专利名称：用于吸入的组合物的制作方法用于吸入的组合物本发明涉及适于生物活性物质给药的组合物，形成所述组合物的方法，以及减少颗粒和/或颗粒混合物附聚和/或增加颗粒和/或颗粒混合物和/或粉末和/或微胶囊对湿和/或热的稳定性和/或可分散性的方法，风化盐在干粉吸入剂组合物中的用途，例如改善所述粉末的充充填、流动和分散。本发明的其他优点将在以下描述中显现。源自干粉吸入剂(DPI)的气雾剂的流动和分散能通过多种成分的存在而改进。Lucas描述了细颗粒赋形剂能用于改善基于载体的蛋白干粉气雾剂的性能[PharmRes. 1998Apr ；15(4) :562-9]。Islam公开了分散行为和与载体粉末相关的细粘附颗粒的存在有关[http://www3. interscience.wiley.com/cgi_bin/abstract/107613204/ABSTRACT] o Zeng[J Pharm Sci. 2001S印；90(9) =1424-34.]表明了乳糖的表面粗糙度或空洞的影响是如何通过向该粉剂导入小量(5%w/w)较小尺寸的乳糖(5-10微米)来抵消的。该细乳糖增加了沙丁胺醇(albuterol)的可分散性和FPF，而且发现包含重结晶的针型乳糖(5-15微米)在促进沙丁胺醇的气雾化上优于微粉化的乳糖。EP 1131059-Jago描述了使用硬脂酸镁用于稳定干粉吸入剂以改善抗湿性。该干粉所声称的特征之一是在相对极端的温度和湿度条件下也能保持高的细颗粒剂量或细颗粒级分。US 6528096-Chiesi公开了粉状药物组合物，其包含活性成分和载体颗粒，该载体颗粒仅含少量(按重量计O. 1-0. 5% )的润滑剂，该润滑剂用于制备干粉吸入剂以增加细颗粒剂量。所需润滑剂的种类包括硬脂酸镁及其类似物。WO 962348-⑶D Ltd公开了用于干粉吸入剂的粉末，其包含活性颗粒、载体颗粒和能在开启该吸入剂时促进该活性颗粒释放的添加物质(诸如亮氨酸)。所有上述文献均描述了用于改善干粉吸入制剂的流速和分散以及减少其湿敏感性的疏水性添加剂。所公开的亲水性添加剂仅是氨基酸及其盐。仅有硬脂酸镁存在于两种上市的 DPI 制剂(Foradil Certihaler ⑧(Novartis)和 Chiesi 的 Pulvinal )中，并且由于是皂化物，很可能有口味问题。WO 96/03978公开了并入其中的用于分子控释的固体递药系统。WO 90/11756描述了缓释玻璃质系统，其包含软化点低于320°C的水溶玻璃，其中该水溶玻璃中掺有活性剂。WO 95/24183公开了胰岛素肺递药的方法和组合物。WO 98/16205公开了稳定的玻璃态粉末组合物。该组合物通常包含多元醇。EP 0563455公开了含有团块形成抑制剂乳酸钙的颗粒固体产品。该文献描述了不适合吸入的自I到5厘米尺寸的大颗粒。WO 2007/042822描述了包含干燥剂和生物活性物质的单位剂量干粉吸入剂和用于吸入的干粉制剂。WO 2007/042822未公开由金属离子盐形成的不包含促稳定多元醇的玻璃态基质。WO 99/47174公开了对一种化合物进行干燥，该化合物在一种或多种单糖糖醇和至少一种为玻璃形成剂或玻璃形成促进剂的添加剂存在下干燥时失活。WO 89/06976描述了干燥大分子的方法,其包括在一种或多种风化的碱金属、铵或碱土金属盐存在下进行制剂和随后进行干燥。WO 00/18259公开了将一种或多种无水化合物以能隔离可从一种或多种含水成分中释放的任意水的量掺入营养或药物组合物中。WO 2004/060343描述了用适当的稀释剂重构的含抗体的颗粒和组合物。WO 03/079993公开了用于肺给药的hGH(人生长激素)制剂。这些文献都没有公开将玻璃形成金属离子盐(例如风化盐)与生物活性物质共干燥，例如在没有促稳定多元醇或其他玻璃形成剂时共干燥，以提供用于肺给药的干粉。仍需要包含惰性添加剂以制备更为有效和稳定的DPI制剂的改善的制剂。还仍需要下述组合物，特别是适于吸入的组合物所述组合物在高相对湿度和/ 或热条件下稳定，无需复杂的储存要求维持其粒径分布，以及在充填期间和给药之前保持自由流动。在本发明的第一方面，本发明提供了一种用于吸入的组合物，其包含药学可接受的玻璃态基质和位于所述基质内的至少一种生物活性物质，其中所述玻璃态基质包含金属离子盐，其中所述组合物基本上无多元醇且是粉末形式，其中所述粉末包含几何中值直径小于10 μ m的颗粒。在本发明的第二方面，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种生物活性物质和至少一种非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，其中所述组合物优选包含几何中值直径小于约3000 μ m的颗粒。在本发明的第三方面，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种生物活性物质；和至少一种以非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，其中所述组合物和/或金属离子盐具有至少约40°C的TgjP /或所述金属离子是多价的，并且所述组合物包含几何中值直径小于约3000 μ m的颗粒，例如小于约2000μπι或ΙΟΟΟμπι，或者诸如以下阐述的任一几何中值直径实施方式中所定义的。在本发明的第四方面，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种生物活性物质；和至少一种以非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，其中所述金属离子盐已经经处理，以减少水合度。在本发明的第五方面，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种生物活性物质和至少一种以非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，其中所述金属离子盐具有至少约IJ/(g. V )的ACp。在本发明的第六方面，本发明提供了一种用于给药的组合物，其包含玻璃态基质和至少一种生物活性物质，其中所述玻璃态基质包含无水物和/或低水合物形式的含有金属离子、优选多价金属离子的金属离子盐，和/或所述金属离子盐和/或组合物优选具有至少约40°C的Tg，并且其中所述组合物基本上无多元醇，且是粉末或泡沫的形式。在本发明的第七方面，本发明提供了一种用于给药的组合物，其基本组成或组成为玻璃态基质和至少一种生物活性物质，以及任选的溶剂和/或水和/或缓冲液，其中所述玻璃态基质由包含金属离子、优选多价金属离子的金属离子盐形成，和/或所述金属离子盐和/或组合物优选具有至少约40°C的Tg，并且其中所述组合物是粉末或泡沫的形式。在本发明的第八方面，本发明提供了一种减少颗粒组合物中的颗粒和/或颗粒混合物和/或粉末和/或微胶囊附聚和/或保持其可分散性的方法，所述方法包括形成包含金属离子、优选多价金属离子的非晶形的和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐和至少一种生物活性物质的颗粒组合物的步骤。所述颗粒组合物和/或金属离子盐优选具有本文定义的Tg。在本发明的第九方面，本发明提供了一种增加颗粒组合物在经受湿和/或热时的稳定性的方法，所述增加稳定性例如保持其可分散性和/或减少其附聚，所述方法包括形 成包含非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐和至少一种生物活性物质的颗粒组合物的步骤。本文所用的术语“稳定性”是指组合物的物理稳定性和/或组合物和/或组合物中生物活性物质的物理稳定性和/或化学稳定性两者或之一。