伊曲康唑丁酯及其制备方法[0002]人类真菌感染症有三类:浅表、皮下和系统性真菌感染(systemic fungalinfection, SFI)。浅表和皮下二类已得到较好的防治，唯SFJ至今仍为棘手。随着广谱抗真菌药物的大量应用、骨髓或器官移植的开展、糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛使用、各种导管介入治疗的普遍采用及艾滋病的出现，使得系统性真菌感染者数量与日俱增，而且具有诊断困难，病情进展快，死亡率高的特点。伊曲康唑(ItracOnazOle)为第二代三氮唑类衍生物，通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角留醇的生物合成而发挥其抗真菌作用。正常情况下麦角固醇的前体物质羊毛留醇在真菌细胞色素P450的催化下生成14-α -去甲基羊毛醇，14- α -去甲基羊毛醇再经过其它步骤生成麦角固醇；伊曲康唑在基底结合部位与真菌细胞色素Ρ450发生交互作用，阻断羊毛醇去甲基化，使羊毛醇及14- α -去甲基羊毛醇蓄积在细胞膜上；由于麦角固醇合成受阻致使真菌细胞膜的通透性改变，细胞膜结合酶的活性和甲壳质合成受阻，从而使真菌生长受抑制。所以伊曲康唑对念珠菌属及酵母菌、霉茵、皮肤癣菌和其它致病真菌具有广谱性，临床主要用于治疗浅表及系统性真菌感染。伊曲康唑应用广泛适用于儿童真菌感染患者、老年真菌感染患者、糖尿病真菌感染患者、艾滋病真菌感染患者和慢性肉芽肿、恶性血液病等高危疾病真菌感染患者。目前，市场上销售的伊曲康唑产品有伊曲康唑胶囊剂和伊曲康唑注射剂。伊曲康唑胶囊剂只适用于治疗浅表性真菌感染；因其能达到较高而稳定的血药浓度，限制了伊曲康唑胶囊剂在治疗系统性真菌感染方面的使用。伊曲康唑注射液的问世为SFI的患者增加新的选择，但由于伊曲康唑的亲脂性，在体内易与血浆蛋白结合，注射液长期大量使用会造成体内药物蓄积。并且目前市售的伊曲康唑胶囊剂和注射剂都具有较强的毒性和较强副作用。脂质体是由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡，结构类似生物膜，在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。脂质体具有缓释、提高药物稳定性及改善药物动力学特性等优点，脂质体作为药物载体，具有靶向性从而减少药物剂量，降低毒性，减少副作用，是近20年国内外新型给药系统研究领域的热 点之一。由于脂质体是一种外源性颗粒，进入体内被网状内皮系统摄取而主要在肝、脾、肺等部位富集，出现较高的局部药物浓度，起到被动靶向效果。静注后可以改变被包封药物的体内分布，提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量；构成脂质体的材料主要是磷脂和胆固醇，它们的生物相容性好，无毒性、无抗原性，大大降低了药物毒性。但是，目前尚未有伊曲康唑丁酯问世的报道。
[0003]本发明的目的是为了解决目前伊曲康唑胶囊剂在治疗系统性真菌感染方面受限、伊曲康唑注射剂长期大量使用造成体内药物蓄积、伊曲康唑胶囊剂和注射剂都具有较强的毒性和较强副作用以及尚未有伊曲康唑丁酯问世的问题，而公开一种伊曲康唑丁酯及其制备方法。[0004]为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案如下:[0005]提供一种伊曲康唑丁酯，伊曲康唑丁酯按以下比例由18~22mg伊曲康唑、505~509mg卵憐脂、90~95mg胆固醇、73~77mg去氧胆酸纳、505~509mg甘露醇、505~509mg乳糖和18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液制成。伊曲康唑丁酯按以下步骤制备:(一)将18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧胆酸纳、505~509mg卵憐脂和90~95mg胆固醇加入18~22mL氯仿中，搅拌使其完全溶解；(二)在45+2°C条件下减压蒸发溶剂氯仿，形成一层均匀脂膜，再通入氮气8~12min ;(三)将505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液；(四)常压下用加入乳糖和甘露醇的磷酸盐缓冲液旋转清洗脂膜，再超声乳化4~6min形成半透明混悬液；(五)半透明混悬液在_45±2°C下预冻3+0.1h,再冻干20+0.5h，即得到粉末状冻干伊曲康唑丁酯。本发明首次公开了一种伊曲康唑丁酯及其制备方法。[0006]伊曲康唑丁酯按以下比例由20mg伊曲康唑、507.7mg卵磷脂、92.3mg胆固醇、75mg去氧胆酸钠、507.7mg甘露醇、507.7m g乳糖和20mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液制成。[0007]磷酸盐缓冲液的pH值为6.0。
[0008]卵磷脂为蛋黄卵磷脂。
[0009]上述伊曲康唑丁酯的制备方法，包括:
[0010](一 )将18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧胆酸纳、505~509mg卵憐脂和90~95mg胆固醇加入18~22mL氯仿中,搅拌使其完全溶解；
[0011](二)在45±2°C条件下减压蒸发溶剂氯仿，形成一层均匀脂膜，再通入氮气8~12min ；
[0012](三)将505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mLpH值为5.5~
