. Hosp. Pharmacists, 48,1520(1991))。经常，存在于制剂中的游离药物在给药后诱导疼痛或刺激。 例如，在作为晚期非小细胞肺癌的一线化学疗法接受外周静脉给药异环磷酰胺和长春瑞滨的患者中，患者中的50%观察到了静脉炎。(参见例如Vallejo等，Am. J. Clin. Oncol.， 19 (6) ,584-8(1996))。此外，已经显示万古霉素诱导副作用如静脉炎(参见例如，Lopes Rocha 等，Braz. J. Infect. Dis. , 6 (4), 196-200 (2002)) 在实体瘤患者中使用顺钼、吉西他滨和STO416已经导致不利事件如深度静脉血栓形成和静脉炎(参见例如，Kuenen等， J. Clin. Oncol. , 20 (6), 1657-67 (2002)) 0另外，丙泊酚(一种麻醉剂)在注射时可以诱导疼痛，烧灼感和静脉刺激，特别是当作为卵磷脂稳定的脂肪乳剂给药时(参见例如，Tan等， Anathesia, 53,468-76, (1998))。其它显示给药相关副作用的药物包括例如泰素(紫杉醇) (参见例如，泰素的包装说明书I. V. )，codarone (盐酸胺碘酮)(参见例如，Codarone的包装说明书)，甲状腺激素T3或碘塞罗宁(可作为复方碘塞罗宁商购)，塞替派，博来霉素，和诊断放射造影剂。与制备注射用药物、特别是水不溶性药物相关的另一问题是确保无菌。通过在制备前将所有组分绝对消毒，接着通过在所有制备阶段中的绝对无菌技术可以完成药物乳剂 /分散体的无菌制备。然而，这些方法耗时且昂贵。另外，在制备或贮存期间通过暴露于空气而氧化药物制剂可以导致例如降低的PH，药物降解，和变色，由此使药物制剂不稳定和/ 或减小了贮藏寿命。为了避免药物制剂与给药相关的副作用有关的问题，已经尝试代替的制剂。例如关于丙泊酚，降低丙泊酚诱导的疼痛的方法包括增加溶剂的脂肪含量(例如长链甘油三酸酯(LCT))，术前用药法，用非留族药物预处理，局部麻醉，阿片样物质，加入利多卡因， 加入环糊精，和微量过滤法(参见例如，Mayer等，Anaesthesist, 45 (11), 1082-4(1996), Davies, 等 Anaesthesia,57,557-61 (2002), Doenicke, 等，Anaesth. Analg. ,82, 472-4(1996)，Larsen 等，Anaesthesitis, 50,842-5(2001), Lilley 等，Anaesthesia,51， 815-8 (1996)，Bielen 等，Anaesth. Analg.，82 (5)，920-4 (1996)，和 Knibbe 等，Br. J. Clin. Pharmacol.，47 (6)，653-60 (1999))。然而，这些制剂诱导其它副作用(例如心血管并发症) 或导致丙泊酚制剂的不稳定。为了克服细菌污染的问题，已经用抗菌剂如EDTA等价物(如乙二胺四乙酸盐)、 喷替酸盐或含亚硫酸盐的试剂开发丙泊酚制剂，或者将它们用较低PH配制(参见例如，美国专利 5，714，520,5, 731，355,5, 731，356,6, 028，108,6, 100，302,6, 147，122,6, 177，477、 6，399，087、6，469，069和国际专利申请号WO 99/39696)。然而，由于乙二胺四乙酸盐和喷替酸盐是金属离子螯合剂，它们具有从身体细胞中清除必需金属离子的危险潜力。此外，将亚硫酸盐加入药物制剂对儿科人群和对硫敏感的普通人群中的那些带来了潜在的不利作用。因此，仍需要降低或消除与肠胃外或体内给药药物有关的副作用的组合物和方法。还需要无菌的药物组合物和制备这种组合物的方法。另外，需要降低或消除药物制剂氧化以防止药物不稳定的药物组合物和方法。本发明提供这些组合物和方法。本发明的这些和其它优势以及另外的发明特征将从这里提供的本发明的描述中变得明显。发明概述本发明提供药物组合物的各种实施方案。各种实施方案中的一个，一些或所有性能可以在本发明不同的实施方案中发现并且仍然属于后附权利要求的范围内。本发明提供一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，更优选人血清清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺，其量有效抑制药物组合物中的微生物生长。本发明还提供包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺， 其量有效抑制药物组合物中的氧化。本发明提供降低一种或多种与将药物组合物给药于人相关的副作用的方法，该方法包含(a)向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白和去铁胺。本发明还提供用于在药物组合物中抑制微生物生长，或抑制氧化，或抑制微生物生长和氧化的方法。这些方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效抑制药物组合物中微生物生长的量或以有效抑制药物组合物氧化的量包含去铁胺。本发明还提供用于增强药剂向虚弱部位转运的方法，该方法包含向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白，且其中清蛋白与药物组合物中的药剂的比率为约18 1或更小。本发明进一步提供用于增强药剂与体外或体内细胞结合的方法，该方法包含向所述体外或体内细胞给药包含药剂和药用载体的药物组合物， 其中所述药用载体包含清蛋白，且其中清蛋白与药物组合物中的药剂的比率为约18 1或更小。本发明还提供包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体以有效增加药物向人虚弱部位转运的量包含清蛋白，且其中清蛋白与药剂的比率为约18 1或更小。本发明进一步提供通过将所述药剂与蛋白质组合来增加药剂向体外或体内细胞转运的方法，其中所述蛋白质结合所述细胞上的特异细胞表面受体，其中所述蛋白质-药剂组合与所述受体的结合导致转运发生，且其中清蛋白与药剂的比率为约18 1或更小。发明详述本发明提供一种包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，优选人血清清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺，其量有效抑制药物组合物中的微生物生长。本发明还提供包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含蛋白质如清蛋白，其量有效降低一种或多种将药物组合物给药于人的副作用，且其中所述药用载体包含去铁胺，其量有效抑制药物组合物中的氧化。任何适当的药剂可以用于本发明的药物组合物中。适当的药剂包括但不限于抗癌剂或抗肿瘤药，抗微管剂，免疫抑制剂，麻醉剂，激素，用于心血管病症的药剂，抗心率失常药，抗生素，抗真菌剂，抗高血压药，抗喘药，镇痛药，抗炎药，抗关节炎剂，和血管活性剂。本发明还与许多其它药物类别有效。更具体地，适当的药剂包括但不限于紫杉烷类，(例如泰素 (紫杉醇)，和泰索帝TM(多西他赛))，埃坡霉素(印othilones)，喜树碱，秋水仙碱，胺碘酮，甲状腺激素类，血管活性肽(例如血管活性肠肽)，两性霉素，皮质甾类，丙泊酚，褪黑激素，环孢菌素，雷帕霉素(西罗莫司)，他克莫司，麦考酚酸，异环磷酰胺，长春瑞滨，万古霉素，吉西他滨，STO416，塞替派，博来霉素，诊断放射造影剂，及它们的衍生物。可以用于本发明组合物的其它药物描述于例如美国专利5，916，596和共同待审的美国专利申请号 09/446，783，优选地，药剂是丙泊酚，紫杉醇，或多西他赛。更优选地，药剂是丙泊酚或紫杉醇。最优选地，药剂是丙泊酚。