专利名称：一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途的制作方法伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成抗真菌药，其抗菌谱广，这些真菌 主要包括皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌属)、酵母菌(念珠菌属包括白 念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；马拉色菌属；毛孢子菌属；地霉属)、曲霉 属、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、暗色真菌、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假 阿利什霉、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和霉菌。伊曲康唑目前临床主要为口服给药或静脉注射用药，但缺点是存在一定的肝脏毒 性，我们将伊曲康唑由静脉注射或口服给药改为局部外用给药，关键是将伊曲康唑原先的 全身给药改为局部外用给药，以皮肤组织为渗透屏障，限制伊曲康唑在人体全身吸收，避免 伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性，提高了患者顺应性。目前也有专利提供了伊曲康唑乳膏剂的技术，但是它是直接使用难溶的伊曲康唑 固体来制备，具有难于吸收、对皮肤的穿透性不高、伊曲康唑透过皮肤的吸收率不高的缺点ο
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种纳米级伊曲康唑外用制剂、 其制备方法及其应用。本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂，其组分选自十八醇、十六醇、硬脂酸、异硬脂 酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、固体石蜡、吐温-80、吐 温-60、司盘-60、司盘-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙 醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纤维素、EDTA或羟苯甲酯中的多种，其中纳米级伊曲康唑的含 量为 0. 1% wt 10% Wt0优选地，所说的纳米级伊曲康唑的粒径为10 lOOOnm。所说的外用制剂可以为乳膏、软膏或凝胶制剂。本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂的制备方法，包括下列步骤1)采用纳米技术将伊曲康唑原料粉碎成10 lOOOnm，制成纳米级伊曲康唑；2)在纳米级伊曲康唑中加入基质，制成纳米级伊曲康唑外用制剂。本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂用于制备局部外用给药治疗真菌感染疾病的 药物的用途。本发明优点在于通过纳米技术制成纳米级伊曲康唑外用制剂，解决伊曲康唑在外 用制剂中难于吸收的问题，提高伊曲康唑对皮肤的穿透性，使伊曲康唑透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗多种真菌感染疾病的疗效明显提高。以皮肤组织为渗透屏障， 限制伊曲康唑在人体全身吸收，避免伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性，从而达到治疗 多种真菌感染疾病，直达病灶，增强疗效，生物利用度提高，提高了患者顺应性，为患者提供 了一种新的给药途径。曲康唑乳膏伊曲康唑IOg十八醇75g单硬脂酸甘油酯30g白凡士林50g液状石蜡IOOg甘油75g十二烷基硫酸钠IOg羟苯甲酯Ig水加至 IOOOg将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm，备用。取十八醇、单硬 脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡加热熔化为油相，保温至80 85°C。另将水加热至80 85°C，再加入处方量的十二烷基硫酸钠、羟苯甲酯溶解为水相。将水相倒入到油相中，边加 边搅，15-20分钟后停止加热后，继续搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘油中，搅拌分散 均勻，倒入至乳膏基质中，搅拌均勻。测定含量，灌装，包装，即得伊曲康唑乳膏。实施例2将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，按下述处方配制成伊 曲康唑乳膏伊曲康唑50g硬脂酸50g单硬脂酸甘油酯40g
十八醇55g
白凡士林50g
液状石蜡55g
甘油60g
吐温8035g
司盘605g
EDTAIg
羟苯甲酯Ig