例如关于颗粒组合物，物理稳定性优选是指颗粒附聚和/或成团的趋向，从而减少吸入剂中的可分散性。与不包含所述金属离子盐和/或不根据本发明方法制备的组合物相比，本发明组合物可有改善的物理稳定性。例如，当所述生物活性物质不稳定时，诸如，例如可被热和/或溶剂变性的蛋白或酶，或遇空气和/或水不稳定的小分子，本发明组合物，例如玻璃态粉末，可保持所述生物活性物质的物理和/或化学稳定性。化学稳定性可指在特定水平上保持生物活性物质的活性,诸如至少约70 %、80 %、90 %、95 %或99 %的掺入组合物前的初始水平，或与掺入组合物之前的生物活性物质相比，附聚量少于约10 %、5 %、2 %、I %、O. 5 %或O. I %。在本发明的一方面，对于不稳定的生物活性物质，本发明通过使用隔离水的玻璃形成金属离子盐提供了粉末组合物在诸如可分散性的物理稳定性以及诸如所述组合物中的生物活性物质的活性的化学稳定性上的协同改进。例如，所述金属离子盐可以是无水物和/或低水合物，或是经处理，以减少水合度。因而，金属离子盐的玻璃形成和隔离水的活性能提供协同益处。协同稳定性在诸如粉末的可分散性的物理稳定性以及不稳定生物活性物质的化学稳定性方面都有益处。在本发明的第十方面，本发明提供了以非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐的用途，所述金属离子盐用以减少颗粒组合物附聚或保持其可分散性和/或保持或改善其充填入容器(receptacle)和/或保持或改善其流动性和/或增加其对湿和/或热的稳定性。在本发明的另一方面，本发明提供了非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的颗粒金属离子盐，其中所述金属离子盐衍生于至少三水合物，和/或所述非晶形盐的Λ Cp为至少约IJ/(g. °C )，和/或所述金属离子盐优选具有至少70°C的Tg。所述盐颗粒可有本文中所定义的和/或适合肺给药的几何中值直径和MMAD。所述颗粒可以用于本文所定义的任一种实施方式中。优选地，所述颗粒以干粉形式用于肺给药。在本发明的另一方面，根据以上的任一方面或以下的实施方式，本发明提供了一种制备组合物或颗粒组合物的方法，所述方法包括如下步骤提供诸如溶液、分散液、悬浮液或乳浊液形式的生物活性物质和金属离子盐，并喷雾干燥。所述金属离子盐优选至少为三水合物和/或多价的和/或具有本文定义的Tg。在一种实施方式中，在喷雾干燥过程中从所述金属离子盐中去除结晶水，以形成例如无水盐或比初始或起始盐含水少的水合物。在另一方面，本发明提供了根据以上任一方面的组合物，其包含振实密度小于或等于约O. 4g/cm3的颗粒。术语“粉末”或“颗粒组合物”是指颗粒的集合或群。一般地，粉末或颗粒组合物适于吸入或肺给药。颗粒可有任意外形，并且他们可以是例如中空、实心、多孔或无孔的。例如，颗粒可以是针状、纤维状、圆盘状或球形。例如，颗粒可以是诸如微针或微纤维或如WO96/03978中描述的微球的微粒。颗粒优选具有小于约3000 μ m、小于约2000 μ m或小于约1000 μ m的几何中值直径。在本发明的一方面，颗粒具有小于约150 μ m或小于约100 μ m、80μπ 、60μπ 、30μπ 、20μπ 或ΙΟμ 的几何中值直径。例如，颗粒可具有约O. I至5 μ m或I至2μπι的几何中值直径。本发明提供了 一种包含至少一种生物活性物质和非晶形的药学可接受的金属离子盐的组合物,其中所述组合物具有至少约90°C的Tg，诸如小于例如IOwt. %>8wt. %, 7wt. %>6wt. %*5wt. %的水分或含水量下，且所述金属离子为多价的；一种包含至少一种生物活性物质和至少一种非晶形的药学可接受的金属离子盐的组合物，其中所述金属离子盐至少是三水合物；和一种包含药学可接受的玻璃态基质和至少一种生物活性物质的用于给药的组合物，其中所述玻璃态基质包含金属离子(包括多价金属离子)的金属离子盐，和/或所述金属离子盐具有至少约110°C的Tg，并且其中所述组合物基本上无多元醇，且是粉末或泡沫的形式。图I显示了经喷雾干燥过的海藻糖和胰岛素粉末的DSC曲线图。图2显示了乳酸钙淬火熔体的DSC曲线3显示了经喷雾干燥过的乳酸钙和胰岛素粉末的DSC曲线图。图4和5显示了乳酸钙和胰岛素粉末的稳定性。可认为本发明至少部分涉及如下发现非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，特别是在没有使用额外的玻璃形成剂时，与比不含所述金属离子盐的制剂相比，能在例如减少附聚和/或增加可分散性方面提供令人意想不到的例如包含较小颗粒的粉末对湿和/或热的稳定性。另外，使用以非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐也能在极端环境条件范围内提供自由流动的粉末。在不愿受理论束缚的情况下，认为低分子量的金属离子盐的令人惊奇的高玻璃转化温度和/或高ACpjP /或所述盐的水合度有助于改善粉末的稳定性。例如，当无水物或低水合物形式的金属离子盐与生物活性物质一起配制在用于吸入的组合物中时，其隔离水的能力可帮助改善和/或保持可分散性和/或减少附聚。“非晶形”是指所述金属离子盐非晶体。例如，所述金属离子可以是为非晶形的玻璃的形式。本发明所用的金属离子盐优选为形成玻璃的盐，且是玻璃的形式。该玻璃可以形成用于所述生物活性物质的基质。或者，该玻璃可以作为载体或作为三元成分存在于粉末组合物中。本文所用术语“玻璃”或“玻璃态”或“玻璃态基质”是指失去流动能力的液体，换言之，它是具有非常高粘度的液体，其中所述粘度优选在自101°至IO14帕斯卡·秒范围内。它能被视为亚稳的非晶形系统，其中，当与液态相比时，分子具有振动运动和减少的旋转运动，但有很慢的平移运动。作为亚稳态，当存贮良好时，它能在玻璃转化温度以下长时间稳定。尽管其他工艺能生产具有可接受Tg的玻璃态基质，例如微粒化后的冷冻干燥，但用于获取本发明中的玻璃态基质的工艺一般是通过组合物的溶剂蒸发技术，例如喷雾干燥。待干燥的组合物可以是例如溶液、分散液、悬浮液或乳浊液的形式。所述生物活性物质也能从所述金属离子盐和生物活性物质的溶液中干燥，以形成金属离子盐载体玻璃，该玻璃含有均一分布在玻璃固体溶液中的生物活性物质。然后这些玻璃能被碾碎和/或微粒化，以产生确定的均一尺寸的微粒。这样的固体溶液能提供所述生物活性物质在给药时的快速释放，从而改善了吸收和起作用的起始。特别适合的技术是喷雾冷冻干燥技术。喷雾冷冻干燥工艺包括对金属离子盐和/或生物活性物质溶液或分散液进行雾化，然后将所得液滴引入一般为液氮的液化气体或低温表面。所述液滴一经接触就冻住，然后可通过使用冷冻干燥步骤去除残留水分而进行干燥。所得微粒包含分散在金属离子盐内的生物活性物质。在微粒形成之前，生物活性物质可在溶液中或作为微粒或纳米颗粒(具有任选的稳定剂)分散液存在于原料中。用于制备初始液滴的装置和工艺条件生产对本领域普通技术人员而言是显而易 见的。进料浓度、泵浦率、雾化压和喷嘴类型都能基于传统工艺条件而选择，然后根据原料浓度和粘度而优化。微粒的粒径将部分由在喷雾冷冻干燥工艺中所用的雾化决定。雾化/喷雾阶段可利用传统雾化工艺，例如压力或双流体喷嘴，或可使用超声雾化工艺(Maa等，Pharmaceutical Research, 1999 ； 16 (2))。制备本发明粉末或颗粒的最优选的方法是通过喷雾干燥，如尤其是内容通过引用并入本文的WO 92/18164和WO 96/15814中充分描述那样。可对微粒喷雾干燥，但可通过在用于喷雾干燥的原料中含有起泡剂而改良。起泡剂是易挥发的物质，能在喷雾干燥工艺中释放一种或多种气体。起泡剂能用于本发明以制备低密度的中空微胶囊。