专利名称：包括持续释放的硫辛酸的宠物食品组合物及其制造和使用方法硫辛酸对伴侣动物具有益处。例如，硫辛酸对于成长和衰老、帮助防止细胞损伤和帮助身体自身除去有害物质是重要的。天然存在的α-硫辛酸被发现作为硫辛酰赖氨酸、 R-α对映体，认为其在胃肠吸收之前经历最小限度的分解。另外，α-硫辛酸自脂肪酸和半胱氨酸的重新合成表明α-硫辛酸以蛋白结合形式得到合成。α-硫辛酸的生物利用度已经证实在人中显示对映体差异。硫辛酰赖氨酸的生物利用度尚未得到评价，并可不同于游离的α-硫辛酸。公知在市售宠物食品的营养物加工处理期间化合物的加合物可存在，并影响生物利用度，如同对于Maillard产品和赖氨酸所见的那样。随膳食一起作为胶囊给予硫辛酸已经得到评价，并可减少吸收10-20%。然而，在宠物食品挤压之前加入的dl-α硫辛酸的生物利用度仍未得到评价，并且为未知的。发明概述发明人已经开发了具有缓慢-持续释放的硫辛酸的宠物食品组合物，其中硫辛酸加入到干膨胀宠物食品粗粉中。与以胶囊形式存在的单次硫辛酸剂量相比较，加入到本发明宠物食品组合物中的硫辛酸导致硫辛酸血液水平中的尖峰较低和在更长时间期内维持硫辛酸血液水平。因此，发明者已经开发了包括硫辛酸的宠物食品配方，其对于宠物主人给予硫辛酸为容易和便利的方式，以避免可能与副作用有关的硫辛酸血液水平中大的尖峰，并且使得在摄入宠物食品配方之后硫辛酸能通过持续释放递送至细胞和组织。在一个实施方案中，本发明包括具有食品组分的干宠物食品组合物，其中食品组分包含缓慢、持续释放量的硫辛酸。已经发现当配制为在干宠物食品组合物上的包衣、遍布组合物或填充到组合物中时，硫辛酸保持生物可利用，并可经缓慢持续的时间期间递送至宠物。因此，本发明提供即食宠物食品组合物的优点，其为高度可口的，并且其含有硫辛酸的耐贮存源，经缓慢持续释放期间递送至伴侣动物以增大硫辛酸给药的安全性和有效性。在另一个实施方案中，本发明包括制备干的即食宠物食品组合物的方法，方法包括蒸煮(COOk)淀粉源以形成胶凝淀粉基体，并将胶凝淀粉基体形成块并干燥这些块，这些块含有硫辛酸以致于硫辛酸经缓慢、持续的时间期间递送至宠物。在另一个实施方案中，将胶凝淀粉基体形成块并通过挤压胶凝基体以形成蒸煮的挤压物和切割并干燥该蒸煮的挤压物而干燥以形成干燥的块，其中所述块包括硫辛酸以致于硫辛酸经缓慢持续的时间期间递送至宠物。胶凝基体可在挤压时引起膨胀以在切割并干燥之后形成膨胀块。在另一个实施方案中，胶凝淀粉基体可形成为块，并通过辊筒干燥胶凝淀粉基体而干燥以形成片状。在另一个实施方案中，胶凝淀粉基体可形成为块并通过挤压胶凝基体而干燥以形成含有孔的蒸煮的挤压物，其中孔包括持续释放材料和硫辛酸以致于硫辛酸经缓慢持续的时间期间递送至宠物；并且切割和干燥所述块。在另一个实施方案中，本发明包括制备干的即食宠物食品组合物的方法，方法包括蒸煮淀粉源以形成胶凝淀粉基体；使胶凝淀粉基体形成块并干燥这些块；并用含有硫辛酸的基质涂布或填充这些块以致于硫辛酸经缓慢持续的时间期间递送至宠物。发明详述本发明主要包括包含食品组分的宠物食品组合物，食品组分包含(i) 一种或更多种宠物食品营养物和(ii)硫辛酸或其盐，其给予缓慢、持续释放量的硫辛酸。本文使用的术语“硫辛酸”包括硫辛酸及其盐。宠物食品可为任何形式的宠物食品，其可包括(但不限于)挤压的、烘焙的、辊制的、粉碎的、潮湿的或其它宠物食品形式。在某些实施方案中，本发明包括持续释放材料以使得能够持续释放硫辛酸。持续释放材料包括(但不限于)羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、羟乙基纤维素(HEC)及其组合。在各种实施方案中，持续释放材料以约4-约20wt%，或约6-约16wt%或约8_约 12wt %的量存在于组合物中。