西他列汀的新盐制作方法

I·普兰坦, L·塞利奇

2012年3月21日

2010年2月10日

2009年2月11日

力奇制药公司

A61P3/08GK102388047SQ201080015629

列汀

1.具有药学上可接受的酸的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸2.根据权利要求1的西他列汀盐，其中药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、草酸、L-乳酸和D-乳酸3.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀D-葡糖醛酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式4.根据权利要求3的西他列汀D-葡糖醛酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角 2 θ 的粉末 X 射线衍射图谱5. 1 士 0. 2°，12.7 士 0.2°，15.4 士 0.2°，17.1 士 0.2°，19.5士0.2°，21. 5士0.2°，22. 5士0.2°，26. 2士0.2° 和 26. 9士0.2°5.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀戊二酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式6.根据权利要求5的西他列汀戊二酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角 2Θ 的粉末 X 射线衍射图谱6.4 士 0.2°，8.0 士 0.2°，12.9 士 0.2°，15.4 士 0.2°，17.6士0.2°，20. 8士0.2°，23. 0士0.2°，24. 7士0.2°，25. 4士0.2° 和 26. 6士0.2°7.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀L-乳酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式8.根据权利要求7的晶体西他列汀L-乳酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角 2 θ 的粉末 X 射线衍射图谱6. 4士0.2°，7. 9士0.2°，10. 5士0.2°，17. 8士0.2°，20.3士0.2°，21. 5士0.2°，23. 8士0.2°，24. 5士0.2°，25. 7士0.2° 和 27. 3士0. 2°9.根据权利要求1的西他列汀盐或其水合物或溶剂化物，其是西他列汀草酸盐，任选地是晶体形式或无定形形式10.根据权利要求10的西他列汀草酸盐，其是晶体形式并且具有包含以下特征反射角 2Θ 的粉末 X 射线衍射图谱8. 4 士 0.2°，11. 2 士 0.2°，17. 0 士 0.2°，17. 5 士 0.2°，18.4士0.2°，20. 9士0.2°，23. 9士0.2°，25. 4士0.2°，27. 0士0.2° 和 27. 9士0.2°11.具有药学上可接受的酸的西他列汀盐以及所述盐的水合物和溶剂化物，所述的药学上可接受的酸选自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙磺酸、 草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、马尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、柠檬酸、1-羟基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗坏血酸12.制备根据权利要求1-11中任意一项的西他列汀盐的方法，其包含以下步骤a)提供包含西他列汀(碱)和所选择的药学上可接受的酸的混合物；和b)分离所得到的西他列汀盐，其中这样提供所述的混合物在已经将西他列汀碱和所选择的药学上可接受的酸溶解于液体介质之后，溶液维持在低于40°C、优选低于30°C的温度条件下，任选地进行搅拌，直至形成所述的西他列汀盐；因此不需将温度升至40°C或更高就从液体介质中分离出所得到的西他列汀盐13.根据权利要求12的方法，其中步骤a)包含将西他列汀碱溶解于特别为所要制备的盐选择的溶剂，并且将所选择的药学上可接受的酸、优选以固态加入到所得的溶液中14.根据权利要求13的方法，其中为了制备葡糖醛酸盐，使用甲醇，为了制备戊二酸盐，使用乙腈，为了制备硫酸盐，使用乙腈，为了制备乳酸盐，使用甲醇和异丙醇的混合物，为了制备草酸盐，使用乙醇，为了制备乙酸盐，使用甲醇，为了制备癸酸盐，使用乙腈，和为了制备扁桃酸盐，使用乙醇，用于在加入各自所选择的药学上可接受的酸之前分别溶解西他列汀碱15.根据权利要求12的方法，其中在溶解之后，在约20-25°C的温度保持所述的混合物直到盐形成16.包含根据权利要求1-11中任意一项的西他列汀盐的药物组合物17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐、西他列汀L-葡糖醛酸盐、西他列汀L-乳酸盐、西他列汀D-乳酸盐或西他列汀草酸盐18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述的西他列汀盐是西他列汀D-葡糖醛酸盐或西他列汀L-葡糖醛酸盐19.根据权利要求16-18中任意一项的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的2型糖尿

本发明涉及西他列汀(sitagliptin)的新的药学上可接受的盐、其制备方法以及含有其的药物组合物