专利名称：含有柳丁氨醇和愈创甘油醚的经口液体制剂的制作方法呼吸系统的功能是进行气体交换。在人类和其它哺乳动物中，呼吸系统的解剖学特征包括气道、肺和呼吸肌。临床术语中的咳嗽是指突然及经常重复性发生的防御性反射， 该防御性反射帮助清理大呼吸通道中的多余分泌物、刺激物、外来颗粒和微生物。由于咳嗽是一种自发的保护性反射，抑制咳嗽反射可能产生有害的影响，特别是当咳嗽带痰时。但是，咳嗽仍可能会足够严重(从心理上、身体上和社会压力上)到需要治疗的地步。哮喘是肺的慢性炎症，其中气道(支气管)为可逆性狭窄。哮喘在全球范围内影响了约3亿人。治疗可通过咳嗽药治疗咳嗽。干咳可使用止咳药(镇咳剂)通过抑制咳嗽的冲动来治疗，而带痰咳嗽(产生粘液的咳嗽)则使用祛痰药通过去除呼吸道中的粘液来治疗。哮喘有两种主要类型，即，支气管痉挛型，其中会发生气道平滑肌的突然收缩，和炎症型，其中不仅有气道狭窄，还会产生粘液。现在大多数的治疗方式致力于炎症的预防和治疗方法上。活动性炎症通常使用糖皮质激素治疗，其中使用支气管扩张剂来放松气道平滑肌。止咳药和祛痰药止咳药的作用是减少咳嗽的冲动。中枢性止咳药如可待因和右美沙芬通过对迷走神经，即受脑干控制并作用在胸部的神经，进行去极化或使其迟钝来产生作用。以商标名 Tessalon Perles或Tessalon Capsules售卖的退嗽剂通过麻醉肺中的牵张感受器来产生作用。祛痰药是可帮助从肺、支气管和气管中带出粘液和其它物质的药物。祛痰药的一个实例是愈创甘油醚，该愈创甘油醚通过稀释粘液促使粘液从肺中的排出。它还可以润滑被刺激的呼吸道。有时，术语“祛痰药”被错误使用以表示任何类型的咳嗽药物。有些更常用的口服平喘剂包括柳丁氨醇等。有些更常用的口服祛痰药包括愈创甘油醚等。柳丁氨醇中的降解组分的过敏反应会危及安全，特别是对那些对降解产物过敏的哮喘病患者。儿童和老人一样会患有咳嗽和哮喘。对咳嗽和哮喘的严重病例进行恰当的治疗是很重要的。目前可用的哮喘药物，包括柳丁氨醇(也被称为沙丁胺醇)和含有愈创甘油醚的祛痰药，都具有一些缺点。柳丁氨醇含有氨基基团，已知在醛化合物的存在下具有不稳定性。特别地，已知一种物质如蔗糖、山梨醇或甘油在柳丁氨醇或其可药用盐的水性组合物中的存在会导致组合物中的柳丁氨醇稳定性的加速变质。存在一些改进柳丁氨醇制剂稳定性的尝试。例如，美国专利4594359公开了一种使用纤维素衍生物通过形成分散胶体来增强制剂稳定性的柳丁氨醇水性制剂。含有愈创甘油醚或愈创甘油醚(也就是愈创甘油醚)的祛痰药被广泛用作消肿药，并在急性呼吸道感染的情况下通常采用经口方式以帮助从其道中排出或“祛除”痰液。 愈创甘油醚以丸剂或糖浆的形式出售，具有多个商标名称。它还可与可待因组合。愈创甘油醚也是乐倍舒DAC的一部分，乐倍舒DAC是在美国可得的一种处方类感冒药，以溶液形式存在。不含伪麻黄碱的变体叫做乐倍舒AC，味道模仿樱桃，但据说具有不好的后味。当欧洲探险家在16世纪到达北美时，美洲印第安人将来自愈创树的相似药物用作一般性药物。愈创甘油醚在1952年第一次被美国食品及药物管理局(FDA)批准。愈创甘油醚的主要用途是治疗咳嗽，但此药物具有很多其它用途，包括医学上、兽医上和个人。含有愈创甘油醚(也就是愈创甘油醚)的制剂的已知特征是它们在不存在苦味掩蔽剂时的苦味。美国专利RE^359公开了含有愈创甘油醚和茶碱的组合物，其中使用了多种甘味剂和调味剂，包括糖浆，而糖浆被发现是一种特别令人满意的载剂。khering公司获得了一项关于柳丁氨醇经口溶液的专利，其中要求了该溶液的良好味道和稳定性(参考美国专利号4，499，108)。然而，美国专利RE29359和4499108的缺点是它们不能同时治疗哮喘和咳嗽。由于哮喘发作通常伴随着咳嗽，因此需要提供一种可以有效治疗哮喘及相关疾病和咳嗽的混合剂型制剂。含有柳丁氨醇和愈创甘油醚的组合物会满足该目的。