在某些实施方案中，硫辛酸以约Ippm-约4500ppm的量存在。在某些实施方案中，硫辛酸以约IOppm-约2500ppm的量存在。在某些实施方案中，硫辛酸以约50ppm_约 1500ppm的量存在。在某些实施方案中，硫辛酸以约IOOppm-约IOOOppm的量存在。在某些实施方案中，硫辛酸以约200ppm的量存在。在某些实施方案中，宠物为伴侣动物比如狗或猫。在某些实施方案中，食品组合物以粗粉(kibble)的形式存在。在某些实施方案中，宠物食品组合物以宠物零食的形式存在。在另一个实施方案中，本发明包括宠物食品粗粉，所述粗粉包含(i)胶凝淀粉基体；和(ii)硫辛酸或其盐。在某些实施方案中，硫辛酸包含在包衣或填料中。在某些实施方案中，胶凝淀粉基体为挤压蒸煮的淀粉源。在某些实施方案中，包衣包含载体基质，其含有硫辛酸。在某些实施方案中，载体基质为至少一种选自脂肪、蛋白消化物、乳固体、糖和颗粒调味剂的载体。在某些实施方案中，宠物食品粗粉进一步包括可溶性纤维源。在另一个实施方案中，本发明包括以粗粉形式存在的宠物食品组合物，各粗粉包含⑴包含蛋白质源的胶凝淀粉基体；和(ii)硫辛酸或其盐。在某些实施方案中，硫辛酸包含在包衣或填料中。在某些实施方案中，包衣包含载体基质，其含有硫辛酸。在某些实施方案中，载体基质为脂肪、蛋白消化物或其混合物。在某些实施方案中，粗粉进一步包括可溶性纤维源。在另一个实施方案中，本发明包括制备宠物食品组合物的方法，方法包括蒸煮淀粉源和蛋白质源以形成含有蛋白质的胶凝淀粉基体；加入硫辛酸；使胶凝基体形成粗粉； 和干燥粗粉。在某些实施方案中，淀粉源和蛋白质源被挤压蒸煮；挤压通过孔口 ；然后切成块例如粗粉。在另一个实施方案中，本发明包括制备宠物食品组合物的方法，方法包含蒸煮淀粉源、蛋白质源、硫辛酸和持续释放材料以形成含有蛋白质和硫辛酸的胶凝淀粉基体；使胶凝基体形成粗粉；并干燥粗粉。在某些实施方案中，淀粉源和蛋白质源被挤压蒸煮；挤压通过孔口 ；然后切成粗粉。在另一个实施方案中，本发明包括宠物食品粗粉，粗粉包含(i)包括选自谷物比如玉米、大米、小麦、甜菜、大麦、燕麦、大豆及其组合的组分的胶凝淀粉基体；和(ii)硫辛酸或其盐。在另一个实施方案中，本发明包括用于在需要它的动物中促进生长、防止细胞损伤和/或帮助身体除去有害物质的方法，方法包括给予动物包含食品组分的宠物食品组合物，其中食品组分包含给动物的缓慢、持续释放量的硫辛酸。在另一个实施方案中，本发明包括以粗粉形式存在的宠物食品组合物，各粗粉包含(i)包含蛋白质源的胶凝淀粉基体；(ii)含有硫辛酸的包衣或填料，其中硫辛酸以缓慢、持续释放得到递送。在某些实施方案中，包衣或填料包括一种或更多种持续释放材料，其含有硫辛酸。在某些实施方案中，载体基质为脂肪或蛋白消化物或其混合物。 在某些实施方案中，粗粉进一步包括可溶性纤维源。在另一个实施方案中，本发明包括制备宠物食品组合物的方法，方法包含蒸煮淀粉源和蛋白质源以形成含有蛋白质的胶凝淀粉基体；使胶凝基体形成粗粉；干燥粗粉；和用含有硫辛酸的包衣将粗粉包衣，其中硫辛酸以缓慢、持续释放递送。在某些实施方案中，淀粉源和蛋白质源被挤压蒸煮；挤压通过孔口并然后切成粗粉。本文使用的术语“营养物”或“宠物食品营养物”指食品组合物的一部分，其可包括至高达约100%的适合于伴侣动物消费的任何具体食品成分或者可包括以各种比例存在的食品成分混合物。在某些实施方案中，宠物食品营养物包括以约Owt. 约50wt. %脂肪、 约Owt. % -约75wt. %碳水化合物、约Owt. % -约95wt. %蛋白质、约Owt. % -约40wt. % 膳食纤维和约Owt. % -约15wt. %的一种或更多种营养平衡剂的量存在的食品成分的组口 ο在膳食中所给予的量，全部以膳食的(干物质基础)，作为活性物质(其作为游离物质测量)计算。