泰素 (紫杉醇)(Bristol-Myers Squibb)对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌和头颈癌有活性。然而，泰素已经显示诱导与给药有关的毒性，以及显著的急性和累积毒性，如骨髓抑制，中性粒细胞减少性发热，过敏反应，和周围神经病。因为紫杉醇难溶于水，典型地将聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)用作溶剂，需要大输注体积和特别的导管和滤器。聚氧乙烯蓖麻油与副作用相关，这些副作用可以是严重的，包括过敏症和其它过敏性反应，这可能要求用皮质甾类、抗组胺和H2阻断剂预处理(参见例如，Gelderblom等，Eur. J of Cancer, 37,1590-1598, (2001)) 0泰索帝 (多西他赛)用于治疗抗蒽环霉素的乳腺癌，但是也已经显示诱导过敏和体液潴留的副作用，这可能是严重的。埃坡霉素(及其衍生物)也典型地在聚氧乙烯蓖麻油中给药，并且已经显示诱导严重的中性粒细胞减少，过敏和神经病。丙泊酚(2，6_ 二异丙基苯酚)是疏水性的、水不溶性油，广泛用作静脉麻醉药来诱导和保持人和动物的全身麻醉和镇静。丙泊酚典型地直接给药于血流中并通过血脑屏障。包含丙泊酚的药物组合物必须具有足够的脂溶性以通过该屏障和抑制大脑的相关机制。丙泊酚在水中在22. 5°C具有的最大溶解度为1. 0+/-0. 02μΜ(参见例如，Tonner等， Anesthesiology，77，926-931 (1992))。因此，丙泊酚通常作为含有增溶剂、表面活性剂、溶剂的乳剂配制，或作为水包油型乳剂配制(参见例如，U. S.专利6，150，423,6, 326，406和6，362，234)。除了活性药剂以外，本发明的组合物还包括药物载体或赋形剂。载体的选择不一定是关键的，任何本领域已知的载体可以用于组合物中。载体的选择优选部分地通过药物组合物给药的具体部位和用于给药药物组合物的具体方法来确定。优选地，药用载体包含蛋白质。可以使用任何适当的蛋白质。适当蛋白质的实例包括但不限于清蛋白，包括 IgA的免疫球蛋白，脂蛋白，载脂蛋白B，β -2-巨球蛋白，甲状腺球蛋白等。最优选地，药用载体包含清蛋白，最优选人血清清蛋白。适合于本发明的包括清蛋白的蛋白质可以是天然来源的或者合成制备的。人血清清蛋白(HSA)是^65Κ的高度可溶的球蛋白，由585个氨基酸组成。HSA 是血浆中最丰富的蛋白质并且占人血浆胶体渗透压的70-80%。HSA的氨基酸序列包含总共17个二硫桥，一个自由硫醇(Cys 34)，和单个色氨酸(Trp 214)。静脉使用HSA溶液已经显示用于预防和治疗低血容量性休克(参见例如，Tullis, JAMA，237，355-360，460-463， (1977))和 Houser 等，Surgery，Gynecology and Obstetrics，150，811-816 (1980))和换血疗法一起用于治疗新生儿血胆红素过多(参见例如，Finlayson，Seminars in Thrombosis and Hemostasis，6，85-120， (1980))。人血清清蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总共8个针对脂肪酸，HSA的内源性配体)和结合各种各样的药物，特别是中性或带负电的疏水化合物(Goodman等，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版，McGraw-Hill New York(1996))。 在HSA的亚结构域IIA和IIIA已经提出了两个高亲和力结合位点，它们是高度延伸的疏水囊，在表面附近具有带电的赖氨酸和精氨酸残基，用作极性配体特征的连接点(参见例如，Fehske 等，Biochem. Pharmcol.，30，687—92 (1981)，Vorum, Dan. Med. Bull.，46， 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull.，1441，131-40 (1990), Curry 等，Nat. Struct. Biol. ,5,827-35(1998)，Sugio 等，Protein. Eng.，12，439-46 (1999)，He 等，Nature, 358, 209-15 (1992)，和 Carter 等，Adv. Protein. Chem.，45，153-203 (1994))。紫杉醇和丙泊酚已经显示结合 HSA (参见例如，Paal 等，Eur. J. Biochem.，268 (7)，2187-91 (2001)，Purcell 等，Biochim. Biophys. Acta, 1478 (1) ,61-8 (2000), Altmayer 等，Arzneimittelforschung, 45，1053-6 (1995)，和 Garrido 等，Rev. Esp. Anestestiol. Reanim.，41，308-12 (1994))。另外，多西他赛已经显示结合人血浆蛋白(参见例如，toien等，hvest.New Drugs, 14(2), 147-51 (1996))。因此，尽管不希望束缚于任何一种具体理论，但是认为将蛋白质如清蛋白包括在本发明的药物组合物中导致与给药药物组合物有关的副作用的降低，这至少部分是由于人血清清蛋白与存在于组合物中的任何游离药物的结合。包括在本发明药物组合物中的清蛋白的量将根据药物活性剂、其它赋形剂和预期给药的途径和位点而变化。理想地，包括在组合物中的清蛋白的量是由于向人给药本发明的药物组合物有效降低一种或多种活性药剂的副作用的量。典型地，将药物组合物制备成液体形式，然后将清蛋白加入至溶液中。优选地，液体形式的药物组合物包含约0. 1重量％ 至约25重量％ (例如约0.5重量％，约5重量％，约10重量％，约15重量％，或约20重量％)的清蛋白。最优选地，液体形式的药物组合物包含约0.5重量％至约5重量％的清蛋白。药物组合物可以例如通过冻干、喷雾干燥、流化床干燥、湿式制粒法和其它本领域已知的适当方法脱水。当以固体形式，如通过湿式制粒法、流化床干燥和本领域技术人员已知的其它方法制备组合物时，优选将清蛋白作为溶液涂覆于活性药剂和其它赋形剂(如果存在)。HSA溶液优选有约0. 1重量％至约25重量％ (约0. 5重量％，约5重量％，约10重量％，约15重量％，或约20重量％ )的清蛋白。除了清蛋白以外，本发明的组合物优选还包含去铁胺。去铁胺是分离自 Streptomyces pilous的天然产物，能够形成铁络合物。例如用于注射USP的甲磺酸去铁胺被食品与药物管理局批准为铁螯合剂且可供用于肌内、皮下和静脉内给药。甲磺酸去铁胺 USP是白色至灰白色的粉末。它易溶于水并且它的分子量是656. 79。甲磺酸去铁胺的化学名称是N- [5- [3- [ (5-氨基戊基)-羟基氨基甲酰基]-丙-酰氨基]戊基]-3 [ [5- ((N-羟基乙酰氨基)戊基]-氨基甲酰基]丙酰异羟肟酸一甲磺酸盐(盐)，它的结构式是C25H48N6O8. CH3SO3H0如实施例所述，去铁胺或其类似物、衍生物或盐(例如甲磺酸盐)抑制药物组合物中的微生物生长和氧化，认为它结合组合物中的游离药物。去铁胺还显示结合酚类化合物 (参见例如，Juven 等，J. Appl. Bacteriol.，76 (6)，626-31 (1994))。紫杉醇，多西他赛，丙泊酚等或者类似酚或者具有酚或苯基取代基。因此，认为去铁胺可以结合本发明药物组合物中的游离药物或减少本发明药物组合物中的游离药物的量，由此还降低或减轻了注射时的刺激或疼痛。包括在组合物中的去铁胺或其优选盐(即去铁胺的甲磺酸盐)的量将取决于活性药剂和其它赋形剂。理想地，在组合物中去铁胺、其盐及其类似物的量是有效抑制微生物生长和/或抑制氧化的量。如上所述，典型地药物组合物以液体形式制备，然后将去铁胺及其类似物以溶液形式加入。