适当的起泡剂包括乙酸铵、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、乙酸、甲酸和盐酸。使用这些起泡剂时的pH可不同；这暗指具有PH依赖的溶解度的化合物可在加入适当的起泡剂时被喷雾干燥。比如，所用起泡剂可以是释放氨、二氧化碳和水蒸汽的碳酸铵。在喷雾干燥过程中，这三种气体在雾化的液滴中扩散，导致液滴的在尺寸上增加，以产生更大、壁更薄的微胶囊。根据制备条件，本发明产品可有多种特征。例如，它们的平均尺寸在I至20 μ m之间，而且它们的壁厚度不超过500nm，例如10至250nm，更优选为100至150nm。它们的堆密度可以是O. 01至O. 15g/cm3,更优选为O. 02至O. lg/cm3,但最优选是O. 04至O. 8g/cm3。振实的堆密度，或振实的密度或振实密度，是在良定的外部施加的力的影响下达到的粉末(或粉末混合物)的最大填充密度。由此达到的最小填充体积取决于多种因素，包括粒径分布、真密度、颗粒形状和因包含水分的表面力导致的粘着性。在一种实施方式中，本发明的颗粒或微粒具有小于或等于约O. 4g/cm3或O. 3g/cm3的振实密度，例如小于约O. 25g/cm3，诸如小于约O. 2g/cm3。例如，在一种实施方式中，本发明的颗粒或微粒具有约O. 02至O. 2g/cm3，O. 05至O. 15g/cm3，或O. 07至O. 12g/cm3，诸如约O. 08至O. IOg/cm3的振实密度。振实密度可通过利用本领域普通技术人员知晓的仪器测量，诸如，但不限于，双平台微处理器控制振实密度检测仪(Vankel Technology, Cary, NC)或GeoPyc 仪(Micrometrics Instrument Corp. , Norcross, GA 30093)。振实密度可使用 USP 堆密度与振实密度(美国药典委员会，洛克维尔，马里兰州，第10增补版，4950-4951，1999)的方法确定。振实密度优选使用振实密度体积计(Copley)测量。在发明任一种实施方式中，微粒的堆密度可小于或等于约O. 25或O. 2g/cm3，如小于约O. 15g/cm3。在一种实施方式中，所述堆密度为约O. 02至O. 15、0. 2或O. 25g/cm3，或约O. 05 至 O. 12g/cm3。在本发明一种实施方式中，所述微粒振实密度与堆密度的差别小于约O. 07g/cm3或小于约 O. 05g/cm3,如小于 O. 03g/cm3，例如约 O 至 O. 05g/cm3 或约 O. 01 至 O. 03g/cm3。玻璃态泡沫可以用WO 96/40077(内容通过引用并入本文)中所述方法制备。在一种实施方式中，本发明组合物包含非金属离子盐的载体物质。适当的载体物 质包括，例如，诸如乳糖或葡萄糖的碳水化合物。在本发明的一种可选实施方式中，非晶形和/或无水物和/或低水合物形式的金属离子盐作为用于可吸入组合物的载体物质存在于组合物中，优选地，其中所述金属离子盐为多价并具有本文所述的Tg，所述载体物质优选为单独的载体物质。在此情况下，所述金属离子盐载体将具有适于可吸入组合物中的载体物质的尺寸范围，例如约20至3000 μ m，约 50 至 2000 μ m 或约 100 至 1000 μ m。组合物中的含水量可以通过例如TGA或Karl Fischer滴定测量。以总重计，本发明组合物(例如粉末或泡沫)可具有小于约IOwt. %，例如小于约5wt. %,4wt. %,3wt.2wt.%的水分或含水量。以组合物的总重计，典型的含水量为约O. 5wt. %至4wt. %或 lwt. %M 3wt. % ο在本发明任一种实施方式中所用的金属离子盐可具有，诸如通过TGA测量的，以盐总重量计的，例如约Owt. %至约25wt. 诸如约3wt. %或4wt. %至约23wt. %,约5wt. %至约20wt. %，约7wt. %至约15wt. % ,或约8wt. %至约IOwt. %的水分或含水量。在一种实施方式中，所述金属离子盐具有以盐总重量计的小于约IOwt. %，诸如小于约5wt. % >4wt. % >3wt. % >2wt. % 或 lwt. % 的水分或含水量。在本发明的一种实施方式中，本文所定义的组合物除所述金属离子和/或生物活性物质外基本上无玻璃形成物质(即其他玻璃形成物质)，或者其他诸如多元醇的玻璃形成物质不存在或基本上不存在。“基本上无”是指以组合物重量计其他玻璃形成物质以小于lwt. %或 O. Iwt. %的含量存在，诸如小于 O. Olwt. 小于 O. OOlwt. 小于 O. OOOlwt. %,如Owt. %。可排除的玻璃形成物质的实例包括，例如，单糖醇(例如甘露糖醇)、二糖和三糖(例如海藻糖和棉子糖)的碳水化合物。氨基酸，诸如甘氨酸，也优选不在本发明组合物中。例如，在一种实施方式中，本发明组合物不包含多元醇、例如单糖醇、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖和甘氨酸。稳定用的多元醇一般基本上不在本发明组合物中。然而，它们可存在于一种实施方式中。在一种实施方式中，所述金属离子盐是组合物中唯一的玻璃形成剂或是唯一的玻璃形成添加剂，即加至生物活性物质的。所述金属离子盐包括金属离子和阴离子。所述阴离子可以是无机的(即不含有碳原子)或有机的(即含有碳原子)。一般地，有机阴离子是源于脂肪族或芳香族羧酸的那些，例如C1至C12羧酸或C1至C6羧酸，诸如柠檬酸、酒石酸、依地酸(edetate)、马来酸、丙酸、庚酸、戊酸、癸酸、富马酸、戊二酸、丙二酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolate)、甘油酸、天冬氨酸、葡糖酸、碳酸、草酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯酚硫酸和水杨酸及它们的组合。无机阴离子包括磷酸根、卤离子(诸如氟离子、氯离子、溴离子或碘离子)、硫酸根、硝酸根和硫氰酸根及它们的组合。在一种实施方式中，所述金属离子盐包括被一个或多个羟基替代的羧酸盐，诸如，例如乳酸盐、乙醇酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、酒石酸盐和葡糖酸盐及它们的组合，诸如乳酸柠檬酸盐和乳酸葡糖酸盐。优选的是，所述羧酸是被一个、两个或三个羟基基团诸如一个羟基基团取代的C1至C12羧酸或C1至C6羧酸。 在一种实施方式中，所述金属离子盐不包括柠檬酸盐和/或葡糖酸盐，诸如柠檬酸钠或葡糖酸镁。在另一种实施方式中，所述金属离子盐选自乳酸钙、乳酸柠檬酸钙和乳酸葡糖酸钙。这样的物质可从例如I3URAC(伊利诺伊州，美国)以商品名I3URACAL 购得。在另一种实施方式中，所述金属离子盐是水溶性的。“水溶性”是指在25°C下盐在水中的溶解度至少是lg/100ml水，诸如至少2、3、4、5或10g/100ml水。在一种实施方式中，所述金属离子盐是亲水性的，非疏水性的，诸如硬脂酸镁。本发明组合物可包含作为玻璃形成物质的一种或多种金属离子盐或不同金属离子盐的组合，但一般优选单个金属离子盐。具有优势的是，所述金属离子盐是玻璃形成物质或可以以非晶形的形式获得。在一种实施方式中，本发明组合物粉末包含可以为非晶形或晶形或其混合物的颗粒。一般地，不管各颗粒的性质如何，以颗粒重量计，至少50%是非晶形，其中以颗粒总重计，晶形占不到50%。优选的是，以颗粒重量计，至少75%是非晶形。更优选的是，以颗粒重量计，至少90%是非晶形,诸如以粉末总重量计至少95wt. %*99wt. %是非晶形。在一种实施方式中，所述金属离子盐包括单价金属离子，诸如碱金属，例如锂、钠或钾。然而，所述金属离子盐中的金属离子优选是多价金属离子，例如二价金属离子。适当的二价金属离子实例包括例如诸如钙、钡和镁的碱土金属和诸如铜和锌的过渡金属离子。