本发明人已经成功开发了缓慢、持续释放的硫辛酸宠物食品组合物。通过在伴侣宠物中使用本发明的组合物，可显示硫辛酸的量可以缓慢方式递送并可在系统中保持更长的时间期间。硫辛酸或α -硫辛酸可作为α -硫辛酸或作为如在美国专利第5621117号(通过引用结合到本文中)中的硫辛酸酯衍生物、其外消旋混合物、盐、酯或酰胺给予到膳食中。 α -硫辛酸的量可根据宠物年龄或所治疗的病症变化。在某些实施方案中，硫辛酸的量为约 25ppm、约 50ppm、约 IOOppmJ^] 200ppm、约 500ppm、约 IOOOppmJ^] 1500ppm、约 2000ppm、 约 2500ppm、约 3000ppm、约 3500ppm、约 4000ppm、约 4500ppm 或约 5000ppm。在各种实施方案中，可给予狗的硫辛酸的范围为约50ppm-约4500ppm。在各种实施方案中，可给予猫的硫辛酸的范围为约65ppm-约^OOppm。最大量可自约IOppm至对宠物保持非毒性的量。在某些实施方案中，本发明包括干宠物食品，其含有少于15%水分，具有多孔结构 (texture)和外观，含有其中散布坚韧、柔软结构的纤维食品模拟块。宠物食品组合物也可以用于伴侣动物的零食产品形式存在。在另一个实施方案中，本发明的宠物食品组合物可自任何合适的成分生产，比如通常用于干的、即食宠物食品产品的那些成分。在这些成分中的一种为淀粉源。合适的淀粉源为例如谷物粉比如玉米、大米、小麦、大麦、大豆和燕麦。另外，可使用这些粉的混合物。 粉可为全粉(whole flour)或者可为有部分被除去的粉，例如胚芽部分或外壳部分可被除去。米粉、玉米粉和小麦粉为特别合适的，无论单独或组合。淀粉源将在很大程度上基于营养价值、适口性考虑和所要求的产品类型进行选择。在某些实施方案中，宠物食品组合物也可含有蛋白质源。合适的蛋白质源可选自任何合适的动物或植物蛋白质源；例如禽肉粉、家禽副产品粉、鸡肉粉、鸡副产品粉、羊肉粉、肉和骨粉、鱼粉、大豆粉、大豆蛋白浓缩物、乳蛋白、玉米面筋粉、小麦面筋、面筋等。蛋白质源的选择将在很大程度上取决于营养需要、适口性考虑和所要求的产品类型。淀粉源也可为蛋白质源。在某些实施方案中，蛋白质可为水解的或为蛋白质分离物。在某些实施方案中，本发明包括持续释放材料以使得能够持续释放硫辛酸。在各种实施方案中，持续释放材料以约4-约20wt%、或约6-约16wt%或约8-约12wt%的量存在于组合物中。在某些实施方案中，硫辛酸加入到基质(例如宠物食品粗粉)之中或之上，并且将定时释放或持续释放的包衣涂布于其上。例如，硫辛酸可如下包含在基质之中或之上(i) 加入到基体球体中(例如与可接受的球化剂(spheronizing agent)比如纤维素一起)， ( )加入到正常释放核心中；或(iii)加入到包含包括持续释放材料的基体的核心中。之后，持续释放包衣涂布到基质比如在以上(i)-(iii)中提及的那些基质上。包括硫辛酸的宠物食品组合物可任选地用一种或更多种适合于调节释放或适合于保护配方的材料进行包衣。在一个实施方案中，提供包衣以例如在暴露于胃肠流体时允许PH-依赖或pH-不依赖型释放。在某些实施方案中，宠物食品组合物包括内含有宠物食品营养物和硫辛酸的一种或更多种材料的组合，其形成颗粒或粗粉，并且其依赖于扩散或侵蚀以控制硫辛酸的释放。 例如，通过基体的缓慢表面至中心溶胀和随后的硫辛酸释放，该硫辛酸释放通过营养物和硫辛酸自基体的水溶胀部分扩散和含有硫辛酸的水溶胀基体侵蚀的结合，硫辛酸和营养剂在水可溶胀的水凝胶基体中的不均勻分散物或溶液可用于控制硫辛酸的释放。