优选地，液体形式的药物组合物包含约0. 0001重量％至约0. 5重量％ (例如，约0.005重量％，约0.1重量％，或约0.25重量％)的去铁胺、其盐或其类似物。更优选地，液体形式的组合物包含类似量的优选的去铁胺盐，甲磺酸去铁胺。更优选地，液体形式的药物组合物包含约0. 1重量％的甲磺酸去铁胺。当以固体形式，如上所述，如通过湿式制粒法、流化床干燥和本领域技术人员已知的其它方法制备组合物时，优选将甲磺酸去铁胺作为溶液加入活性药剂和其它赋形剂(如果存在)。甲磺酸去铁胺溶液优选有约0. 0001重量％至约0. 5重量％ (例如，约0. 005重量％，约0. 1重量％，或约0. 25 重量％ )的去铁胺。与本发明一致，药物组合物可以包括其它药剂，赋形剂或稳定剂以改善组合物的性能。例如，为了通过增加纳米粒或纳米滴的负ζ电位来增加稳定性，可以加入某些带负电组分。这些带负电组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐类，所述胆汁酸由下列各项组成 甘氨胆酸，胆酸，鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸，甘鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid)，牛磺鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid)，石胆酸，乌索脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid)，脱氢胆酸和其它；磷脂，包括卵磷脂(蛋黄)基磷脂，该卵磷脂(蛋黄)基磷脂包括下列磷脂酰胆碱棕榈酰油酰磷脂酰胆碱，棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰花生四烯酰磷脂酰胆碱，和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L- α - 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)，二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)，D- α -磷脂酰胆碱，β -乙酰基-Y _0_十六烷基，L-α-磷脂酰胆碱，β-乙酰基-Υ-0-十六烷基，DL-α-磷脂酰胆碱，β-乙酰基-Y -0-十六烷基，L- α -磷脂酰胆碱，β -乙酰基-Y -0-十八烷基，L- α -磷脂酰胆碱， β -花生四烯酰-Y -0-十六烷基，L- α -磷脂酰胆碱，β -乙酰基-Y -0-(十八碳-9-顺-烯基)，D-α-磷脂酰胆碱，β-花生四烯酰-Y-O-棕榈酰，3-sn-磷脂酰胆碱，2-花生四烯酰-1-硬脂酰，L- α -磷脂酰胆碱，β -花生四烯酰-Y -硬脂酰，L- α -磷脂酰胆碱，二花生四烯酰，L-α-磷脂酰胆碱，二(山嵛炔酰)，L-α-磷脂酰胆碱，β _(顺_8，11，14-二十碳三烯酰)-Y -0-十六烷基，L- α -磷脂酰胆碱，β -油酰-γ -肉豆蔻酰，L- α -磷脂酰胆碱， β -(芘-1-基)癸酰基-Y -棕榈酰，3-sn-磷脂酰-N，N- 二甲基乙醇胺，1,2- 二棕榈酰， L- α -磷脂酰乙醇胺，二(十七烷酰)，3-sn-磷脂酰乙醇胺，1，2_ 二月桂酰，3-sn-磷脂酰乙醇胺，1，2- 二肉豆蔻酰，3-sn-磷脂酰乙醇胺，1,2- 二油酰，3-sn-磷脂酰乙醇胺，1，2_ 二棕榈酰，L- α -磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰，L- α -磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰，N-丹酰，L- α -磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰，Ν，Ν_ 二甲基，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(钠盐)(DMPG)，二棕榈酰磷脂酰甘油(钠盐)(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰甘油(钠盐)(DSPG)，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰-sn-甘油_3_磷酸乙醇胺钠(MPEG-DSPE), L-α -磷脂酸，二癸酰基钠盐，L-α-磷脂酸，二(十七碳酰)钠盐，3-sn-磷脂酸，1，2_ 二肉豆蔻酰钠盐，L-α-磷脂酸，二辛酰基钠盐，L- α -磷脂酸，二油酰钠盐，L- α -磷脂酸，二棕榈酰钠盐，L- α -磷脂酰-DL-甘油，二肉豆蔻酰钠盐，L- α -磷脂酰-DL-甘油，二油酰钠盐，L- α -磷脂酰-DL-甘油，二棕榈酰铵盐，L- α -磷脂酰-DL-甘油，二硬脂酰铵盐，L- α -磷脂酰-DL-甘油，β -油酰Y -棕榈酰铵盐，L- α -磷脂酰肌醇铵盐，L- α -磷脂酰肌醇钠盐，L- α -磷脂酰-L-丝氨酸，二油酰钠盐，L-α-磷脂酰-L-丝氨酸，和二棕榈酰钠盐。带负电的乳化剂的表面活性剂也适合作为添加剂，例如胆留醇基硫酸钠等。药剂(例如丙泊酚)可以单独使用或溶解在水不混溶的溶剂中。可以使用各种各样的水不混溶的溶剂如大豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油。优选的油是植物油，其中最优选大豆油。大豆油可以在组合物重量的-10%范围内使用。优选大豆油以约3重量％的量存在于组合物中。本发明的药物组合物可以用药用表面活性剂稳定。这里使用的术语“表面活性剂”是指两性分子的表面活性基团。表面活性剂可以是阴离子型，阳离子型，非离子型和两性离子型。任何适当的表面活性剂可以包括在本发明的药物组合物中。适当的表面活性剂包括非离子型表面活性剂如磷脂，聚氧乙烯失水山梨醇酯，和生育酚聚氧乙烯琥珀酸酯。优选的表面活性剂是卵磷酯，吐温80和维生素E-t d-α-生育酚聚氧乙烯-1000琥珀酸酯 (TPGS)。对于含有大豆油的制剂，优选卵磷脂且对于含有3%大豆油的制剂不超过组合物的 1. 2重量％，优选1. 1重量％。对于不含大豆油的制剂，吐温80或维生素E-TPGS是优选的表面活性剂。典型，0. 1-1. 5重量％的吐温80或0. 5-4重量％的维生素E-TPGS是适当的。 优选地，使用1.5重量％的吐温80或1重量％的维生素E-TPGS。其它适当表面活性剂的实例描述于例如Becher,Emulsions :Theory and Practice,Robert Ε. Krieger Publishing, Malabar, Fla. (1965)中。存在各种各样的本发明药物组合物的适当制剂(参见例如，U.S.专利 5，916，596)。下列制剂和方法仅仅是例举性的而绝非限制性的。适于口服给药的制剂可以由以下各项组成(a)液体溶液，如有效量的溶于稀释剂中的化合物，所述稀释剂如水，盐水或橙汁，(b)胶囊，小药囊或片剂，各自含有预定量的作为固体或颗粒的活性成分，(c)在适当液体中的混悬剂，和(d)适当的乳剂。片剂形式可以包括一种或多种乳糖，甘露糖醇， 玉米淀粉，马铃薯淀粉，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，润湿剂，防腐剂，调味剂， 和药理学上相容的赋形剂。锭剂形式可以在调味剂中包含活性成分，所述调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，以及在惰性基质中包含活性成分的锭剂，所述惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶，除了活性成分以外还含有诸如本领域已知的赋形剂的乳剂、凝胶等。