6.5的磷酸盐缓冲液；
[0013](四)常压下用加入乳糖和甘露醇的磷酸盐缓冲液旋转清洗脂膜，再超声乳化4~6min形成半透明混悬液；
[0014](五)半透明混悬液在_45+2°C下预冻3±0.lh，再冻干20±0.5h，即得到粉末状冻干伊曲康唑丁酯。
[0015]步骤(一)中，将20mg伊曲康唑、75mg去氧胆酸钠，507.7mg卵磷脂和92.3mg胆固醇加入20mL氯仿中，搅拌使其完全溶解。
[0016]步骤(二)中，在45°C条件下减压蒸发溶剂氯仿，形成一层均匀脂膜，再通入氮气IOmin0
[0017]步骤(三)中，将507.7mg乳糖和507.7mg甘露醇加入20mL pH值为6.0的磷酸
盐缓冲液。
[0018]步骤(四)中，超声乳化5min形成半透明混悬土液。
[0019]步骤(五)中，半透明混悬液在_45°C下预冻3h，再冻干20h。
[0020]综上所述，本发明中的伊曲康唑丁酯具有良好的生物相容性、无毒性、无抗原性、缓释、靶向性、提高药物稳定性及改善药物动力学特性等优点；作为制剂的中间体可制成伊曲康唑丁酯注射液、口服液、胶囊和贴剂，这些含有伊曲康唑丁酯的药物具有以下优点:①大幅降低了长期使用游离药物在体内的蓄积量，能达到较高而稳定的血药浓度，提高伊曲康唑脂在病灶部位的靶肉分布，提高了伊曲康唑的生物利用度；②弥补了胶囊剂吸收不规则、血药浓度波动大的缺点，消除了治疗系统性真菌感染中的限制伊曲康唑在靶器官的浓度高，可采用续贯疗法，降低医疗费用和患者负担；④能更好发挥伊曲康唑的疏水性，减少用药剂量，降低药物在体内的蓄积，节约了成本；⑤大幅度降低了伊曲康唑药物的毒性和副作用；⑥为进一步制备高效伊曲康唑制剂奠定基础。本发明伊曲康唑丁酯的制备方法简单易行，制备出的脂质体药物含量高达98 %以上，伊曲康唑丁酯包封率为74.3%~75.5%，伊曲康唑丁酯渗漏率为3.12%~3.37%，伊曲康唑丁酯稳定性好，Ke值为 0.946%~1.12%。

[0021]一:本实施方式伊曲康唑丁酯按以下比例由18~22mg伊曲康唑、505~509mg卵憐脂、90~95mg胆固醇、73~77mg去氧胆酸纳、505~509mg甘露醇、505~509mg乳糖和18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓液制成。本实施方式中伊曲康唑丁酯所制药物可在饭间或饭后使用，可增加药物的吸收率，但不可与恃非那丁、阿司咪唑或西沙比利合用。
[0022]二:本实施方式与一的不同点是:伊曲康唑丁酯按以下比例由20mg伊曲康唑、507.7mg卵磷脂、92.3mg胆固醇、75mg去氧胆酸钠、507.7mg甘露Il>507.7mg乳糖和20mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液制成。
[0023]三:本实施方式与一或二的不同点是:磷酸盐缓液的pH值为6.0 ;其它与实施方式一或二相同。
[0024]四:本实施方式与一、二或三的不同点是:卵磷脂为蛋黄卵磷脂。其它与实施方式一、二或三相同。
[0025]五:本实施方式伊曲康唑丁酯按以下步骤制备:(一)将18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧胆酸纳、505~509mg卵憐脂和90~95mg胆固醇加入18~22mL氯仿中，搅拌使其完全溶解；(二)在45±2°C条件下减压蒸发溶剂氯仿，形成一层均匀脂膜，再通入氮气8~12min ;(三)将505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液；(四)常压下用加入乳糖和甘露醇的磷酸盐缓冲液旋转清洗脂膜，再超声乳化4~6min形成半透明混悬液；(五)半透明混悬液在_45±2°C下预冻3±0.lh，再冻干20 士 0.5h，即得到粉末状冻干伊曲康唑丁酯。
[0026]本实施方式步骤(二)中通入氮气是为了将溶剂氯仿去除净。伊曲康唑丁酯也可按逆相蒸发法制备:先将18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧胆酸钠、505~509mg卵磷脂和90~95mg胆固醇加入18~22mL氯仿中，搅拌使其完全溶解；再将加入505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇的18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液倒入；之后超声乳化30min，形成油包水型(W/0)型乳剂；再减压蒸发除去氯仿；最后在_45+2°C下冷冻干燥，伊曲康唑丁酯。伊曲康唑丁酯还可按乙醚注入一超声法制备:先将18~22mg伊曲康唑、73-77mg去氧胆酸钠、505~509mg卵磷脂和90~95mg胆固醇加入乙醚,使其完全溶解；再将加入 505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇的18~22mL pH值为5.5~6.5的磷酸盐缓冲液倒入；之后置于50°C条件下搅拌th，挥发己醚；再超声乳化Smin形成半透明混悬液；最后在_45±20C下冷冻干燥，伊曲康唑丁酯。
[0027]三种制备方法制备出的伊曲康唑丁酯的包封率(EE% )和药物泄漏率(L% )如表I所示。结果证明本实施方式伊曲康唑丁酯制备方法制备的伊曲康唑丁酯包封率最高，药物泄漏率最低，是效果最为理想的伊曲康唑丁酯制备方法。
[0028]表1
[0029]