已存在结合适用于治疗哮喘的柳丁氨醇和具有祛痰功能的愈创甘油醚的药物。两个这样的实例为 GlaxoSmithKline 的 Ventolin 祛痰药和 CIPLA 的 Asthalin 祛痰药。通常经口液体制剂被保存在微酸性条件下以防止微生物的生长。然而，如果该制剂含有任何含糖的糖浆，制剂中的任何糖(二糖)会转化为还原糖(单糖)，如葡萄糖和果糖，而还原糖会进一步分解为5-羟甲基糠醛(HMF)，HMF会与柳丁氨醇的氨基基团反应。这会导致柳丁氨醇的降解。柳丁氨醇的降解组分的过敏反应会危及安全，特别是对那些对由于使用降解产物而产生的可能的过敏反应导致的哮喘发作敏感的哮喘病患者。硫酸柳丁氨醇与愈创甘油醚在经口液体剂型中的组合物的可商售知名品牌包括 Cipla的Asthalin祛痰药和GlaxoSmitKline的Ventolin祛痰药。这些品牌已在印度及诸如菲律宾和英国等海外市场中上受了多于20年。Asthalin祛痰药是以柳丁氨醇和愈创甘油醚作为活性药物成分(APIs)的糖基制剂。GlaxoSmithKline在世界范围内销售的Ventolin祛痰药是一种以柳丁氨醇和愈创甘油醚作为活性药物成分(APIs)的经口液体制剂。GSKVentolin祛痰药的一个主要缺点在于其不好的或苦涩的味道及臭的后味。这会导致儿童和老人对药物的抗拒，而他们代表了一些最脆弱的患者群体。因此我们认为Ventolin是这样一种制剂，其中柳丁氨醇是稳定的，但味道极差。Cipla产品提供了一种味道好的制剂，但牺牲了柳丁氨醇的稳定性。由图 1可知，代表柳丁氨醇的峰的曲线下的面积的减少表明Asthalin中的柳丁氨醇在保质期内发生了大量的降解。味道差的制剂会承担这样的风险，即患者不会按照足够的次数和所需剂量服药。 不稳定的制剂会承担这样的风险，即即使患者按照推荐剂量服药，还是会服下不足的剂量或不合格产品。不合格产品也有导致过敏状况和在消费者中导致焦虑的可能性。这两种情况都是真实的，尤其是当考虑到服用这类产品的很大数量的患者是儿童和老人，而已知他们会抗拒按照所需次数和剂量服用药物。现存的含有糖基糖浆的药物组合物的另一方面为，它们在制备糖浆的时需要加热步骤。这增加了制剂的成本，并消耗了本可以通过不再这类制剂中使用糖类而省下的能量。另一方面是关于使用柳丁氨醇和愈创甘油醚对一些现存的药物制剂中的主要 APIs进行的稳定性测试。发明人发现现存的在工业界较普遍的测试制剂中API-柳丁氨醇的方法，即紫外方法，并不说明稳定性。例如在使用经UV方法测试的成分制备的最终制剂中观察到的API-柳丁氨醇的降解表明API-柳丁氨醇比它实际上更稳定。同样众所周知的事实是，化学元素分析的UV方法不提供根据产品中存在的降解柳丁氨醇含量确定含有柳丁氨醇的组合物的稳定性的精确方法。需要提供一种优选基于 HPLC技术的精确确定含有柳丁氨醇的制剂的稳定性的方法。因此需要提供一种可以同时满足主要成分的稳定性和制剂的适口性问题的制剂。 还有对可同时适用于咳嗽的祛痰药和哮喘的缓解药物、并在保质期内稳定和适口因而减少哮喘患者可能出现的过敏反应的制剂的需要。还有对以比现存制剂更环保的方式制备的制剂的需要。还有对提供一种可表征产品的API的真实水平的可靠的稳定性表征方法的需要。
本发明的一个主要目的是提供一种适用于治疗哮喘和咳嗽的药物组合物。本发明的另一个目的是提供一种对咳嗽和哮喘同时有效并在整个保质期内稳定且适口的药物组合物。本发明的另一个目的是提供一种减少特别是哮喘患者的过敏反应几率的药物制剂。本发明的另一个目的是提供一种使用比目前可用制剂更环保的方法制备的与咳嗽和哮喘有关的药物制剂。本发明的方法与传统的耗能糖浆方法相比对环境带来较小的有益影响。然而，在考虑到咳嗽祛痰药的广泛应用后，在制备祛痰药时去掉糖浆而带来的长期和累积的有益影响就相当大了。本发明的另一个目的是提供一种基于HPLC的柳丁氨醇的稳定性表征方法。 图1 对18个月的Asthalin样品色谱进行的硫酸柳丁氨醇的HPLC分析。图2 对18个月的本发明中的样品的色谱进行的硫酸柳丁氨醇的HPLC分析。图3 对Asthalin的标准色谱进行的硫酸柳丁氨醇的HPLC分析。图4 对本发明的标准色谱进行的硫酸柳丁氨醇的HPLC分析。图5 将本发明与现存产品的对比(室温下的18个月的稳定性测试)。图6 将本发明与现存产品的对比(高温下的一个月的稳定性测试)。