适合于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使得制剂与期望接受者的血液等渗的溶质，和可以包括悬浮剂、增溶齐 、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌混悬剂。制剂可以以单位剂量或多剂量密封的容器提供，如安剖和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，这在即刻使用前只要求加入无菌液体赋形剂，例如水以便注射。临时注射液和混悬剂可以从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选注射制剂。适于气溶胶给药的制剂包含本发明的药物组合物，其包括可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的水性和非水性的等渗无菌溶液，以及可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬剂，这些组分单独或与其它适当组分组合，可以制备成气溶胶制剂以通过吸入给药。这些气溶胶制剂可以放入加压可接受的推进剂中， 所述推进剂如二氯二氟甲烷，丙烷，氮气等。它们还可以配制成用于非加压制剂的药物，如在喷雾器或雾化器中。其它适当的制剂是可能的，例如可以通过使用各种基质(base)如乳化基质或水不溶性基质来制备栓剂。适于阴道给药的制剂可以提供为阴道栓剂，棉塞，乳膏剂，凝胶剂， 糊剂，泡沫，或喷雾剂制剂，其除了活性成分以外还含有诸如本领域已知的适当载体。在本发明的优选实施方案中，将药物组合物配制成具有4. 5-9. 0的pH，更优选 5. 0-8. 0的pH。还可以通过加入适当渗透调节剂如甘油使得药物组合物与血液等渗。此外， 药用载体优选还含有不含热原的水或注射用水，USP。优选地，本发明的药物组合物被制备成无菌水性制剂，纳米粒，水包油型乳剂，或油包水型乳剂。最优选地，药物组合物是水包油型乳剂。按照本发明，对于包含丙泊酚的药物组合物，可以通过将丙泊酚单独溶解在水不混溶的溶剂中和制备含有清蛋白、去铁胺、表面活性剂和其它水溶性成分的水相，将油与水相混合来制备水包油型乳剂。粗制乳剂在10，000至25，OOOpsi的压力下高压均化并再循环5-20个周期以形成理想的乳剂。优选的压力是15，000至20，OOOpsi，更优选10，OOOpsi。 粗制乳剂可以再循环7-15个周期且优选再循环15个周期。备选地，可以使用通过均化器的分开通道。优选地，本发明的药物组合物可以含有尺寸小于约200纳米(nm)的颗粒或液滴。 例如，在紫杉醇，多西他赛，雷帕霉素，环孢菌素，丙泊酚和其它的情形中，这些分散体的平均尺寸小于200nm。本发明另外提供降低一种或多种与向人给药药物组合物有关的副作用的方法。该方法包含向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白和去铁胺。以上结合本发明药物组合物陈述的药物组合物、药剂和药用载体、及其成分的描述也适用于本发明方法的那些相同方面。在本发明上下文中，本发明药物组合物给药于人的剂量将随着具体的药物组合物、给药方法和被治疗的具体部位而变化。该剂量应当足以在期望时间范围内实现期望反应，如对特定疾病的治疗或预防反应，或者当药剂是麻醉剂如丙泊酚时麻醉反应。尽管任何适当的向人给药药物组合物的方式可以用于本发明上下文中，优选将本发明的药物组合物通过静脉内给药、动脉内给药、肺内给药、口服给药、吸入、膀胱内给药、 肌内给药、气管内给药、皮下给药、眼内给药、鞘内给药或透皮给药给药于人。例如，本发明的药物组合物可以通过吸入给药以治疗呼吸道病症。与吸入本发明药物组合物有关的副作用最小，因为清蛋白是呼吸道内层和分泌物的天然成分。本发明组合物可以用于治疗呼吸道病症如肺纤维化，闭塞性细支气管炎，肺癌，支气管肺泡癌等。本发明的方法导致与向人给药药物组合物有关的一种或多种副作用的减小。这些副作用包括例如，骨髓抑制，神经毒性，过敏，炎症，静脉刺激，静脉炎，疼痛，皮肤刺激，及其组合。然而这些副作用仅仅是例举性的，通过使用本发明的新组合物和方法可以减小或避免与各种药剂有关的其它副作用或副作用组合。本发明另外提供抑制药物组合物中微生物生长的方法。“抑制微生物生长”是指从药物组合物中完全消除微生物，或降低药物组合物中微生物生长的量或速率。该方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含去铁胺，其盐，其类似物， 及其组合，它们的量有效抑制药物组合物中的微生物生长。另外，本发明提供抑制药物组合物氧化的方法。该方法包含制备包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含去铁胺，其盐，其类似物，及其组合，它们的量有效抑制药物组合物的氧化。以上结合本发明药物组合物阐明的药物组合物、药剂、和药用载体、及其组分的描述也适用于本发明方法的那些相同方面。包括在组合物中的去铁胺，或其优选盐(去铁胺的甲磺酸盐)的量将取决于活性药剂和其它赋形剂。理想地，组合物中去铁胺，其盐，其类似物的量是有效抑制微生物生长和/或抑制氧化的量。如上所述，典型地，药物组合物以液体形式制备，然后将去铁胺，其盐，和其类似物加入至溶液中。优选地，液体形式的药物组合物包含约0.0001重量％至约 0.5重量％ (例如约0.005重量％，约0. 1重量％或约0.25重量％ )的去铁胺，其盐，或其类似物。更优选地，液体形式的组合物包含类似量的优选去铁胺盐，甲磺酸去铁胺。最优选地，液体形式的药物组合物包含约0. 5重量％的甲磺酸去铁胺。当组合物以固体形式制备时，如上所述，如通过湿式制粒法、流化床干燥和本领域技术人员已知的其它方法制备组合物时，优选将甲磺酸去铁胺作为溶液涂覆至活性药剂，和其它赋形剂(如果存在)。甲磺酸去铁胺溶液优选具有约0.0001重量％至约0.5重量％ (例如约0.005重量％，约0. 1重量％或约0. 25重量％ )的去铁胺。本发明还提供用于增强药剂向虚弱部位转运的方法，该方法包含向人给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白，且其中药物组合物中清蛋白与药剂的比率为约18 1或更小。本发明进一步提供用于增强药剂与体外或体内细胞结合的方法，该方法包含向所述体外或体内细胞给药包含药剂和药用载体的药物组合物，其中所述药用载体包含清蛋白，且其中药物组合物中清蛋白与药剂的比率为约18 1或更小。以上结合本发明药物组合物和本发明方法阐明的药物组合物、药剂、药用载体、给药途径、及其组分的描述也适用于转运和结合方法的那些相同方面。在用于将药剂转运给虚弱部位或用于增强药剂与细胞结合的方法中，药用载体优选包含清蛋白，最优选人血清清蛋白。不束缚于任何一种具体理论，认为蛋白质例如人血清清蛋白与药物组合物中的药剂的比率影响药剂与细胞结合的能力和药剂向细胞的转运。在这点上，蛋白质与药剂的较高比率通常与差的药剂的细胞结合和转运有关，这可能是受体在细胞表面上竞争的结果。蛋白质例如清蛋白与活性药剂的比率必须是使得足量药剂药剂与细胞结合或转运至细胞。蛋白质-药物制剂的例举性范围是蛋白质与药物比率(w/V) 为0.01 1至约100 1。更优选地，比率为0.02 1至约40 1。尽管蛋白质与药剂的比率必须对不同的蛋白质和药剂组合优化，但是通常蛋白质例如清蛋白与药剂的比率为约18 1或更小(例如约15 1，约10 1，约5 1，或约3 1)。更优选地，比率为约 0.2 1至约12 1。最优选地，比率为约1 1至约9 1。优选地，制剂基本上不含聚氧乙烯蓖麻油，更优选地不含聚氧乙烯蓖麻油EL (BASF)。聚氧乙烯蓖麻油HL 是非离子型乳化剂，是作为蓖麻油和聚氧乙烯的聚醚。如上所述，聚氧乙烯蓖麻油被典型地用作紫杉醇的溶剂，且与可能是严重的副作用有关(参见例如，Gelderblom等，上文)。