专利名称：一种用于连续测量生物流体中的连续分析物的传感器对列的制作方法因为最近已知身体中存在的某些物质，可以作为不同病理环境的指示剂。所述物质此后被称作指示剂物质或分析物。指示剂物质的例子是葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐、丙三醇、谷氨酸盐、和谷氨酰胺和心脏特有的酶。可以被指示或探测和/或预测的病理环境包括缺血、低血糖、高血糖、脓毒病、细胞膜损坏或脂肪分解、血管痉挛和新陈代谢紊乱。通过测量指示剂物质，病理环境可以在它们导致临床迹象之前被检测到。甚至可以检测到最终可能导致病理条件的过程和环境。在许多情况中，如果能够直接测量血流或组织液中的指 示剂物质的浓度，将是有利的。然而，到现在为止仍然没有任何适于临床使用的用于测量指示剂物质的系统存在。在背景技术里已知的系统都有不同的缺点。里系统实例的常见的缺点是，测量延迟太大而且有测定现象(measured phenomena),即该测量是一个病理条件(例如缺血)的结果。这明显是不利的。测量延迟的意思是，从样本被采取的时刻直到获得与该样本有关的测量值的时刻所经过的时间。在背景技术的系统中，测量值也可以经常只在每个测量值之间的相对延伸的时间段内获得，例如，如果样本流体收集在小瓶中。面对开发可靠的并且准确的测量系统的目标或任务，该测量系统可以用于监控对象(例如在病危条件或情况中的病人)的条件，除了前面已经提出的问题，本领域技术人员还面对其他的问题和情况。由于这个意图，或多或少连续的分析物测量传感器已经被开发了，尤其是用于测量葡萄糖。然而，所述传感器经常十分地不可靠，当传感器有多个功能时(例如同时测量多个分析物)，情况可能恶化。包括用于连续地测量数个分析物的电气化学电极的传感器可能是不可靠的，因为干扰了参与电气化学反应的过程或反应以及成分的变化。许多克服或安全地防止所述问题的技术已经被开发出来。美国专利7，074，307和7，108，778是针对精确连续感测体液中的分析物的问题的解决方案的例子。美国专利申请2003/0214304描述了用于连续监控生物样本(例如，葡萄糖)的传感器，葡萄糖适于确定样本流率。针对所述目的，该传感器设置有第一和第二测量电极，用于从它们的响应来确定样本流率。为了满足所述需求两个测量电极都被例示以有相似的性能，并且所述布置没有处理第一电极产生的干扰性的副产品。当设计多功能的连续测量的传感器，以在测量体液中的物质的临床应用中达到更高的可靠性和安全性时，显然有许多的技术问题还没有被克服。本发明的目标是提供一种用于连续测量流动液体中的分析物的传感器，其有改进的可靠性和能力以抵消测量误差，因此使得该传感器尤其适于包含在排列里来检查重病特别护理的病人，使病人受益于对血液中某些化合物(指示剂物质)浓度的严格控制。
通常地，本发明涉及一种用于连续地探测液体流中的一个或多个分析物的传感器。所述传感器通常包括电极部和流分配器，该流体分配器用于将带有分析物的液体流引导至电极部，以使能正确的感测功能。所述电极部包括一起形成基本平的感测表面(基本形成面对液体流的上表面)的电极队列。流分配器包括流入口、流通道和流出口，以沿着感测表面建立分析物的液体流。本发明的重要部分是，流分配器和电极队列被配置以抵消可以设想到的妨碍传感器正确确定分析物的浓度的问题。这些问题包括但是不仅限于气泡的形成、干扰剂、电极之间的串扰(crosstalk)。由于该原因，流分配器包括具有面朝所述流通道的表面的天花板，所述天花板表面比所述感测表面更加疏水，流入口和流出口位于所述天花板表面的平面上，所述天花板表面的平面不同于但是基本上平行于感测表面的平面。此外，电极队列被布置为，使得从流入口到流出口的方向上，电极队列连续地包括第一空白电极、至少一个第一测量电极、第二空白电极、至少一个第二测量电极、可选地第三空白电极。第一和第二电极可以被配置为测量相同或不同的分析物。测量电极优选地包括酶,其能够酶催地(enzymatically)转化所选择的分析物并且因此提供表示所述分析物的浓度的信号。空白电极优选地与测量电极相同布置，但是不 包括酶。