专利名称:液体栓塞材料组合物及其制备方法由于机械损伤、血管硬化、高血压、血管平滑肌细胞的增生、细菌或病毒感染、静脉 瓣疾病的诱导或血流冲击等内外因素的作用,在动静脉血管中会形成血管瘤。血管瘤分为 动脉瘤和静脉瘤,其中,产生在颅内的具有圆凸壁的动脉瘤,被称作大脑动脉瘤。大脑动脉 瘤在破裂时极易诱发蛛网膜下出血,从而导致病患中风;甚至,80%或者更多的病人在复发 大脑动脉瘤破裂后会死亡。因此,尽可能的在大脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或者封 堵成为最佳的治愈手段。在栓塞大脑动脉瘤的方法中,一般采用外科手术对已经形成的动脉瘤进行封堵, 包括针对动脉瘤母动脉的剪断、结扎和采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住,从而阻断血液对动 脉瘤的冲击。但是,这种方法耗时较长且有可能造成动脉瘤的破损。近年来,随着血管影像 学的发展,采用介入手术方法,通过将各种栓塞材料输送至大脑动脉瘤内以封堵、栓塞动脉 瘤已经渐渐代替了传统的外科手术。然而,采用白金弹簧圈的方法的栓塞率较低、容易形成 大范围的血栓而引起大脑梗塞等。目前已经公开了多种栓塞材料,主要分为固体栓塞材料和液体栓塞材料两类。液 体栓塞材料可以直接注入动脉瘤瘤腔内,适应不同形状和大小的动脉瘤腔,使瘤壁和栓塞 材料之间不留任何空隙,从而达到永久性闭塞。同时,液体栓塞材料具有易于操作的优点, 可以通过微导管直接注入血管,因此液体栓塞材料是较为理想的栓塞材料,多用于血管内 治疗领域包括动脉瘤及血管畸形等。液体栓塞材料一般分为黏附性液体栓塞材料和非粘附 性液体栓塞材料两种。由于非黏附性液体栓塞材料使用的有机溶剂二甲基亚砜具有潜在的 血管毒性,影响了非黏附性液体栓塞材料的应用。黏附性液体栓塞材料不具有血管毒性,得 到了广泛的应用。现有技术中黏附性液体栓塞材料主要是氰基丙烯酸正丁酯,该物质不能 很好的栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种液体栓塞材料组合物及其制备 方法,该液体栓塞材料组合物能很好的栓塞微细血管动脉瘤及血管畸形。本发明提供一种液体栓塞材料组合物,包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。优选的,所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。优选的,所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为3 1。优选的,所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子数为4 10。优选的,所述造影剂为碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。本发明还提供一种液体栓塞材料组合物的制备方法,包括将!^e3O4纳米粒子分散在氰基丙烯酸烷基酯中,得到悬浊液;在氩气条件下,向所述悬浊液中加入造影剂,得到液体栓塞材料组合物。优选的,所述氰基丙烯酸烷基酯与所述!^e3O4纳米粒子的摩尔比为2. 5 3. 5 0. 5 1. 5。优选的,所述氰基丙烯酸烷基酯中烷基的碳原子数为4 10。优选的,所述造影剂为碘化物、铋类化合物、钽粉和金粉中的一种或几种。优选的,所述!^e3O4纳米粒子由化学共沉淀法合成。从上述的技术方案可以看出,本发明提供一种液体栓塞材料组合物及其制备方 法,该液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、!^e3O4纳米粒子和造影剂。该液体栓塞 材料组合物被注射至动脉瘤腔后,Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形 成多交联点的多孔交联体,从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度,缓 解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题;并 且,!^e3O4纳米粒子使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构,并利用其具有的超顺磁性作用,使所 述液体栓塞材料组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位,很好的栓塞复杂的微 导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。取125mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液,加入0. 5g丙烯酸,然后通15min高纯 氩气以净化,密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离,用正己烷洗涤两次,再用 IOmL的乙醇处理,室温真空干燥,得到改性的!^e3O4纳米粒子;将0. 7mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散在2mol氰基丙烯酸丁酯的单体中, 得到悬浊液;在40°C氩气气氛中搅拌并加入25g纳米钽粉,搅拌直至分散均勻;装入容器中密封、灭菌后存放。实施例7提供sigma公司生产的粒径为IOnm的!^e3O4纳米粒子,CAS号为1317-61-9 ;将所述!^e3O4纳米粒子进行化学改性,具体为取125mL上述!^e3O4纳米粒子的甲苯悬浮液,加入0. 5g丙烯酸,然后通15min高纯 氩气以净化,密封并在室温下机械搅拌48h。待反应完后离心分离,用正己烷洗涤两次,再用 IOmL的乙醇处理,室温真空干燥,得到改性的!^e3O4纳米粒子;将0. 4mol所述改性的!^e3O4纳米粒子超声分散Imol氰基丙烯酸丁酯的单体分中, 得到悬浊液;在40°C氩气气氛中搅拌并加入20g纳米钽粉,搅拌直至分散均勻;装入容器中密封、灭菌后存放。将实施例1 7制备的栓塞材料注入生理盐水中,30 60s后逐渐由注射口附近 析出黑色海绵状沉淀,沉淀由内向外逐渐变牢固、密集;将生理盐水置于外加磁场中,而后 在另一端注射该类栓塞材料,30 60s后在磁场端观察到黑色沉淀。将所述海绵状聚合物 取出,手感较为柔软且具有一定的弹性,因此,实验结果表明,通过本发明提供的制备方法 得到的栓塞材料能够在外加磁场的作用下定向移动,并能迅速固化,且固化后形成柔软的 海绵状多孔结构。从上述实施例可以看出,本发明提供一种液体栓塞材料组合物及其制备方法,该 液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。该栓塞组合物被注 射至动脉瘤腔后,Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形成多交联点的多 孔交联体,从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度,缓解了栓塞材料完全 栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题;并且,Fe3O4纳米粒子 使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构,并利用其具有的超顺磁性作用,使所述液体栓塞材料 组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位,很好的栓塞复杂的微导管难以完全到 位的微细血管动脉瘤及血管畸形。对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。
本发明实施例公开了一种液体栓塞材料组合物及其制备方法,该液体栓塞材料组合物包括氰基丙烯酸烷基酯、Fe3O4纳米粒子和造影剂。该液体栓塞材料组合物被注射至动脉瘤腔后,Fe3O4纳米粒子和氰基丙烯酸烷基酯通过自组装的方式形成多交联点的多孔交联体,从而形成栓塞体。该多孔结构极大地降低了栓塞体的密度,缓解了栓塞材料完全栓塞固化后引起的占位效应及动脉瘤在惯性下压迫周围神经等问题;并且,Fe3O4纳米粒子使栓塞体形成自增韧的类橡胶结构,并利用其具有的超顺磁性作用,使所述液体栓塞材料组合物可以在外界磁场的作用下可以通过靶向定位,很好的栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形。
液体栓塞材料组合物及其制备方法
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