药剂可以是本文描述的任何适当的药剂(例如，丙泊酚，紫杉醇，或多西他赛)。另外，药剂可以是核酸序列，最优选DNA序列。这方面，本发明的药物组合物可以通过受体介导/腔穴(caveolar)/囊转运将基因转运至细胞。为了将DNA序列如基因或其它遗传物质， 包括但不限于质粒或c-DNA，转运到细胞(例如内皮细胞或肿瘤细胞)中，可以制备包含清蛋白结合遗传物质的药物组合物。因为在炎症部位的肿瘤细胞和其它细胞具有对蛋白质的高摄取，优选将遗传物质吸入至这些细胞类型中并且可以整合到细胞的遗传物质中以达到有效的治疗效果。蛋白质如人血清请蛋白的使用起作传递遗传物质的非病毒载体的作用而没有与病毒相关的疾病或副作用的风险。例如，可以制备包含编码半乳糖苷酶或绿色荧光蛋白(GFP)和清蛋白的核酸序列的药物组合物，并与来源于人脐静脉或人肺微脉管的内皮细胞接触，以促进核酸序列整合到内皮细胞中。核酸序列的整合可以使用本领域已知的方法检测，如例如荧光或染色。在本发明用于增强药剂向虚弱部位转运的方法中，虚弱可以是任何适当的疾病或病症。优选地，虚弱是癌症，心血管疾病，或关节炎。在本发明用于增强药剂与体外或体内细胞结合的方法中，将药物组合物给药于体外或体内细胞。理想地，细胞是动物细胞。更优选，细胞是哺乳动物细胞，最优选地，细胞是人细胞。优选将药物组合物给药于体内细胞。细胞可以是作为给药药物组合物的期望靶标的任何适当细胞。例如，细胞可以位于或来源于消化系统组织，包括例如食管，胃，小肠，结肠，直肠，肛门，肝，胆囊，和胰。细胞还可以位于或来源于呼吸系统组织，包括例如喉，肺，和支气管。细胞可以位于或来源于例如组成男性或女性生殖系统的子宫颈，子宫体，卵巢孔， 阴道，前列腺，睾丸，和阴茎，和组成泌尿系统的膀胱，肾，肾盂，和输尿管。细胞可以位于或来源于心血管系统的组织，包括例如内皮细胞和心肌细胞。细胞还可以位于或来源于淋巴系统的组织(例如淋巴细胞)，神经系统(例如神经元或神经胶质细胞)，和内分泌系统(例如甲状腺细胞)。优选地，细胞位于或来源于心血管系统的组织。最优选地，细胞是内皮细胞。在本发明用于增强转运和药剂与细胞结合的方法的内容中，药物组合物理想地接触多于一种细胞。在本发明的另一方面，本发明用于增强转运和增强药剂与细胞结合的方法可以用于治疗肿瘤细胞。与正常细胞相比，肿瘤细胞显示增强的蛋白质摄取，该蛋白质包括清蛋白和转铁蛋白。由于肿瘤细胞快速分裂，所以与正常细胞相比，它们要求更多的营养来源。本发明含有紫杉醇和人血清清蛋白的药物组合物的肿瘤研究表明肿瘤对清蛋白-紫杉醇的高摄取。已经发现这是由于以前未认识到的通过糖蛋白60(“gp60”)受体的清蛋白-药物转运的现象，该糖蛋白60受体对于清蛋白是特异性的。因此，按照本发明的另一方面，清蛋白特异性的gp60受体和肿瘤细胞上存在的其它蛋白转运受体可以用作抑制肿瘤生长的靶标。通过使用抗gp60受体的抗体或结合、阻断或失活gp60的其它大或小分子化合物阻断gp60受体，和阻断在肿瘤细胞或肿瘤内皮细胞上的其它蛋白转运受体，可以阻断蛋白质向这些细胞的转运，由此降低它们的生长速率和导致细胞死亡。因此，该机制的阻断导致患有癌症或另外的疾病的患者(例如人)的治疗。鉴定特异蛋白受体的阻断/结合是通过筛选任何数量的针对分离的gp60或其它受体如gpl6或gp30的化合物或通过使用全细胞制备来完成的。另外，适当的动物模型也可以用于该目的，如例如含有编码gp60或小窝蛋白-1或对于转运特异的其它蛋白的基因“敲除”突变的小鼠。因此，鉴定阻断或结合gp60，gpl6，gp30或其它蛋白受体的化合物的方法属于本发明的范围内。另外，阻断或结合gp60受体或其它蛋白受体的化合物可以用于治疗包括癌症的数种疾病。关于癌症的治疗，阻断或结合化合物可以用作单一药剂或与其它标准化疗或多种化疗结合。例如，它与常规化疗或与本发明的清蛋白-药物药物组合物(其在肿瘤中显示高累积)、接着与阻断蛋白质向肿瘤细胞转运的化合物用于治疗癌症。阻断化合物可以在其它化疗或抗癌剂之前或结合给药。因此，任何可以阻断或结合gp60受体或其它蛋白受体的化合物属于本发明的范围内。本发明清蛋白-药物组合物，如例如清蛋白-紫杉醇，清蛋白-多西他赛，清蛋白-埃坡霉素，清蛋白-喜树碱，或清蛋白-雷帕霉素以及其它，可以用于治疗疾病。认为这些药物组合物有效是因为增加的蛋白质-药物组合物向所需部位(例如肿瘤)的受体介导的转运。不希望束缚于任何具体理论，通过导致治疗效果的受体介导的转运的蛋白质-药物组合物的转运被认为是例如清蛋白-紫杉醇组合物向肿瘤、以及清蛋白-紫杉醇和清蛋白-雷帕霉素转运透过肺的转运机制。转运受这些组织中gp60，gpl6或gp30的存在的影响。因此，向疾病例如炎症(例如关节炎)或肿瘤位点的转运与gp60，gpl6或gp30受体相关和导致治疗效果的药物和蛋白质-药物组合物被考虑作为本发明的组合物。按照本发明的另一方面，内皮细胞可以与具有特定功能的细胞共培养。内皮细胞与其它细胞类型如胰岛细胞、肝细胞、神经内分泌细胞和其它细胞的温育允许所需的组分如蛋白质和其它有益组分向这些细胞的转移。内皮细胞提供这些组分向培养的细胞类型的转移以便模拟体内条件，即其中这些细胞类型通常与内皮细胞紧密接近和将依赖于内皮细胞转运营养，生长因子，激素信号等，而这些对于它们的正常功能是需要的。当内皮细胞不存在时，先前不可能充分地培养这些不同细胞类型和获得生理性能。在具有期望细胞类型的培养物中内皮细胞的存在允许体外或来自体内的胰岛、肝细胞、或神经内分泌组织的分化和适当功能。因此发现与在缺少内皮细胞下培养的那些相比，内皮细胞和胰岛的共培养导致具有改善的生理性能(例如分泌胰岛素的能力)的胰岛。该组织然后可以在体外使用或移植到体内以治疗由于缺少适当细胞功能而导致的疾病(例如在胰岛细胞的情形中糖尿病，在肝细胞情形中的肝功能失常，和在神经内分泌细胞的情形中的神经内分泌紊乱或疼痛减轻)。来源于其它组织和器官的细胞(如上所述)也可以与内皮细胞共培养以提供相同的益处。另外，共培养可以用于将遗传物质整合到靶细胞类型中。发现在这些培养物中清蛋白的存在非常有益。下列实施例进一步举例说明本发明，但是当然不应当被认为是以任何方式限制其范围。实施例1本实施例举例说明了含有紫杉醇和清蛋白的药物组合物的制备。紫杉醇-清蛋白组合物的制备描述于美国专利5，439，686和5，916，596中，它们通过引用完整地结合于此。具体地，将30mg紫杉醇溶解在3. Oml 二氯甲烷中。将该溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液中。根据需要加入去铁胺。将该混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris 均化器，型号Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在 9000-40, OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至旋转式蒸发器，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除二氧甲烷20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的紫杉醇颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer) 0 将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于聚氧乙烯蓖麻油制剂中的紫杉醇的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例2本实施例举例说明了含有胺碘酮和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg胺碘酮溶于3. Oml 二氯甲烷中。