在一种实施方式中，所述金属离子是二价金属离子，诸如钙、钡、铜或锌。在一种实施方式中，所述金属离子盐是风化盐和/或分子水泵缓冲液(MWPB)。MWPB是生理上可接受的影响所述组合物中水损失的盐，以至于在200°C时环境湿度下的结晶水蒸汽压至少为14mm Hg (2000 Pa)，且不干扰赋形剂的玻璃形成。例如，MWPB可以减少吸湿性，以防止大量的团聚。其适当的实例包括，例如硫酸钠、乳酸钠和硫酸钾。术语“风化盐”在本文中用于指在环境湿度下失去水的盐，例如具有至少1515mmHg(2000Pa)的结晶水蒸汽压的那些盐。风化盐的实例是乳酸钙水合物。所述金属离子优选选自如下的一种或多种无机酸锌盐，包括卤化锌(例如氯化锌、溴化锌、碘化锌、氟化锌)、硫酸锌、硝酸锌、硫氰酸锌；有机酸锌盐，包括脂肪族羧酸锌盐(例如碳酸锌、乙酸锌、乙醇酸锌、乳酸锌、酒石酸锌)，芳香族锌盐(例如苯甲酸锌、水杨酸锌、苯酚硫酸锌)；无机酸钙盐，包括齒化钙(例如氯化钙、溴化钙、碘化钙、氟化钙)、硫酸钙、硝酸钙、硫氰酸钙；有机酸钙盐，包括脂肪族羧酸钙盐(例如碳酸钙、乙酸钙、丙酸钙、草酸钙、酒石酸钙、乳酸钙、乳酸柠檬酸钙、乳酸葡糖酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙)和芳香族钙盐(例如苯甲酸钙、水杨酸钙)，优选乙酸锌或乙酸钙，最优选乳酸钙。在一种实施方式中，所述金属离子盐选自C1至C12羧酸或C1至C6羧酸的钙盐，诸如碳酸钙、乙酸钙、丙酸钙、草酸钙、酒石酸钙、乳酸钙、乳酸柠檬酸钙、乳酸葡糖酸钙、柠檬酸钙和葡糖酸钙及它们的组合。其他适当的盐包括，但不限于，金属离子的正磷酸盐和硫酸盐；氯化钡二水合物；乳酸钙五水合物；硫酸铜五水合物；水杨酸镁四水合物、硫酸镁七水合物；亚硫酸钾、溴化钾、铬酸钾和磷酸二氢钾；乙酸钠三水合物、六溴铱酸钠十二水合物、碳酸钠十水合物、氟化钠、正磷酸氢钠十二水合物、高碘酸钠三水合物、偏磷酸钠三水合物和六水合物、亚硫酸钠七水合物、硫酸钠七水合物和十水合物和硫代硫酸钠五水合物；和硫酸锌七水合物及它们的组合。在一种实施方式中，所述盐不是磷酸钠盐和/或柠檬酸钠盐和/或葡糖酸镁盐。金属离子盐、优选多价金属离子盐可无与所述盐相关的结晶水，即为无水物。例如，所述金属离子盐可具有诸如由TGA或Karl Fischer测量的约O. Iwt. %或lwt. %至约IOwt. %或约O. 2wt. %或2wt. %至5wt. %的含水量。然而，优选的是，金属离子盐包括结晶水，或者至少初始是水合物。与所述金属阳离子和阴离子化学计量式[阳离子]X[阴离子]y. Z H2O相关的水分子数量(其中X和y 为由阳离子和阴离子的化学价决定的整数，且Z为表示水合度或水分子数量的整数)，或者结晶水可以根据水合物表示。例如每化学计量或摩尔式具有I分子(或摩尔)水的盐称为水合物，两单位水为二水合物，如此类推。例如，Na2SO4. IOH2O是十水合物。在本发明一种实施方式中，金属离子盐、优选多价金属离子盐被处理，或已经被处理，以减少初始金属离子盐的水合量或水合度。例如，本发明优选使用金属离子盐水合物作为起始物质，诸如至少为三水合物或至少为五水合物，然后经减少水合度的工艺，例如通过喷雾干燥。当施行所述工艺时，所述生物活性物质可存在或不存在、但优选存在。例如，工艺处理前的起始物质或原物质金属离子盐可具有至少三(三水合)的水合度，且被处理或已经被处理，以减少水合度至小于三。因而所述金属离子盐可以是经处理的金属离子盐。在一种实施方式中，初始或经处理的金属离子盐是无水物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或十二水合物。初始或经处理的金属离子盐优选至少是三水合物，更优选至少是五水合物。在本发明任一方面或实施方式中，所述金属离子盐优选是药学或生理学可接受的。具有优势的是，所述金属离子盐中的金属离子是多价的，所述盐是药学或生理学可接受的和/或已经处理过以减少水合度。一般地，无水物和/或低水合物形式的金属离子盐，诸如本文所述的，是由被处理或已经被处理的以减少水合量或水合度的金属离子水合物形成或由其衍生而来。作为起始物质的金属离子水合物可以是单水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物、六水合物、七水合物、八水合物、九水合物、十水合物或十二水合物。金属离子盐起始物质优选至少是三水合物、更优选至少是五水合物。例如，金属离子盐可以是为减少水合度至约O而被处理过的乳酸钙五水合物，即乳酸钙基本上是无水的。本文所用的术语“低水合物”是指水合度小于初始物质或起始物质或原物质金属离子盐。在本发明另一种实施方式中，以组合物总重计，金属离子盐以小于或等于约50wt. % >40wt. % >30wt. % >20wt. %或IOwt. %的量存在于组合物中，诸如小于或等于约5wt. % >2wt. % 或 lwt. 例如 lwt. % 至 IOwt. %, 2wt. % 至 8wt. 或 3wt. % 至 6wt. %。在一种实施方式中，金属离子盐可以以痕量存在于组合物中。在本发明一种实施方式中，以组合物总重计，金属离子盐以大于或等于约50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于组合物中，例如50wt. %至99.5界1:· %,60wt. %至95界1:· %或70界1:· %至90界1:· %。金属离子盐可以以例如O. lwt. %M 99. 9wt. %,诸如5wt. %M 90wt. %的量存在于组合物中。在本发明另一种实施方式中，本发明提供了一种用于口和/或鼻吸入的干粉组合物，其包含含有玻璃态基质和至少一种位于所述玻璃态基质内的生物活性物质的颗粒，其中所述生物活性物质优选是固体形式，非液体形式，其中所述玻璃态基质包含，基本组成或组成为金属离子盐和/或水或溶剂，或者所述玻璃态基质是由金属离子盐形成(从而排除其他玻璃形成物质作为基质形成剂)，其中所述组合物基本上无多元醇且其中所述金属离子盐选自C1至C12羧酸或C1至C6羧酸的多价金属离子盐，优选钙盐，诸如碳酸钙、柠檬酸钙、酒石酸钙、依地酸钙、马来酸钙、丙酸钙、庚酸钙、戊酸钙、癸酸钙、富马酸钙、戊二酸钙、丙二酸钙、琥珀酸钙、乙醇酸钙、甘油酸钙、天冬氨酸钙、葡糖酸钙、乙酸钙、丙酸钙、草酸钙、酒石 酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸柠檬酸钙、乳酸葡糖酸钙及它们的组合。所述组合物和/或金属离子盐的Tg与颗粒的尺寸可以如本文任一种实施方式中定义。具有优势的是，组合物中生物活性物质的添加剂由生理或药学可接受的金属离子盐组成。优选仅有少量的添加物质到达下肺，并且同样高度优选使添加物质是可以安全吸入至下肺的物质，在下肺它可以吸收至血流或从肺中去除(例如通过粘膜纤毛活动梯(mucocilliary escalator))。根据本发明的金属离子盐特别适用于吸湿的和其他湿敏感试剂，例如那些易于水解的。在一种实施方式中，组合物包含至少一种生物活性物质和添加的玻璃形成物质，该玻璃形成物质由至少一种金属离子盐、优选药学可接受的金属离子盐组成，其中组合物和/或初始水合或经处理的形式的金属离子盐具有至少约50°C，诸如至少60、70、80、90、100、110或120°C的Tg，且金属离子盐优选为多价，其中，优选地，以组合物总重计，金属离子盐以小于或等于约50wt. %>40wt. %>30wt. %>20wt. %或IOwt. %的量存在于组合物中，诸如小于或等于约5wt. % >2wt. %或1界1:· %,例如Iwt. %至10界1:. %, 2wt. %至8界1:. %,或 3wt. % 至 6wt. % ο在另一种实施方式中，组合物包含至少一种生物活性物质和添加的玻璃形成物质，所述玻璃形成物质由至少一种金属离子盐、优选药学可接受的金属离子盐组成，其中组合物和/或初始水合或经处理的形式的金属离子盐具有至少约50°C，诸如至少60、70、80、90、100、110或120°C的Tg，且金属离子盐优选为多价，优选地，以组合物总重计，其中金属离子盐优选以大于或等于约50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于组合物中，例如50wt. %至99. 