右ο通过将在不同条件下进行的实时和加速研究与糖基Asthalin祛痰药相比较证实本发明中的柳丁氨醇的稳定性。本发明的稳定性研究表明，本发明中的制剂具有可靠的保质期，满足监管机构的法定要求。发明人进行的研究还表明通过稳定性表征HPLC法发现 Asthalin祛痰药在12个月内失去稳定性和药效。总之，本发明涉及到用于治疗哮喘和咳嗽的组合物，所述组合物含有a)活性药物成分，优选柳丁氨醇或其盐，用于治疗Asthama。b)祛痰药，优选愈创甘油醚或其盐，用于从呼吸道中排出粘液。c)含有天然或合成的聚合物、防腐剂、增甜剂、缓冲剂和调味剂的液体基质或载体d)水。本发明还涉及到一种配制具有上述API，即硫酸柳丁氨醇和愈创甘油醚的具有良好稳定性与适口性的经口液体剂型的新方法。为了治疗哮喘，API加入到液体基质中，并在特定的呼吸疾病中用作支气管扩张剂和祛痰药。本发明的第一个方面中提供了一种含有柳丁氨醇和愈创甘油醚作为API的新型药物组合物。通过使用已知可用于增加API的可溶性的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(Pharmaceutical Research journal Vol 25，nol Jan 2008)来稳定作为新型药物制剂的本发明。通过除去使用糖类/醛类化合物，也就是常用于制备现存制剂的加热步骤实现用于本发明的API的化学稳定性。发明人通过使用愈创甘油醚成功地消除了苦味，同时通过精心设计制剂保持了稳定性。通过使用例如纽甜等的增甜剂以获得良好的适口性并使用如Firmenich的 Orange flavQm· 和Taste Masking Agent 的调味剂来改善本发明中制剂的味道。通过将在不同条件下进行的实时和加速研究与糖基Asthalin祛痰药相比较证实本发明中的柳丁氨醇的稳定性。本发明的稳定性研究表明，本发明中的制剂具有可靠的保质期，满足监管机构的法定要求。发明人进行的研究还表明通过稳定性表征HPLC法发现 Asthalin祛痰药在12个月内失去稳定性和药效。发明人使用i^ehl ing滴定法证实Asthal in祛痰药存在还原糖，而本发明中不存在还原糖。发明人由药典方法设计并修改以测试最终制剂中API稳定性的HPLC方法可对最终产物中API的质量进行最优控制。在本发明中，通过自行开发的稳定性表征HPLC方法分析最终产物中的硫酸柳丁氨醇API。通过采用被作出适当修改的美国药典(USP)中公开的方法进行稳定性研究。USP 方法适用于柳丁氨醇片剂。在用于测试本发明的USP方法中使用了改进的流动相。用于测试目的的样品制备也改自USP方法，其中使用了柳丁氨醇片剂。用于本发明的改进方法总结在表1中。表1 对于柳丁氨醇片剂稳定性分析的UPS方法和本发明中的柳丁氨醇(口服溶
液)稳定性分析的改进方法


本发明提供了一种改进的药物组合物，含有包含柳丁氨醇和/或一种或多种其可药用盐的一种或多种纤维素衍生物和愈创甘油醚的水分散体。使用柠檬酸缓冲液将制剂的pH保持在4.5左右以获得柳丁氨醇较好的稳定性。加速研究证实本发明中的液体制剂在其保质期内保持稳定。本发明还涉及到一种制作含有硫酸柳丁氨醇和愈创甘油醚作为API、并具有良好的稳定性和适口性的经口液体剂型的新方法。本发明可用于治疗哮喘，并在特定的呼吸疾病中用作支气管扩张剂和祛痰药。