将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(1%W/V)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号"Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至旋转式蒸发器，在40°C、减压(30mm Hg) 下快速去除二氯甲烷20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的胺碘酮颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于吐温制剂中的胺碘酮的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例3本实施例举例说明了含有碘塞罗宁和清蛋白组合物的药物组合物的制备。将碘塞罗宁(或适当盐)以0.5-50mg/ml的浓度溶于水性醇溶液或碱性溶液中。将醇(或碱性) 溶液加入至清蛋白溶液(0. 1-25% w/v)中并搅拌。搅拌是使用搅拌器的低剪切或使用超声波仪或均化器的高剪切。在低浓度的碘塞罗宁下，获得(5-1000yg/ml)澄清溶液。当浓度增加时，获得稳定的乳状混悬剂。这些溶液或混悬剂通过无菌滤器过滤。通过蒸发或其它适当方法去除有机溶剂。实施例4本实施例举例说明了含有雷帕霉素和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg雷帕霉素溶于2ml氯仿/乙醇中。将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(3% w/v)中。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5 个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern ktasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、 溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。实施例5本实施例举例说明了含有埃坡霉素B和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg埃坡霉素B溶于2ml氯仿/乙醇中。将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(3%W/v)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.) 以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化， 同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg) 下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为 50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于聚氧乙烯蓖麻油制剂中的埃坡霉素B的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例6本实施例举例说明了含有秋水仙碱二聚体和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg 秋水仙碱-二聚体溶于2ml氯仿/乙醇中。将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(3% w/v)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号 Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi 下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。 通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于吐温中的秋水仙碱二聚体的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例7本实施例举例说明了含有多西他赛和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg多西他赛溶于2ml氯仿/乙醇中。将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(3% w/v)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.) 以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg) 下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为 50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于该药物的标准溶剂一吐温/乙醇中的多西他赛的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例8本实施例举例说明了含有多西他赛和清蛋白的药物组合物的制备。将150mg多西他赛溶于Iml乙酸乙酯/乙酸丁酯和0.5ml油例如大豆油或维生素E油中。使用其它比率的溶剂和油，这些组合物也被考虑为本发明的一部分。还任选地加入将少量带负电组分， 例如苯甲酸(0. 001% -0. 5% )0然后将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(5% w/v) 中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I.Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。 应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于该药物的标准溶剂一吐温/乙醇中的多西他赛的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例9本实施例举例说明了含有紫杉烷IDN5390和清蛋白的药物组合物的制备。将 150mg IDN5390溶于Iml乙酸乙酯/乙酸丁酯和0. 5ml油例如大豆油或维生素E油中。使用其它比率的溶剂和油，这些组合物也被考虑为本发明的一部分。还任选地加入将少量带负电组分，例如苯甲酸(0. 001% -0.5% )0然后将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液 (5% w/v)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号 Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi 下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。 通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于吐温中的IDN5390的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例10本实施例举例说明了含有紫杉烷IDN5109和清蛋白的药物组合物的制备。将 150mg IDN5109溶于2ml氯仿/乙醇。