水加至IOOOg 将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，备用。取硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、司盘60加热熔化为油相，保温至80 85°C。另 将水加热至80 85°C，再加入处方量的吐温80、羟苯甲酯、EDTA溶解为水相。将水相倒入 到油相中，边加边搅，15-20分钟后停止加热后，继续搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘 油中，搅拌分散均勻，倒入至乳膏基质中，搅拌均勻。测定含量，灌装，包装，即得伊曲康唑乳膏。实施例3将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm，按下述处方配制成伊
曲康唑软膏伊曲康唑50g白凡士林850g液状石蜡50g固体石蜡50g将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm，备用。取白凡士林、固 体石蜡加热熔化，搅拌至室温。将主药加入到处方量的液状石蜡中，搅拌分散均勻，倒入至 软膏基质中，搅拌均勻。测定含量，灌装，包装，即得伊曲康唑软膏。实施例4将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，按下述处方配制成伊
曲康唑软膏伊曲康唑IOg聚乙二醇4000400g聚乙二醇400515g甘油75g 将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，备用。取聚乙二醇 4000、聚乙二醇400加热熔化为基质，搅拌至室温。将主药加入到处方量的甘油中，搅拌分 散均勻，倒入至软膏基质中，搅拌均勻。测定含量，灌装，包装，即得伊曲康唑软膏。实施例5
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm，按下述处方配制成伊曲康唑凝胶
伊曲康唑50g
卡波姆IOg
丙二醇IOOg
乙醇150g
EDTA15g
三乙醇胺IOg
水加至IOOOg
将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为150nm，备用。将卡波姆置
80%处方量的水中，溶胀M小时。将处方量EDTA、三乙醇胺加入到剩余处方量的水中，搅拌 溶解倒入卡波姆中，将处方量的乙醇倒入卡波姆基质中，搅拌均勻。将主药加入到处方量的 丙二醇中，搅拌分散均勻，倒入到卡波姆基质中。搅拌均勻。测含量，灌装，包装，即得伊曲康唑凝胶。实施例6将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，按下述处方配制成伊
曲康唑凝胶伊曲康唑IOg羧甲基纤维素50g丙二醇IOOgEDTA55g水加至 IOOOg将伊曲康唑原料通过纳米技术料粉碎成平均粒径为600nm，备用。将羧甲基纤维素 置80%处方量的水中，溶胀M小时。将处方量EDTA加入到剩余处方量的水中，搅拌溶解倒 入基质中，搅拌均勻。将主药加入到处方量的丙二醇中，搅拌分散均勻，倒入到基质中。搅 拌均勻。测含量，灌装，包装，即得伊曲康唑凝胶。实施例7内米级伊曲康唑外用制剂抑菌药效学试验1)抑菌试验本发明纳米级伊曲康唑外用制剂具有良好的抑菌作用，本发明实施例1 6纳米 级伊曲康唑乳膏、软膏和凝胶对各种不同细菌或真菌的抑菌活性见表1。表1纳米级伊曲康唑乳膏、软膏和凝胶对各种不同细菌或真菌的抑菌活性
菌种实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6石膏样毛癣菌34.9:)>9·6^.833.235.332. 7红色毛癣菌31.535.835.229.531.629. 3白色念珠菌25.628.928.224.327.523. 1新生隐球菌28.531.831.028.729.426. 9红酵母菌29.133.032.528.830.227. 8羊毛状小孢子;Jl_菌 30.234.533.429.229.527. 1注表中的抑菌活性以抑菌圈直径(毫米)表示2)伊曲康唑乳膏抗局部浅部真菌试验2、1石膏样毛癣菌(Tr ichophyton men tagrophytes)所致皮肤感染健康白色豚 鼠M只，$早兼用，试验前1天双侧背部脱毛4X km2，用无菌砂纸磨损皮肤1. 5 X 1. 5cm2, 将108CFU. mL-1菌悬液20 μ L均勻涂于破损组织，感染7天后给药，按破损面积及皮屑分布 情况随机分为5个组，每组4只(8个感染部位)，每只每2个感染部位给同1种药。3组给 药①基质对照组；②伊曲康唑乳膏(低剂量0.5%)；③伊曲康唑乳膏(中剂量1.0%)； ④伊曲康唑乳膏(高剂量2.0%)；⑤联苯苄唑乳膏(含量为0.1%)。结果伊曲康唑乳膏3个剂量组和联苯苄唑组对石膏样毛癣菌所致皮肤感染的影 响见表2。表2伊曲康唑乳膏对石膏样毛癣菌所致皮肤感染的皮肤损伤实验结果


本发明提供了一种纳米级伊曲康唑外用制剂、其制备方法及其用途，本发明的纳米级伊曲康唑外用制剂，其组分由纳米级伊曲康唑和基质组成，所述基质选自十八醇、十六醇、硬脂酸、异硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、固体石蜡、吐温-80、吐温-60、司盘-60、司盘-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纤维素、EDTA或羟苯甲酯中的多种，其中纳米级伊曲康唑的含量为0.1%wt～10%wt。本发明解决伊曲康唑在外用制剂中难于吸收、对皮肤的穿透性不高、伊曲康唑透过皮肤的吸收率不高的缺点，避免伊曲康唑在人体代谢过程中的肝毒性，生物利用度提高，为患者提供了一种新的给药途径。