在某些实施方案中，宠物食品组合物包括持续释放材料，其通过使用一种或更多种本文所描述的持续释放组分，根据所要求的释放分布提供硫辛酸的持续释放。在其它的实施方案中，持续释放的基体系统将提供释放分布，其在所指定的时间期间以基本恒定的速率释放硫辛酸。在各种实施方案中，受控或持续释放分布可通过使用持续释放材料例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为持续释放组分的主要成分而得到。持续释放组分也可含有其可影响释放分布的各种量的其它材料。这样材料的实例包括用于药用配方的常规蜡和蜡状材料比如巴西棕榈蜡(carruAa wax)、鲸蜡、小烛树蜡、可可脂、鲸蜡硬脂醇、蜂蜡、部分氢化的植物油、纯地蜡、石蜡、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇和硬脂酸。也预期亲水性树胶以可对释放分布具有影响的量使用。亲水性树胶的实例包括阿拉伯胶、明胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、黄原胶 (xanthin gum)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟乙基纤维素(HEC)。在各种实施方案中，持续释放材料将含有约4-约20Wt%、或约6-约16wt%或约 8-约12wt%的HPMC。持续释放材料的准确量将取决于物质的分子量和所要求的释放分布而变化。例如，被设计在12小时期间提供基本上恒定的释放速率的宠物食品组合物，其含有分子量为约85000的HPMC，将含有约8-约12wt%、或约10%的HPMC。制造本发明组合物的方法用硫辛酸增强的宠物食品组合物可以许多不同方式产生。在一个实施方案中，本发明的缓慢、持续释放的宠物食品组合物通过挤压方法制造，其中硫辛酸和持续释放材料通过在完全挤压食品粉(food meal)方法中共同制造而加入到宠物食品组合物中。方法包括掺和混合物以形成预混物、蒸煮和挤压混合物以形成含有硫辛酸的食品块。混合物被蒸煮和挤压，以得到具有多孔结构和外观、含有具有坚韧、柔软纤维结构的食品块的膨胀干宠物食品组合物。纤维食品块与基础基体的各自比例提供食品产品，其具有在生产期间和储存后保持其颗粒完整性的均勻混合物。术语“干宠物食品”或“干宠物食品材料”定义为具有含水量少于15% (重量)和通常约10%的那一种。所指涉的所有百分数应理解为根据重量，除非另外指明，并且基于最终产品的重量。按惯例，本发明的干宠物食品组合物含有粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、硫辛酸及其它矿物质和添加剂。典型的蛋白质组分包括肉和骨粉及植物蛋白源比如大豆粉。其它组分也适用于该宠物食品产品。在又一个变体中，一部分硫辛酸与其它干组分一起加入，它们与水混合、蒸煮和操作以形成部分增强的面团。然后，硫辛酸的余量可与该混合物混合，以制备增强至所要求水平的含有硫辛酸的混合物。方法进一步包含使混合物形成为合乎要求的形状和大小的单个块(例如粗粉)的步骤。常规技术和设备可用于实践该步骤，并且技术人员在选择适用于本文的那些技术和设备方面将没有困难。干宠物食品组合物可制作为各种常见形式中的任何一种，包括粗粉、饼干、小饼干、薄片或者任何零食产品形式、形状或大小。方法进一步包括干燥该成形和按尺寸制作的单个块的步骤，以形成用硫辛酸增强的成品干宠物食品组合物。技术人员应意识到干燥步骤部分地取决于所要求的产品。在又一个变体中，含有硫辛酸的干宠物食品组合物可在温度和压力条件下挤压以膨化和膨胀(“直接膨胀”技术)并分成或切成单个块以形成单个膨胀物。