使用其它比率的溶剂和油，这些组合物也被考虑为本发明的一部分。还任选地加入将少量带负电组分，例如苯甲酸(0.001%-0.5%)。然后将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(5% w/v)中。根据需要加入去铁胺。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。 获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern ktasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。应当认识到用于本实施例的药物、 溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。当与溶于吐温中的IDN5109的毒性相比时，本发明含有清蛋白的药物组合物显示显著更低的毒性。实施例11本实施例举例说明了含有10-羟基喜树碱(10HC)和清蛋白的药物组合物的制备。 将30mg IOHC溶于2. Oml DMF/二氯甲烷/大豆油。然后将溶液加入至27. Oml人血清清蛋白溶液(3% w/v)中。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号"Tempest I.Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。 应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。实施例12本实施例举例说明了含有环孢菌素和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg环孢菌素溶于3. Oml 二氯甲烷。然后将溶液加至入27. Oml人血清清蛋白溶液(1%W/V)中。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至Rotavap，在40°C在减压(30mm Hg)下快速去除溶剂 20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer) 0将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。实施例13本实施例举例说明了含有油和包含环孢菌素和清蛋白的药物组合物的制备。将 30mg环孢菌素溶于3. Oml适当油(含有10 %橙油的芝麻油)中。然后将溶液加入至 27. Oml人血清清蛋白溶液(1 % w/v)中。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在 9000-40, OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。获得的颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer) 0直接使用分散体或通过任选地加入适当防冻剂冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。 应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。实施例14本实施例举例说明了含有两性霉素和清蛋白的药物组合物的制备。将30mg两性霉素溶于3. Oml甲基吡咯烷酮/ 二氯甲烷。将溶液加入于27. Oml人血清清蛋白溶液(1% w/v)中。将混合物在低RPM下均化5分钟(Vitris均化器，型号"Tempest I. Q.)以便形成粗乳剂，然后转移到高压均化器(Avestin)中。在9000-40，OOOpsi下进行乳化，同时将乳剂再循环至少5个周期。将获得的系统转移至旋转式蒸发器，在40°C、减压(30mm Hg)下快速去除溶剂20-30分钟。获得的分散体是半透明的，获得的两性霉素颗粒的典型平均直径为50-220nm(Z-平均值，Malvern Zetasizer)。将该分散体进一步冻干48小时。通过加入无菌水或盐水，获得的饼块可以容易地重构为原有分散体。在重构后的粒径与冻干前相同。 应当认识到用于本实施例的药物、溶剂、蛋白质的量、类型和比率不受任何方式的限制。加入其它组分如脂质、胆盐等也产生适当的制剂。实施例15本实施例举例说明含有清蛋白和紫杉醇的药物组合物的临床前的药代动力学和药效学。进行小鼠和大鼠中的几个临床前药代动力学研究以评估清蛋白-紫杉醇药物组合物相对于聚氧乙烯蓖麻油-紫杉醇(泰素)药物组合物的可能优势。这些研究证明(1) 在大鼠中清蛋白-紫杉醇的药代动力学是线性的，而泰素的药代动力学相对于剂量是非线性的，(2)包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物显示更低的血浆AUC和Cmax，提示与泰素相比清蛋白-紫杉醇组合物对组织的更快的分布(排泄是类似的)，C3)包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物显示更低的Cmax，这可能解释了与泰素相比与血液峰值水平相关的降低的毒性， (4)与泰素相比，包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物显示的半衰期在大鼠中高约2-倍和在携带肿瘤的小鼠中高4-倍，和( 包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物中紫杉醇的代谢低于泰素药物组合物中的紫杉醇的代谢。在大鼠中注射后M小时，对于包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物，44%的总放射性仍与紫杉醇相关，相比较下对于泰素仅22 %。对于含有清蛋白和紫杉醇的药物组合物显示的上述药代动力学的最终效果，即增强的细胞内摄取，延长的半衰期和更低的代谢导致与泰素相比在携带肿瘤的小鼠中肿瘤AUC高1. 7倍，肿瘤Cmax高 1.2倍，和肿瘤半衰期长1.7倍。实施例16本实施例举例说明了与包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物相关的降低的副作用和降低的毒性。由于在没有聚氧乙烯蓖麻油下包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物的独特性质，包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物的毒性显著低于泰素。在小鼠和大鼠中的临床前研究中， 在小鼠中的单一剂量急性毒性研究显示对于含有紫杉醇和清蛋白的药物组合物，其LD5tl剂量比泰素大约59倍。在小鼠中的多剂量毒性研究中，对于含有紫杉醇和清蛋白的药物组合物，其LD5tl剂量比泰素大约10倍。进一步的研究评估在用含有紫杉醇和清蛋白的药物组合物和泰素处理的大鼠中骨髓抑制的程度。结果显示在等剂量下，包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物在大鼠中比泰素产生显著更小的骨髓抑制。在大鼠中的急性毒性研究中，在接受 9mg/kg泰素的动物中观察到脑皮层坏死或严重的神经毒性，但在接受高达120mg/kg剂量的包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物的动物中未观察到。因此，与包含紫杉醇的常规药物组合物相比，包含紫杉醇的药物组合物中清蛋白的存在导致副作用和毒性的显著减小。实施例17本实施例举例说明了包含紫杉醇和清蛋白的药物组合物在人中的临床效果。迄今在超过500位人患者中的临床研究为含紫杉醇和清蛋白(“清蛋白-紫杉醇”)的药物组合物提供了支持与聚氧乙烯蓖麻油-紫杉醇组合物(泰素)相比降低的毒性和副作用的证据。