5wt. %, 60wt. %至95界1:. %或70界1:. %至 90wt. % ο本发明组合物的给药可以是粘膜、口、局部、皮下、皮内、肌肉内、静脉内或通过口和/或鼻吸入。本发明组合物可以是固体剂型，选自例如相对均一尺寸分布的纤维状、球状、片状、圆盘状、颗粒和针状剂型。剂型一般是显微镜可见的，而非肉眼可见的。然而，所述组合物可以是肉眼可见的形式，诸如锭剂或可移植的形式，其宽度或横截面直径大于约Imm,诸如自Imm至50mm或5至15mm。适当的显微镜可见的和肉眼可见的剂型描述于例如内容通过引用并入本文中的WO 96/03978。
在另一种实施方式中，所述组合物是用于口和/或鼻吸入的粉末，其包含至少一种生物活性物质和载体物质，所述载体物质由至少一种金属离子盐组成，所述金属离子盐优选药学可接受的和/或多价的金属离子盐，如本文任一种实施方式中定义的，其中所述载体物质是分散的颗粒形式。所述组合物和/或金属离子盐的Tg优选如本文所定义的。所述金属离子盐可以是已经被处理过以减少水合度的非晶形和/或无水物或低水合物或水合物。所述盐的载体形式可表现出与传统DPI乳糖类似的尺寸分布和粗糙度。在本发明的另一种实施方式中，所述组合物是用于口和/或鼻吸入的粉末，其包含至少一种生物活性物质、载体物质和添加剂,所述添加剂由至少一种如本文任一种实施方式中定义的金属离子盐组成，其中所述载体物质是分散的、优选分离的颗粒形式。所述组合物和/或金属离子盐的Tg优选如本文所定义的。所述金属离子盐可以是已经被处理过以减少水合度的非晶形和/或无水物或低水合物或水合物。例如，以上任一种实施方式中定义的盐可以以任意顺序与生物活性物质和载体组合，以形成用于干粉吸入剂粉末组合物的三元混合物。所述盐从而能起到乳糖细粉替代物的作用。另外，可以有不仅占有所述高能乳糖位点而且通过从环境中吸收水分赋予所述混合物耐湿性以防止附聚的协同效果。在一种实施方式中，所述粉末中盐的量不超过IOwt. %，更优的是不超过5wt. %，优选不超过4wt. %，并且对于大多数物质，以粉末总重量计，不超过2wt. %或更少。为形成玻璃态基质或组合物，所述生物活性物质和盐能被共处理，诸如在无多元醇时。例如，喷雾干燥过的药物,例如胰岛素,可以通过包含低水平的如本文定义的盐来改善，诸如MWPB，优选硫酸钠或乳酸钠。优选的生物活性物质盐之比为O. I 99. 9至99.9 0.1。所述组合物和/或金属离子盐的Tg优选如本文定义的。所述金属离子盐可以是已经被处理过以减少水合度的非晶形和/或无水物/或低水合物或水合物。以组合物总重量计,所述金属离子盐优选以小于或等于约40wt. %>30wt. %>20wt. %或IOwt. %的量存在于组合物中，诸如小于或等于约5wt. %>2wt. %或lwt. %,例如lwt. %至IOwt. %>2wt. %至8 1:. %*3wt. %至6 1:. %。在本发明一种实施方式中，以组合物总重量计，金属离子盐以大于或等于约 50wt. %>60wt. %>70wt. %>80wt. %>90wt. %>95wt. %或99. 9wt. %的量存在于组合物中，例如50wt. %至99. 5wt. % >60wt. %至95界1:. %或70界1:. %至90wt. %。金属离子盐可以以例如O. lwt. %至99. 9wt. %的量存在于组合物中，诸如5wt. %M 90wt. % ο在所述盐为三元添加剂或载体的时候，它可以以非晶形、晶形或部分晶形的状态存在于组合物中。或者，金属离子盐可以是已经被处理过以减少水合度的非晶形和/或无水物/或低水合物或水合物。三元添加剂或载体盐颗粒的粒径优选小于20微米，更优选小于10微米，最优选小于5微米。它可以通过结晶、超临界处理(例如SEDS、GAS、鼓泡干燥等)、喷雾干燥、微粉化或本领域熟知的任何方法以这种状态来生产。以盐总重量计，金属离子盐的残余含水量优选在Owt. % (全无水)至50wt.%(全水合)之间。优选的含水量，诸如对于乳酸钙，是以盐重量计约2wt. %至25被.％，优选约 IOwt. %至20 1:· %或4 1:· %至20 1:· %。 对于作为载体的盐，优选的是，颗粒具有介于20 μ m与1000 μ m,更优选50 μ m与ΙΟΟΟμπι之间的直径。优选的是，基本上所有(以重量计)载体颗粒的直径小于300 μ m和介于20 μ m与250 μ m之间。优选至少90wt. %的载体颗粒具有50 μ m至120 μ m之间的直径。在本发明一种实施方式中，所述组合物与不含所述金属离子盐的组合物相比在环境条件下是非晶形和/或具有减少的吸湿性和/或是低吸湿性的，和/或所述组合物是生理或药学可接受的，和/或所述组合物中基本上无多元醇或其他玻璃形成化合物，和/或所述玻璃态基质由作为玻璃形成剂的多价金属离子组成。在本发明另一种实施方式中，所述组合物是非晶形粉末，优选喷雾干燥过的非晶形粉末。一般地，不管单个颗粒性质如何，以颗粒重量计至少50%是非晶形，其中晶形占小于50%。优选地，75wt. %的颗粒是非晶形。更优选，以粉末总重量计，至少90wt. %的颗粒 是非晶形，诸如至少95wt. %或99被.％。本发明组合物可以根据本领域熟知的方法在通过例如对成分分别或一起喷雾干燥之后混合来制备。适合形成包含生物活性物质的玻璃态基质的条件是本领域熟知的。在一种实施方式中，组合物适合肺给药。本发明组合物可，例如，适合将生物活性物质局部递药至肺或自肺全身递药。本发明组合物优选包含具有适合渗透入肺深部区域的尺寸分布的颗粒。Tg是指玻璃化转变温度，通过差示扫描量热法(DSC)或DER测量。在本发明中，使用DSC或DER时，Tg优选采取通过扫描转变期组合物热容(Cp)变化的折线中点。玻璃化转变温度是组合物从玻璃态或玻璃质态转变为糖浆态或橡胶态的温度范围。Tg优选是指组合物的初始Tg，诸如接触环境前。一般地，Tg值是指在如下含水量或残余含水量下测量的Tg :例如以组合物总重量计小于IOwt. %，诸如小于9wt. %>8wt. %>7wt. %>6wt. %>5wt. % >4wt. % >3wt. %或2界1:. %，或约 lwt. %至 5wt. % ,诸如 2wt. %至4界1:. % 在一种实施方式中，组合物的玻璃化转变温度Tg至少是约40°C，诸如至少50、60、70、80、90、100、110 或 120°C，诸如约 40 至 200 V，优选约 80 至 150 V或约 110 至 130°C。在另一种实施方式中，初始的或处理后的金属离子盐的玻璃化转变温度Tg，至少是约60°C，诸如约70至200°C，约110至190°C或约120至180°C。金属离子盐的摩尔质量一般是小于约550g/mol或400g/mol,诸如小于300g/mol。意想不到的是,低分子量盐能提供如此高的Tg。在本发明一种实施方式中，在25°C/60% RH(相对湿度)条件下暴露24小时后，组合物Tg的变化小于25°C，例如，小于20°C，小于15°C或小于或等于约10°C，例如5至15°C。热容，Cp J/ (g. V )，提供了组合物抗相变或在玻璃态组合物情况下的抗结晶性的测量值。Cp能通过使用差示扫描量热法(DSC)测量。