在该变体中，形成和干燥步骤同时而非顺序实行。在另一个变体中，干燥步骤可包括在不仅将块干燥而且引起块膨胀以形成干燥和膨化或片状的成品块的条件下加热块。例如，颗粒可以喷射膨化(gun-puff)以形成干燥膨胀的宠物食品组合物产品。成品硫辛酸增强的干宠物食品组合物，无论如何形成，可任选地提供有局部包衣并随后精加工干燥，以自包衣溶液除去所加入的水分，形成成品干宠物食品组合物。在其它的变体中，涂布任选地含有盐和/或香料的局部包衣，以形成成品干宠物食品组合物。在商业惯例中，一个或更多个方法步骤可组合并在单件设备中或经单件设备得到实施。例如，包括硫辛酸的干组分混合物可与水和/或水蒸气在比如单螺杆或双螺杆的蒸煮器挤压机中混合。蒸煮器挤压机加热、蒸煮和操作组分，以形成含有硫辛酸的干宠物食品组合物。在本领域称为直接膨胀的一个变体中，挤压机条件使得依靠挤压，蒸煮的产品膨胀和干燥，并分割成小块。这些块可为最终形式。在轻微变体中，块可进一步干燥至最终的含水量。如此制备的干宠物食品组合物然后可常规包装用于分配和销售。在另一个实施方案中，用硫辛酸增强的干宠物食品组合物可由伴侣动物消费以得到高硫辛酸膳食的营养和生理益处。干宠物食品组合物的令人惊讶的优点为硫辛酸几乎 “不可见”，也就是说，甚至高水平的硫辛酸在成品中几乎不能感官辨别。令人惊讶的是，用硫辛酸增强的成品干宠物食品组合物产品与其未增强的相应物相似，尽管存在所加入的硫辛酸组分。产品的特征在于良好的风味、良好的结构及其它有利的感官属性。因此，本发明也包括一种宠物食品组合物，其包含粗粉的混合物，其中一些粗粉包括持续释放量的硫辛酸，其它粗粉不包括硫辛酸。为了生产用硫辛酸包衣的宠物食品组合物，可使用适合于将块包衣的任何技术。 例如，在液体载体基质的情况中，硫辛酸与载体基质的混合物可喷雾到干燥的块上。这可以任何合适的方式实施。例如，块可供给至在其上将混合物喷雾的流化床。或者，块可供给至其中将混合物喷雾的旋转涂布器。作为另一种选择，可引起块以帘式落下并且将包衣混合物喷雾到帘上。热敏组份比如维生素和氨基酸也可包括在干混合物中。然后使用凝结剂将干混合物附聚到干燥块上。脂肪、油类和糖溶液为合适凝结剂的实例。对于填充硫辛酸的宠物食品组合物产品，将硫辛酸与载体基质的混合物填充到每一个块的中心孔中。在该情况中，载体基质优选地为粘性的或者快速变硬的物质。脂肪为特别合适的。或者，宠物食品组合物可供给至滚筒中，并且载体基质使用糖浆附聚至产品。 在该情况中，产品得到包衣和填充。为了举例说明而不过度限制本发明的新方面，提出以下实施例。实施例实施例1用于给予宠物硫辛酸的方法得到研究，其将对伴侣动物例如狗和猫导致更缓慢、 延长的硫辛酸可用性。硫辛酸当作为胶囊给予时具有自血清相对快速的吸收和消失。其通过肝脏快速代谢并在尿中排泄。能够具有一种方法，借以使硫辛酸在较长的时间期间但是以较低水平可利用的能力，可导致抗氧化效力增大和减小对动物的潜在毒性。另外，对于宠物主人更加便利的是，提供给宠物含有硫辛酸的单一食品粉而不是试图每天多次给予胶囊或者通过给予单次大剂量硫辛酸而冒危害他们的宠物的危险。在27只健康狗中实施研究以评价剂量和递送方法对口服给予dl-α -硫辛酸 (ALA)的药代动力学的影响。3种不同剂量的α -硫辛酸(2. 5、12. 5或25mg/kg体重)和3 种口服给药变体得到评价1)在禁食12小时之后给予的硫辛酸胶囊形式，幻与食品粉(对照食品)一起给予的硫辛酸胶囊形式，幻完全挤压食品粉方法中共同制造的硫辛酸。没有 ALA的对照食品在整个研究期间喂养。在该研究中喂养的食品分析结果在表1中。表1.基于原样基础喂养的食品的分析结果
本发明包括当口服喂养宠物时递送缓慢、持续释放量的硫辛酸或其盐的宠物食品组合物。本发明也包括制造和使用组合物的方法。