空白电极能够检测和量化干扰的水平(例如化学干扰和电气扰乱)，其可以扭曲来自测量电极的结果。在传感器的一个实施例中，所述至少一个测量电极是葡萄糖电极或乳酸盐电极或丙酮酸盐电极。在传感器的一个实施例中，所述至少一个测量电极是葡萄糖电极和乳酸盐电极。在传感器的一个实施例中，所述至少一个测量电极是乳酸盐电极和丙酮酸盐电极。在传感器的一个实施例中，所述至少一个测量电极是葡萄糖电极和丙酮酸盐电极。在传感器的一个实施例中，所述至少一个测量电极是葡萄糖电极、乳酸盐电极和丙酮酸盐电极。在一个实施例中，传感器包括电极队列，所述电极队列连续地包括第一空白电极、第一葡萄糖电极、第二空白电极、第二葡萄糖电极和可选地第三空白电极和葡萄糖电极。可选地，在一个优选的实施例中，传感器包括电极队列，该电极队列连续地包括第一空白电极、第一葡萄糖电极、第一乳酸盐电极、第二空白电极、第二葡萄糖电极和第二乳酸盐电极。在传感器的一个实施例中，所述电极队列被布置为，从流入口到流出口的方向上，该电极队列连续地包括第一空白电极、第一乳酸盐电极、第一葡萄糖电极、第二空白电极、第二乳酸盐电极和第二葡萄糖电极。本实施例可以进一步地被修改以致所述传感器包括，位于第一空白电极和第二空白电极之间的第一丙酮酸盐电极，和位于第二空白电极之后的第二丙酮酸盐电极。在一个实施例中，当传感器包括至少两个葡萄糖或乳酸盐或丙酮酸盐电极时，被用于测量相同的分析物的所述至少两个电极可以适当地具有不同的线性敏感区间，即，当假定电极的反应相对于分析物的浓度呈线性时。例如，具有葡萄糖感测能力的传感器被设置为具有多个葡萄糖电极，所述葡萄糖电极具有不同的线性敏感区间。例如，电极队列可以连续地包括，空白电极、具有第一线性敏感区间的第一葡萄糖电极、第二空白电极、具有第二线性敏感区间的第二葡萄糖电极、和可选地第三空白电极和具有第三线性敏感区间的第三葡萄糖电极。在适当的布置中，第一线性敏感区间与葡萄糖的最高浓度有关。例如，第一线性敏感区间对应于葡萄糖浓度在大约5到IOOmM之间，第二线性敏感区间对应于葡萄糖浓度在大约I到25mM之间，并且第三线性敏感区间对应于葡萄糖浓度在大约O. I到5mM之间。可选地，第一和第二乳酸盐和丙酮酸盐电极可以有不同的线性敏感区间。例如具有第一和第二葡萄糖、乳酸盐和丙酮酸盐电极的传感器，可以在第一组和第二组电极之间有不同的线性敏感度。传感器进一步地合适地包括参考电极和/或计数电极。参考电极和计数电极有本领域技术人员所预期的通常的功能。在该传感器中，参考电极和/或计数电极位于测量电极和空白电极之后，例如为了降低它们产生的任何产物对测量产生干扰的风险。所述传感器适于低液体流和相应的小规模的流通道。如上所述，流分配器有天花板部，其沿着相对地定位的感测表面，构成了流通道的上表面。流入口和流出口位于所述天花板表面的平面，所述天花板表面的平面基本上平行于感测表面所表示的平面。相应地，流入口和流出口被设置于传感器的上部，分析物液体流在流通道内沿着感测表面建立。也如所述，为了抵消在感测表面气泡的俘获，天花板部由比感测表面更疏水的材料制成。在一个例子中天花板表面由PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)制成，并且感测表面至少部分地包括亲水 水凝胶。也可以想到利用其他的疏水聚合材料，如PTFE (聚四氟乙烯)品牌和适当的聚苯乙烯(PS)品牌。传感器电极的第一上隔膜可以包括亲水水凝胶，以提供带有需要的亲水性的感测表面。在电极包括产生氧化酶的过氧化氢的适当的实施例中，第一上隔膜包括过氧化氢酶，这将在后面的段落解释。也可以想到本发明以及本发明的一部分还包括利用亲水水凝胶覆盖整个感测表面。通常情况下，流分配器设计为在其流通道内允许大约O. I到50微升每分钟的液体流。其他的规模将在后面的段落定义。所述传感器包括至少一个具有多个隔膜层的测量电极。所述层包括氧化酶隔膜层，其具有固定氧化酶(immobilized oxidase enzyme)(例如葡萄糖、乳酸盐氧化酶、或丙酮酸盐氧化酶)，所述固定氧化酶能够使得分析物与产生反应的过氧化氢中的氧发生反应；和扩散限制隔膜，其适于针对分析物提供比针对氧的更高的扩散阻力，以及相比氧化酶的转换速率，提供更低的分析物流量至氧化酶隔膜层。