自玻璃态至非玻璃态的Cp变化能表示为ACp。一般地，本发明组合物具有至少约1，优选至少约1.5、2或2.51/(&°0，诸如约 I 至 4J/ (g. V )或约 2 至约 3. 5J/ (g. °C )的 Λ Cp。如上所述的初始的或处理后的金属离子盐，一般具有至少约1，优选至少约I. 5、2或 2. 5J/ (g. 0C )，诸如约 I 至 4J/ (g. 0C )或约 2 至 3. 5J/ (g. °C )的 Λ Cp。本发明组合物可以是，例如粉末或泡沫的形式，诸如泡沫化的玻璃基质。粉末可包含例如中空球状、圆盘状或针状的颗粒。粉末优选包含如本文定义的颗粒或微粒。在本发明一种实施方式中，颗粒或微粒是多孔的。本发明颗粒或微粒的壁可包含孔，例如间隙、孔隙(void)、空隙或裂缝。在一种实施方式中，颗粒或微粒包含一个或多个壁。颗粒或微粒的一个或多个壁可以是多孔的。例如颗粒或微粒的一个或多个壁可以是如WO 98/17257中所述的多孔的。根据本发明的颗粒或微粒可具有不超过500nm的壁厚度，诸如约10至250nm，或约100至150nmo在一种实施方式中，本发明颗粒或微粒的壁是无孔的，即基本上没有诸如间隙、孔隙、空隙或裂缝的孔，例如孔包含小于约20%或小于约10%的微粒表面积。这样，本发明颗粒或微粒是内容通过引用并入本文的WO 98/17257中所述的非多孔。在发明一种实施方式中，本发明颗粒或微粒的壁不包含能随后从壁去除的其他组分，例如通过用用于所述其他组分的溶剂处理所形成的颗粒或微粒。在另一种实施方式中，壁可包含这样的其他组分。在一种实施方式中，如本文任一种实施方式中所述的本发明颗粒、微粒或粉末提供了气雾剂化后大于约20 %或25 %或大于约35 %，或大于约40 %、50 %或70 %的递药剂量的细颗粒级分(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)。可使用安得生级联碰撞计(Andersen CascadeImpactor)或NGI，且使用Copley CITDAS软件分析结果以确定在不同截留直径，例如< 6. 5微米、<5.8微米、< 5微米、< 3. 3微米和< 3微米下的细颗粒级分和细颗粒质量。一般在超过4kpa的压差下测量细颗粒级分。在本发明一种实施方式中，细颗粒级分(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)是递药剂量的约20%至90%，约30%至70%，或约40%至60%，诸如70%或80%至90%，和/或细颗粒级分(小于5μηι)可以是递药剂量的约30%至60%,或约40%至50%,和/或细颗粒级分(小于3. 3或3μπι)可以是递药剂量的约10%至90%、约15%至40%、50%、60%或70%，诸如自约20%至30%或50%至80%。在一种实施方式中，在例如泡罩或其他容器中，细颗粒剂量(小于6. 5 μ m或5. 8 μ m)是初始剂量的约20%至90%、约30%至70%或约40%至60%，诸如70%或80%至90 %，和/或细颗粒级分(小于5 μ m)可以是初始剂量的约30 %至60 %，或约40 %至50%，和/或细颗粒级分(小于3. 3或3μπι)可以是初始剂量的约10%至90%、约15%至40%、50%、60%或 70%，诸如约 20%至 30%或 50%至 80%。在本发明一种实施方式中，颗粒、微粒或粉末适合通过机器充填或自动化充填充填入泡罩或其他容器或贮器中。本发明颗粒、微粒或粉末可适用于机器充填或自动化充填。与非本发明的颗粒、微粒或粉末相比，本发明所述颗粒、微粒或粉末还可有改善的从泡罩、贮器或其他容器排空的性能本发明颗粒或微粒可以是中空的，即包含一个或多个在包绕的壁形成物质上的充填有气或空气的孔隙。壁形成物质可包含本文所述的生物活性物质和金属离子盐。在优选的实施方式中，中空微胶囊不是如麦提莎(malteser)中的蜂巢状孔。或者，中空微胶囊包含蜂巢状孔或多腔，例如当微胶囊由乳浊液制备时。在一种实施方式中，术语“微粒”是指封有空间的中空颗粒，所述空间由气体或蒸汽而不是任何固体物质充填。没有形成类似叫作“麦提莎”(Regd TM)的英国出售的糖果的 蜂巢状颗粒。所述空间无须是全封闭的(但这是优选的)，并且微粒无须是精确球形的，但它们一般是球形的。如果微粒不是球形的，那么上述有关的直径是指具有与非球形微粒相同的质量和封闭有与其相同体积的中空空间的相应球形微粒直径。
本发明微粒优选中空颗粒，其包含至少一个封闭一个或多个空间的壁，更优选一个封闭有一个空间的壁。在一种实施方式中，本发明微粒是水溶性的，即在25°C温度下，在水中具有至少约O. lmg/cm3、至少约O. 5mg/cm3或至少约I. Omg/cm3的溶解度。在一种实施方式中，组合物包含几何中值直径小于约10 μ m的颗粒。在任一种实施方式中，本发明的颗粒可有小于或等于约 ο μ m,诸如小于约10 μ m或小于约5 μ m的几何中值直径。在本发明的一种实施方式中，颗粒 具有约O. 1、1或2至IOym的几何中值直径，诸如约 I 至 2μηι、1 至 5μηι 或 1.5 至4·5μηι、1·75 至4或2至 3 或3·5μηι,或3.5 至9μηι或自约4至8 μ m，诸如约4至5、6或7 μ m。除非另有说明，在I. Obar的分散压下测量几何中值直径。微粒的几何中值直径能使用激光衍射仪(例如由德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的新帕泰克公司生产的Helos KF)测量，如实施例I中所述。其他测量几何颗粒直径的仪器在本领域中是熟知的。样品中的颗粒直径范围将取决于诸如颗粒组合物和合成方法的因素。可选择样品中的粒径分布以容许至呼吸道内靶向位点的最佳沉积。在任一种实施方式中，本发明的颗粒一般具有等于或小于约10 μ m的质量中值空气动力学直径(MMAD)，诸如约O. I至10 μ m。在一种实施方式中，所述MMAD为约I μπι至约5或6 μπι。在本发明另一种实施方式中，所述MMAD为约Ιμπι至约3μπι。在另一种实施方式中，所述MMAD为约2、3或4μπι至会勺 5 $ 6 μ m, i者如 2Μ4μηι$2Μ3μηι。实验的空气动力学直径可通过运用重力沉降法确定，其中颗粒群沉降某距离的时间用于直接推断所述颗粒的空气动力学直径。测量所述质量中值空气动力学直径(MMAD)的间接方法是安得生级联碰撞计(ACI)。所述粒径也可用Next Generation Impactor(NGI)测定。在另一种实施方式中，组合物是干粉形式，优选自由流动的干粉形式。例如，所述组合物一般在25°C /60% RH下在诸如至少24小时的较长时期内是自由流动的，和/或在400C /75% RH下在至少30分钟，或至少I、2、4或更多小时的时间内，优选超过6小时是自由流动的。卡尔指数(Carr’ s Index)是基于振实过程粉末体积的减少,可用于预测流动性(R. L. Carr, (1965), Chem Eng. 72，163-168)。数值越小，所述粉末的自由流动性越强。数值的增加与粉末的粘着性和摩擦性成正比，包括(吸引的)摩擦电电荷。卡尔指数(或卡尔压缩指数)C可用以下公式计算C = 100X (V0-Vf)/V0 或 100X (Df-D0)/D0其中“V”和“D”分别表示粉末体积和密度，下标“O”指初始或未振实态，且“f”指终态或振实态。本发明的颗粒或粉末优选具有小于约30%的卡尔指数，诸如小于约26%、25%或23%，或约5%至30%，约10%至23%或26%，或约15%或19%至23%或26%，或约20%至26%，且任选地颗粒的几何中值直径为约I或2μπι至ΙΟμπι，约2或3·5μπι至9μπι，或约 3 或4μηι 至 8μηι,诸如约 Ιμπι至 5μηι, 1.5至4·5μηι, 1.75至4μηι或2至3 或3·5μηι,2 至 2. 7μηι或 4 至 5、6、7 或 8μηι。