在19位患者的I期研究中，每3周提供清蛋白-紫杉醇的最大耐受剂量为300mg/m2。这显著高于通常给药的聚氧乙烯蓖麻油_紫杉醇的剂量，即每3周提供一次175mg/m2。在这些患者中血液毒性是温和的，没有过敏，轻度神经病，和没有给药相关的副作用如静脉刺激等。在另一对27位患者的I期研究中，按照每周一次进度表提供的清蛋白-紫杉醇的最大耐受剂量为125-150mg/m2。这显著高于通常给药的聚氧乙烯蓖麻油-紫杉醇的剂量， 即按照每周一次进度表提供的80mg/m2。在这些患者中血液毒性是温和的，没有过敏，轻度神经病，和没有给药相关的副作用如静脉刺激等。分别在43和63位患者中的每3周提供175或300mg/m2的清蛋白-紫杉醇的两个 II期研究中，血液毒性低，在175mg/m2和300mg/m2下分别仅有7%和M%患者ANC < 500/ mm3。在175mg/m2和300mg/m2下分别有0%和14%的患者发生严重的神经病。没有发生严重的过敏，没有发生给药相关的副作用如静脉刺激，注射疼痛等，这些副作用显著低于使用泰素所经历的。在将清蛋白-紫杉醇组合物ABI-007与泰素(含有聚氧乙烯蓖麻油-紫杉醇)比较的III期试验中，ABI-007的剂量显著更高O60mg/m2，比较泰素的175mg/m2)，表明它更好地被耐受。当与聚氧乙烯蓖麻油-紫杉醇相比时，清蛋白-紫杉醇组合物还显示显著减少的中性粒细胞减少症。实施例18本实施例举例说明了使用含有清蛋白和紫杉醇的药物组合物的增强的临床前功效。比较清蛋白-紫杉醇和泰素对子宫颈鳞状细胞癌A431的作用的体外细胞毒性研究显示清蛋白-紫杉醇细胞毒活性增加约4倍，清蛋白-紫杉醇和泰素的IC5tl分别为0.0038 和 0. 012μ g/mL·在无胸腺小鼠中的五个不同人异种移植肿瘤模型(MX-1乳房，NCI-H522肺， SK-0V-3卵巢，PC-3前列腺，和HT-29结肠)中，ABI-007的MTD或等毒剂量比泰素高1.5-3. 4倍，在除了肺肿瘤(p = 0. 15)以外的所有肿瘤中导致肿瘤生长延迟方面统计学显著的改善(P < 0. 05)。在MX 1乳房模型中，百分之百(100% )的清蛋白-紫杉醇治疗的动物存活103 天，相比较下在用等价剂量的泰素治疗的组中20-40%存活。实施例19本实施例举例说明了使用动脉内给药的包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物增强的临床功效。在动脉内给药包含清蛋白和紫杉醇的药物组合物的I/II期研究中，如本文所述， 招募头颈癌患者(N = 31)和肛管癌患者(N = 12)。通过经皮超选择性动脉内输注，剂量在 30分钟内给药的剂量从120mg/m2逐步增加到300mg/m2，q 3_4周。头颈癌患者显示76% (N = 29)的应答率，而肛管癌患者显示64% (N = 11)的应答率。实施例20本实施例举例说明了含有3%油和包含丙泊酚和清蛋白的药物组合物的制备。如下制备含有1重量％的丙泊酚的水包油型乳剂。通过将甘油(2.25重量％) 和人血清清蛋白(0.5重量％)加入至注射用水中并搅拌直至溶解来制备水相。将水相通过滤器(0.2um滤器)。通过在约50°C-60°C下，将卵磷脂(0.4重量％)和丙洎酚(1重量％)溶解在大豆油(3重量％)中并搅拌直至溶解来制备油相。将油相加入至水相中并在10，000RPM均化5分钟。将粗乳剂在20，OOOpsi下高压均化并在5°C再循环15个周期。 备选地，使用通过均化器的分离通道。将最终乳剂过滤(0.2μπι滤器)并在氮下贮存。获得的药物组合物包含下列通常范围的组分(按重量％计)丙泊酚0.5-5% ；人血清清蛋白0. 5-3% ；大豆油0. 5-3. 0% ；卵磷脂0. 12-1. 2% ；甘油2. 25% ；注射用水适量至100 ；ρΗ 5-8。任选地加入适当的螯合剂，例如去铁胺(0. 001-0. 1% )0实施例21本实施例举例说明了含有5%油和包含丙泊酚和清蛋白的药物组合物的制备。如下制备含有1重量％的丙泊酚的水包油型乳剂。通过将甘油(2.25重量％) 和人血清清蛋白(0.5重量％)加入至注射用水中并搅拌直至溶解来制备水相。将水相通过滤器(0.2um滤器)。通过在约50°C-60°C下，将卵磷脂(0.8重量％)和丙泊酚(1重量％)溶解在大豆油(5重量％)中并搅拌直至溶解来制备油相。将油相加入至水相中并在10，000RPM均化5分钟。将粗乳剂在20，OOOpsi下高压均化并在5°C再循环15个周期。 备选地，使用通过均化器的分离通道。将最终乳剂过滤(0.2μπι滤器)并在氮下贮存。获得的药物组合物包含下列通常范围的组分(按重量％计)丙泊酚0.5-5% ；人血清清蛋白 0. 5-3% ；大豆油0. 5-10.0% ；卵磷脂0. 12-1. 2% ；甘油2. 25% ；注射用水适量至100 ；ρΗ 5-8。任选地加入适当的螯合剂，例如去铁胺(0. 001-0. 1% )0实施例22本实施例举例说明了含有丙泊酚和清蛋白、不含油的药物组合物的制备。使用类似于实施例18所述方法，制备含有清蛋白和吐温80的丙泊酚组合物。通过将甘油(2. 25重量％)、人血清清蛋白(0.5重量％)，吐温80(1. 5重量％ )和甲磺酸去铁胺(0. 1重量％ )加入至注射用水中并搅拌直至溶解来制备水相。将水相通过滤器 (0. 2 μ m滤器)。将丙泊酚(1重量％ )加入至水相中并在10，000RPM均化5分钟。将粗乳剂在20，OOOpsi下高压均化并在5°C再循环15个周期。备选地，使用通过均化器的分离通道。将最终乳剂过滤(0.2μπι滤器)并在氮下贮存。获得的药物组合物包含下列通常范围的组分(按重量％计)丙泊酚0.5-5 ；人血清清蛋白0.5-3% ；吐温800. 1-1.5% ；甲磺酸去铁胺0. 0001-0. 1% ；甘油2. 25% ；注射用水适量至100 ；ρΗ 5-8。实施例23本实施例举例说明了含有丙泊酚、清蛋白和维生素E-TPGS、不含油的药物组合物的制备。使用类似于实施例19所述方法，制备含有清蛋白和维生素E-TPGS的丙泊酚组合物。通过将甘油(2. 25重量％ )、人血清清蛋白(0. 5重量％ )，维生素E-TPGS (1重量％ )和甲磺酸去铁胺(0. 1重量％)加入至注射用水中并搅拌直至溶解来制备水相。将水相通过滤器(0.2μπι滤器)。将丙泊酚(1重量％)加入至水相中并在10，000RPM均化5分钟。将粗乳剂在20，OOOpsi下高压均化并在5°C再循环15个周期。备选地，使用通过均化器的分离通道。将最终乳剂过滤(0.2μπι滤器)并在氮下贮存。获得的药物组合物包含下列通常范围的组分(按重量％计)丙泊酚0. 5-5 ；人血清清蛋白0. 5-3% ；维生素E-TPGS 0. 5-4. 0% ； 任选地甲磺酸去铁胺0. 0001-0. 1% ；甘油2. 25% ；注射用水适量至100 ；ρΗ 5_8。实施例M本实施例举例说明了含有丙泊酚、清蛋白、维生素E-TPGS和油的药物组合物的制备。通过下列方法制备含有1重量％的丙泊酚的乳剂。通过将甘油(2. 25重量％ )和人血清清蛋白(0.5重量％)加入至注射用水中并搅拌直至溶解来制备水相。将水相通过滤器(0. 2 μ m滤器)。将表面活性剂例如维生素E-TPGS (0. 5% )加入至水相中。油相由丙泊酚(1重量％ )和大豆油组成。将油相加入至水相中并在10，000RPM均化5分钟。将粗乳剂在20，OOOpsi下高压均化并在5°C再循环最多15个周期。备选地，使用通过均化器的分离通道。将最终乳剂过滤(0.2μπι滤器)并在氮下贮存。获得的药物组合物包含下列通常范围的组分(按重量％计)丙泊酚0.5-5% ； 人血清清蛋白0.01-3% ；维生素E-TPGS 0. 1-2% ；大豆油或其它油(0. 1 % -5 % )；甘油 2. 25% ；注射用水适量至100 ；ρΗ 5-8。任选地加入去铁胺(