在优选的实施例中，扩散限制隔膜的厚度是大约10微米。优选地，扩散限制隔膜由水凝胶制成，优选地水凝胶是聚甲基丙烯酸羟乙基酯(poly-HEMA)。氧化酶隔膜层具有一区域，该区域适于，在测量电极的线性测量范围中，针对最低的分析物浓度，所述测量电极的输出信号充分地高于潜在的噪声水平或噪声信号。优选地，氧化酶隔膜层有基本圆形的区域，其直径为从大约250微米到大约1000微米，优选地为大约450微米。测量电极可以进一步包括带有选择性渗透性的隔膜，例如，除了过氧化氢，限制或排斥其他反应剂达到电极白金正极。所述传感器进一步地优选地包括过氧化氢酶隔膜，该过氧化氢酶隔膜具有充分延伸性和过氧化氢酶活性，以基本分解达到隔膜的全部过氧化氢。优选地，所述过氧化氢酶隔膜的厚度区间是5到10微米。过氧化氢酶隔膜通过减少迁移的过氧化氢造成的扰乱的风险，支持传感器中包含的含有多个氧化酶的电极。任何的例如电极之间的“串扰”也可以通过有目的地设置空白电极被检测和量化。因而，使用来自空白电极的测量信号，可以针对可能的串扰对下游电极的响应进行修正，使得分析物的测量更准确。根据本发明，如上所述的传感器和它的各种各样的通用和特定的实施例对连续测量葡萄糖、乳糖和丙酮酸盐的一个或多个是特别有用的，尤其在要求高可靠性的临床重病特别护理应用中。设置针对同一分析物的多个测量电极和多个空白电极使得能够用算法比较和处理信号，以抵消来自干扰事件(干扰活性剂、气泡、串扰、电扰动等)的误差，并且获得更准确的测量值。总之当传感器用于在临床情况下监控病人时，该传感器提供了增加的安全性。在这里使用的术语“分析物”是广义的术语并且以它的原始意思被使用，包括但不仅限于，指生物流体(例如，血液、间液、大脑的脊髓液、淋巴液或尿)中可以被分析的物质或化学成分。分析物可以包括自然地出现的物质、人造的物质、代谢物、和/或反应产物。在这里使用的术语“液体流”表示携带分析物的液体介质的流，可以例如是携带来自身体交互作用点的分析物的灌注流体(透析液)或可以是血液。在这里使用的术语“电极”是广义的术语，并且被本技术领域技术人员给予原始的和习惯的意思(并且不限于特别的或习惯的意思)，并且指的是(但不限于)导体，电流穿过所述导体进入或离开某物，例如电池或一块电气装置。在一个实施例中，电极是传感器的金属部分(例如，电气化学反应表面)，其感测分析物反应的产物。在一些实施例中，术语电极 包括导线或导丝，其电力地连接电气化学反应表面于连接器(用于连接传感器于电子设备)或于电子设备。术语“感测表面”应该表示接触分析物液体流的电极的收集表面。在这里使用的术语“酶”是广义的术语，并且被本技术领域技术人员给予原始的和习惯的意思(并且不限于特别的或习惯的意思)，并且指的是(但不限于)蛋白质或基于蛋白质的分子，其加快活体发生的化学反应。酶可以担当单一反应的催化剂，将反应物(在这里也称作分析物)转化成特定的产物。在一个基于葡糖氧化酶的葡萄糖传感器的实例实施例中，酶、葡糖氧化酶(GOX)被提供于与葡萄糖(分析物)和氧反应以形成过氧化氢。连续监控被理解为，用少于10分钟的间隔监控数据值的显示，然而在一些实施例中间隔少于5分钟,在一些实施例中间隔少于I分钟一些实施例中间隔少于10秒钟,还在一些实施例中间隔少于2秒钟。越短的间隔提供越多的数据。更多的可用数据使得计算、转换和过滤能够更平均，这从传感器产生受干扰影响更小的并且因而更准确的输出数据。图Ia示意地说明了传感器200的实施例。图Ib和图Ic是说明了可以在图Ia的传感器中使用的传感器电极216和218的详细的原理图。图Id给出了主反应和在传感器200中测量电极的传送路径的原理图。



一种用于连续测量在液体流中的一个或多个分析物的传感器，其包括，一起形成基本平的感测表面的电极队列和具有用于沿着所述感测表面建立分析物的液体流的流入口、流通道和流出口的流分配器。流入口和流出口位于不同于所述感测表面所在平面的平面。所述电极队列如下布置，从流入口到流出口的方向，所述电极队列连续地包括第一空白电极、至少一个测量电极、第二空白电极、至少一个测量电极、和可选地第三空白电极。