所述非晶形和/或无水物/或低水合物盐可以以分散的，与所述生物活性物质颗粒不同的或分开的颗粒的形式存在于组合物中。该实施方式特别适合于在所述盐作为所述生物活性物质的载体物质存在和所述组合物是用于吸入的时候。或者，所述金属离子盐能形成药学可接受的玻璃态基质，且至少一种生物活性物质位于所述玻璃态基质内。当所述生物活性物质有效溶于所述基质物质中或所述生物活性物质可以以悬浮液存在于所述基质中时，所述基质可包含所述至少一种生物活性物质的固态溶液。例如，所述生物活性物质可作为固态分散液存在于玻璃中。一般地，所述生物活性物质以固态，非液态的形式存在于组合物或基质中，且一般是作为固态形式而递药。例如，本发明组合物优选不作为溶液或液体递药，诸如通过重构或溶解组合物制备的溶液或液体。在一种实施方式中，组合物是粉末或泡沫的形式。对于吸入，组合物一般是粉末的形式。粉末可以是干粉。“干”是指所述粉末的含水量小于约IOwt. %，诸如小于约5wt. %, 4wt. % >3wt. % >2wt. %或1界1:. % o以粉末总重量计，典型的含水量是约O. 5wt. %至4界1:· %或 lwt. %M 3wt. % ο本发明组合物还可通过使用机械化学键合(mechano-chemical bonding, MCB)或本领域技术人员熟知的其他方法用所述金属离子盐包被生物活性物质而制备。或者，所述生物活性物质和所述金属离子盐可一起喷射压制成组合物。可以用金属离子盐包被所述生物活性物质或所述生物活性物质的表面，优选为隔离水的金属离子盐。在一种实施方式中，所述组合物为药学组合物，其可包含或可不包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。一般地，所述组合物不包含赋形剂。生物活性物质的实施例包括药学上有效的物质，包括但不限于，消炎药，镇痛药，抗关节炎药，抗癌药，抗凝剂，解痉药，抗抑郁药，抗精神病药，安神药，抗焦虑药，麻醉拮抗齐 ，抗帕金森剂，胆碱能激动剂，化学治疗药，免疫抑制剂，抗病毒剂，抗微生物剂，抗真菌齐 ，食欲抑制药，抗胆碱药，止吐剂，抗组胺药，抗偏头痛药，冠状动脉，脑或外周血管扩张药，激素药，避孕药，抗血栓药，利尿药，抗高血压剂，心血管药，阿片样剂，抗肥胖剂；诊断试剂和基因治疗剂等等。在本发明的一种实施方式中，组合物可包括选自如下的一种或多种治疗13_顺式维甲酸，5-氟尿嘧啶，2-戊烯基青霉素，L-α乙酰美沙醇，阿鲁司特，S-腺苷甲硫氨酸，醋丁洛尔，醋氯芬酸，对乙酰氨基酚，乙酸吩嗪，乙酰非那嗪，阿地溴铵，阿伐斯汀，阿昔洛韦，腺苷蛋氨酸，腺甘酸受体激动剂或拮抗剂，例如腺苷酸2 α激动剂，阿地唑仑，阿屈非尼，ahnotriptan,沙丁胺醇，沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇，阿芬太尼，盐酸阿芬太尼，阿立必利，烯丙罗定，阿明洛芬，阿莫曲坦，alperopride, α -干扰素，阿法罗定，阿吡坦，阿普唑仑，alseroxlon,金刚烷胺，安贝生坦，安麦角，氨芬酸，氨基糖苷类，氨丙吡酮，盐酸胺碘酮，氨磺必利，阿米替林，阿米西群，氨氯地平，阿莫沙平，阿莫西林，安哌齐持，安非尼酮，安非他明，两性霉素B,氨节西林,戍基青霉素,安多司特，andropinirole,氨节哌替唳，蒽环类，抗菌剂，和用于囊性纤维化和/或肺结核治疗的药剂，例如绿脓假单胞菌感染疫苗(例如Aerugen ),甘露醇，denufosol,谷胱甘肽，N-乙酰半胱氨酸,阿米卡星,耐久霉素,庆大霉素，妥布霉素，阿法链道酶，α I-抗胰蛋白酶，肝素，葡聚糖，卷曲霉素，万古霉素，美罗培南，环丙沙星，氧哌嗪青霉素；阿扎丙宗，阿朴吗啡，盐酸阿朴吗啡，二醋酸阿朴吗啡，阿司咪唑，阿替洛尔，硫酸阿托品，阿扎环醇，阿扎司琼，阿扎他定，咪唑硫嘌呤，氮卓斯汀，叠氮西林，氨曲南，卡介苗，巴氯芬，班布特罗，二丙酸倍氯米松，贝米肝素，贝那替秦，苯酰甲苄肼(benmoxine),苯卩惡洛芬，苯哌利多，节丝肼，节哌立隆，苯喹胺，苯托品，benzydramine,苄吗啡，苄青霉素，β _2整合素拮抗剂，内酰胺，干扰素，贝齐米特，苯奈达林，比哌立登，比托特罗，甲磺酸比托特罗，血液因子和血液因子构建体，例如FVIII-Fc和FIX-Fc ；溴法罗明，溴芬酸，溴异戍脲(bromisovalum),溴麦角环肽,溴必利，溴哌利多，溴苯那敏，溴沙特罗，布鲁生，布克力嗪，布地奈德，富马酸福莫特罗，布地品，丁苯羟酸，丁丙诺啡，安非他酮，布拉氨酯，丁螺环酮，布他拉莫(butaclamol)，布他哌嗪，布替可特，布托啡诺，布替林，卡麦角林，咖啡因，钙-N-氨甲酰天门冬氨酸盐，钙通道阻滞剂，例如加洛帕米，大麻酹类，卡普托胺，卡普脲，卡巴咪嗪，carbcloral,羧节青霉素,卡比多巴,卡比芬,卡溴脲,卡非西林，卡却西林，卡莫特罗(carmoterol),卡罗沙酮,丙酰奋乃静，卡匹帕明，卡洛芬，头孢唑啉，cefinetazole,头孢美唑,头孢西丁,头孢他唳，头孢乙腈,头孢氨节,头孢来星,头抱卩Jlfe，头抱囷素C，头抱囷素类，头抱唾吩，头霉素A，头霉素B，头霉素C，头霉素类，色法林(cepharin),头孢拉唳,西文氯胺,塞替利嗪,cetirizene,氯醒甜菜碱,氯氮卓，氯丁青霉素，氯苯那敏，氯丙嗪，氯普噻吨，胆碱、西力士(cialis)、环索奈德、西多福韦、ciIazaprol、西洛他唑、辛可芬、桂美辛、桂利嗪、cipramadol、环丙沙星、顺钼、西酞普兰、氯波必利、氯 马斯汀、克仑特罗、氯巴占、氯苯西泮、氯卡帕明、氯马克仑、氯美辛、氯甲西林，氯丙咪嗪，氯硝安定，氯压定，氯尼他秦，氯尼辛，氯哌噻吨，clopriac,氯螺旋嗪，氯噻平，氯伏胺，氯唑西林，氯氮平，可待因，多粘菌素E甲磺酸盐，可替宁，色甘酸盐，色甘酸钠，氰美马嗪，环青霉素，赛克利嗪，环苯扎林，环孢菌素A，赛庚啶，细胞因子拮抗剂，例如趋化因子拮抗剂和细胞因子合成抑制剂和修饰剂，包括促炎转录因子，NFkB的修饰剂和抑制剂；地普雷尼尔(deprenyl),地氟烧,地昔帕明,地塞米松磷酸钠，地氯雷他定，右芬氟拉明，右美托咪唳，地塞米松，右旋安非他命，右吗拉胺，右旋丙氧芬，海洛因，地西泮，双氯芬酸，双氯青霉素，二氢可待因，二氢麦角卡里碱，双氢麦角胺，地尔硫卓，苯海拉明，联苯青霉素，地芬尼多，苯乙哌唳，地匹哌酮，双硫仑，多西他赛，甲烧磺酸多拉司琼，domeridone,多尼培南，阿法链道酶，度硫平，多塞平，多柔比星，多西拉敏，屈大麻酹，氟哌利多，盐酸dropreniIamin,度洛西汀，依来曲坦，依利罗地，依那普利，恩西拉嗪，内皮素受体拮抗剂，例如LU-135252，恩氟烧，依诺肝素，恩他卡朋，安桃乐(entonox)，酶类，麻黄素，肾上腺素，表柔比星，依斯的明，麦角灵普拉克索，麦角胺，酒石酸麦角胺，依他茶碱，依他喹酮，乙胺丁醇，依索庚嗪，乙基去甲肾上腺素，依托度酸，促胰岛素分泌素(exendin)，VII因子，VIII因子，IX因子，XIII因子，泛昔洛韦，法莫替丁，氟苯丙胺，芬留顿，非诺特罗，芬太尼，非索非那定，纤维蛋白原，芬他奈尔(fientanyl)，氟辛克生，氟康唑，氟尼缩松，氟喹诺酮类，氟西汀，氟哌噻吨，氟非那嗪，氟西泮，氟吡汀，氟西泮，氟司必林，丙酸氟替卡松，氟伏沙明，富马酸福莫特罗，膦甲酸，夫罗曲坦，加巴喷丁，加兰他敏，Y干扰素，更昔洛韦，吉哌隆，葛瑞林(ghrelin)，胰高血糖素，GLP-1，谷胱甘肽，格隆溴铵，葡萄糖吡喀，格拉司琼，氟哌啶醇，氟烷，氦氧混合气(heliox)，肝素，肝素钠，硫酸肝素，庚基青霉素，海他西林，人生长激素(hGH)，氢吗啡酮，羟基氯喹，羟嗪，东莨菪碱，布洛芬，伊达比星，咪唑克生，胰岛素样生长因子-I (IGF-I)，伊洛前列素，丙咪嗪，茚达特罗，吲哚洛芬，诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂；(重组人)胰岛素，门冬胰岛素，谷赖胰岛素；赖脯胰岛素，中性，常规和可溶胰岛素，低精蛋白胰岛素，锌胰岛素，鱼精蛋白锌胰岛素，胰岛素类似物，酰化胰岛素，甘精胰岛素，地特胰岛素；白介素和白介素抑制剂，例如阿地白介素；异丙托溴铵，异丙烟肼，伊沙匹隆(ipsapiraone)，伊拉司特，异卡波肼，盐酸异他林，异氟烷，异美汀，异烟肼，利福平，甲状旁腺激素和类似物(例如Ostabolin-C);吡嗪酰胺，乙胺丁醇，艾考糊精，indacaterol，茚地那韦，异丙肾上腺素(isoprenaline),异丙肾上腺素(isoproterenol),盐酸异丙肾上腺素，酒石酸异丙肾上腺素，硝酸异山梨酯，伊曲康唑，氯胺酮，酮洛芬，酮咯酸，酮替芬，开坦色林(kitanserin)，拉扎贝胺，瘦素，来索吡琼，盐酸左旋沙丁胺醇，左卡巴斯汀，左旋多巴，来氟米特，亮丙瑞林，左氧氟沙星，左啡诺，利多卡因，赖诺普利，麦角乙脲，罗芬太尼，洛非帕明，洛莫司汀，氯普唑仑，氯雷他定，劳拉西泮，劳拉西泮，洛沙平，大环内酯类，马普替林，氯苯咪吲哚，马泼尼酮，甲氯灭酸的结合碱，甲氯喹酮，美托咪啶，美地沙明，美哌隆，美金刚 胺，薄荷醇，哌替啶，盐酸哌替啶，美普他酚，美罗培南，美索达嗪，美坦西林，间羟异丙肾上腺素(metapiOterenol)，硫酸间羟异丙肾上腺素，氯醋甲胆碱，美沙酮，安眠酮，甲氧西林，甲氨喋呤，甲乙哌酮，甲琥胺，哌醋甲酯，甲乙哌酮，美西麦角，甲氧氯普胺，美托奋乃酯，美托咪酯，美托哌丙嗪，美托酮，美托洛尔，美曲吲哚，米安色林，咪达唑仑，米那普仑，米那普林，米氮平，咪唑斯汀，吗氯贝胺；莫非吉兰，莫林酮(molindrone),莫米松,糠酸莫米松,孟鲁司特，吗啡，毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；用于慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化治疗的粘液溶解剂，例如N-乙酰半胱氨酸和氨溴索；霉酚酸酯，nacestelyn，大麻隆，纳多洛尔，萘夫西林，纳布啡，纳美芬，烯丙吗啡，纳洛酮，纳曲酮，那拉曲坦，萘甲唑林，纳他霉素，奈多罗米钠，奈法唑酮，奈福泮，奈非那韦，麦角溴烟酯，尼古丁，尼古丁，硝苯地平，尼索西汀，氧化亚氮，硝酸甘油，诺米芬辛，去甲替林，核苷逆转录酶抑制剂(例如去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，扎西他宾和齐多夫定)和非核苷逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平和依法韦仑)；核酸，NVA237,制霉菌素,肥胖抑制素(obestatin),奥氮平,奥莫康唑，昂丹司琼，昂唑司特，间羟异丙肾上腺素，邻甲苯海明，奥司他韦，骨质疏松症药剂，例如双磷酸盐类；氧托品，氧烯洛尔，奥昔布宁，氧可酮，羟甲唑啉，紫杉醇，帕洛诺司琼，阿片全碱，罂粟碱，帕罗西汀，匹莫林，五氟利多，青霉素类，青霉素N，青霉素0，青霉素S，青霉素V，依西酸喷他脒，戊唑辛，三胺五乙酸，三钠钙，三胺五乙酸，三钠锌，戊巴比妥，肽类，帕拉米韦，培高利特，哌氰嗪，奋乃静，哌替啶，非那唑辛，苯乙肼，苯巴比妥，苯丁胺，酚妥拉明，苯肼，苯肾上腺素，苯丙醇胺，磷酸二酯酶-5，磷酸二酯酶(TOE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤，茶碱，氨茶碱，胆茶碱，和选择性I3DE同工酶抑制剂，PDE 3抑制剂，例如米力农和莫他匹酮；PDE 4抑制剂，例如咯利普兰，西洛司特，罗氟司特，奥咯利米那斯特(Oglemilast)和ONO 6126 ；PDE 3/4抑制剂，例如扎达维林和托拉芬群；组蛋白去乙酰化酶(HDAC2)诱导剂，例如茶碱；吡库特罗，毛果芸香碱，匹莫齐特，批哌美洛酮(pipamerone),哌西他嗪,哌泊噻嗪,醋酸批布特罗，哌批氮平，批布特罗纳洛酮(pirbuterolnaloxone),批罗昔康，批洛芬，匹伐他汀，苯噻唳,苯噻妥英，普来可那立，多肽类，多肽YY，泊沙康唑，普拉克索，普仑司特，prentoxapylline,普鲁卡因，盐酸丙卡特罗，丙氯拉嗪，丙环啶，丙嗪，异丙嗪，丙帕他莫，普萘洛尔，丙戊茶碱，异丙酚，丙氧芬，普奈洛尔，六氢脱氧麻黄硷，蛋白质类，普罗替林，假麻黄碱，喹硫平，奎宁，雷沙吉兰，瑞波西汀，瑞马西胺，瑞芬太尼，瑞莫必利，茶丙特罗，视黄醇，利巴韦林，利米特罗，金刚烷乙胺，利莫那班，利培酮，利坦色林，羟苄羟麻黄碱，利托那韦，利扎曲坦，内氟旁奈得(ref leponide)，罗克吲哚，芦平曲韦，水杨酸盐，沙丁氨醇，沙美特罗萘酸酯，沙美特罗，沙奎那韦，东莨菪碱，司来吉兰，舍吲哚，舍曲林，七氟烷，西布曲明，西地那非，西罗莫司，色芬那氨(spheramine)，螺哌隆，链霉素，磺胺类，舒芬太尼，舒必利，舒马普坦，他克莫司，他达拉非，坦度螺酮，紫杉烷类，特伦西平(telenzipine)，特布他林，特麦角脲，睾酮，醋酸睾酮，庚酸睾酮，特非那定，替泊沙林，特立氟胺，丙酸睾酮，四环素类，四氢大麻酚，四氢唑林，硫醚嗪，替沃噻吨，凝血酶，噻加宾，噻奈普汀，噻吗洛尔，一水合噻托溴铵，噻托溴铵，替扎尼定，妥布霉素，托芬那辛，托卡朋，托灭酸盐，托灭酸，托吡酯，曲马朵，曲马唑啉，反苯环丙胺，曲唑酮，海藻糖，曲安奈德，三乙基培卩比啦嗪(triethylperazine),三氟卩比啦嗪,三氟哌啶醇，三氟丙嗪，苯海索，阿利马嗪，曲美苄胺，曲米帕明，托烷司琼，类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，色氨酸，疫苗抗原，伐昔洛韦，丙戊酸，伐地那非，文拉法辛，维拉帕米，维鲁司特，氨己烯酸，维洛沙嗪，长春花生物碱，长春新碱，伏立康唑，VR776，vffF,赛洛唑啉，育亨宾，扎鲁司特，扎螺酮，扎那米韦，齐留通，齐拉西酮，唑拉西泮，佐米曲坦，唑吡坦，佐匹克隆，佐替平，珠氯噻醇，及其盐，以及它们的组合。对本领域技术人员而言显而易见的是，在适当的时候，所述药物可连接至一种或多种载体分子和/或以前药、盐形式或作为酯或溶剂化物使用，以优化所述药物的活性和/或稳定性。本发明的组合物也可用于两种或多种不同药物的组合的递药。可提及的两种药物的具体组合包括类固醇与β2-激动剂的组合。这样的组合实例是倍氯米松与福莫特罗；倍氯米松与与沙美特罗；氟替卡松与福莫特罗；氟替卡松与沙美特罗；布地奈德与福莫特罗；布地奈德与沙美特罗；氟尼缩松与福莫特罗；氟尼缩松与沙美特罗；环索奈德与沙美特罗；环索奈德与福莫特罗；莫米松与沙美特罗；松隆溴铵与茚达特罗；莫米松与茚达特罗；莫米松与福莫特罗。具体地，本发明的组合物也可用于三种不同药物的组合的递药。也可设想，所述药物组合物可包含一种或多种，优选一种抗胆碱能药1，任选与药学上可接受的赋形剂相组合。抗胆碱能药I可选自由以下组成的组a)噻托溴铵盐la，b)式Ic的化合物。

1.一种用于吸入的组合物，其包含药学可接受的玻璃态基质和位于所述基质内的至少一种生物活性物质，其中所述玻璃态基质包含金属离子盐，其中所述组合物基本上无多元醇且是粉末形式，其中所述粉末包含几何中值直径小于IOym的颗粒。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中所述金属离子盐是无水物形式和/或低水合物形式的经处理的金属离子盐，其中所述经处理的金属离子盐至少为已经经处理以减少水合度的二水合物。
3.根据权利要求I或权利要求2所述