专利名称：用于包含美洛昔康的组合物的容器的制作方法一些药物组合物(例如可注射的组合物)需要在给药前进行灭菌。这些药物组合物必须在无菌条件下生产和储存。W02008/152122公开了一种用于储存经过灭菌或不经灭菌的化学组合物的多层塑料聚合容器。其公开的瓶具有50ml至500ml的容积。W02007/087214公开了由聚萘二甲酸乙二醇酯制成的配有闭合装置的塑料容器，其用于储存和保藏苯甲酸钠和头孢地尼的组合物。关键在于所述容器的材料是药学上可接受的，意思是其不应与药物组合物作用或 改变该组合物的量。反过来也一样，该药物组合物不应与所述容器作用或改变所述容器的性质和/或组成。可能发生的任何改变都可能导致化合物在容器材料和/或药物组合物之间迁移。可与溶液混合的来自容器材料的任何化学物质均可成为溶液中的杂质，这些杂质可能通过使该组合物降解影响溶液，或可能以其它方式产生不耐受。在氧气、光和/或温度的作用下，降解作用也可随时间发生。若所述容器和/或溶液经过灭菌(例如辐射)，那么这也可能导致任何材料的降解。由于任何相互作用，所述药物组合物的化学性质(例如活性成分的稳定性)可随时间改变，因此降低了制剂的寿命。另一种必须避免的相互作用是溶液中的任一成分(尤其是苯甲酸钠)被吸收入瓶的材料中。所述包含美洛昔康的药物组合物是兽医中十分常用的药物，其用于治疗例如疼痛、术后疼痛、炎症、发热、腹泻、跛行、运动器官问题、呼吸疾病、骨关节炎。其不仅可用于不同制剂中，也可用于为了将该药物组合物用于多种动物物种而优化的剂型。浓度为I. 5mg/ml的美洛昔康口服混悬液,用于治疗狗已有十余年的历史。该制剂公开于专利申请W099/49845中。此外，已经发现该药物也适于猫的治疗。在狗和猫中，该制剂的可口性(palatability)都是突出的，因此确保了药物治疗的优异顺应性。为猫研发了 0. 5mg/ml美洛昔康的口服混悬液，这允许了根据动物体重进行精确的给药。0. 5mg/ml美洛昔康的口服混悬液已经批准用于慢性治疗。该混悬液可获自装入15ml该混悬液的25ml高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。I. 5mg/ml和0. 5mg/ml混悬液均可观察到苯甲酸钠含量随时间减少。可证明该防腐剂的减少不仅可解释为化学降解，也可解释为苯甲酸钠被吸入瓶壁中。苯甲酸钠用作防腐剂且为溶液中唯一的物质，其可具有防腐剂的作用，且由于其被吸收，无论在产品的保质期内该制剂是否充分地保藏，其都需要进行测定。可证明在苯甲酸钠含量为标示量的70%即0. 15mg/ml，所述制剂仍然满足欧洲药典对于防腐剂效能的所有要求。为延长所述制剂的可能保质期而增加防腐剂的办法是不利的，由于不能完全排除防腐剂可能造成刺激性或变应性反应。这可能造成将给予动物不必要量的防腐剂。需要更小的瓶用于猫的急性治疗，该瓶含有足以治疗至多5天的所述药物溶液。具有大约3ml的包含0. 5mg/ml美洛昔康的口服混悬液的容器将满足这些需要。此外这样的组合物将允许小狗(其具有0.5kg至5kg的体重)、兔和豚鼠等多种其他物种的治疗。因此本发明解决的问题是提供塑料容器，其含有包含苯甲酸或其衍生物或其药学上可接受的盐和昔康类COX-抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，其避免苯甲酸或其衍生物在储存中的大量损失。另外，本发明解决的问题是提供含有包含苯甲酸钠和美洛昔康的药物组合物的塑料容器，其避免苯甲酸钠在储存中的大量损失。发明概述本发明涉及含有包含苯甲酸或其衍生物或其药学上可接受的盐和昔康类COX-抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器，其中所述容器材料选自以下的一种或多种聚丙烯(PP)的均聚物、聚丙烯(PP)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的均聚物和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的共聚物和任选地非聚合成分。该容器储存和/或保藏包含苯甲酸钠和美洛昔康或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述容器材料由聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)组成，即所述容器材料选自聚丙烯(PP)的均聚物、聚丙烯(PP)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的均聚物和聚对苯二甲酸乙二醇 酯(PET)的共聚物和任选地非聚合成分。所述容器还包括闭合装置用于储存和保藏药物组合物的闭合装置，其也可连接至分配装置。用于储存、保藏和/或分配包含苯甲酸钠和美洛昔康或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器具有3至Ilml的容积，其中液体组合物的总体积为2ml至10ml。瓶内所储存和保藏的药物组合物为含有美洛昔康的组合物，其中美洛昔康浓度为0.2mg/ml至20mg/ml。所述药物组合物还包含苯甲酸钠,其浓度范围为0. 8mg/ml至2. Omg/ml o令人惊讶的是，本发明的容器和包含美洛昔康和苯甲酸钠的药物组合物的组合使该组合物经18个月或至少18个月能够保持基本稳定。图I :PET瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图2 :玻璃瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图3 :PC瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图4 :PP瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图5 =HDPE瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图6 =LDPE瓶随储存时间的苯甲酸钠含量图7 :储存于25。C/60%相对湿度PP、HDPE和玻璃瓶的美洛昔康含量(TW=薄壁HDPE 瓶)图8 :以整合接合管形式提供的滴器图9 :瓶插入装置口服/给药注射器图10 : 口服/给药注射器发明详述本发明涉及含有包含苯甲酸、其衍生物或药学上可接受的盐和昔康类或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器，其特征在于所述容器材料为聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。所述塑料容器由含有塑料/聚合物(例如PP或PET)和任选地一种或多种、优选一种或两种、最优选一种非聚合成分的容器材料制成。另外，本发明涉及含有包含苯甲酸、其衍生物或药学上可接受的盐和昔康类COX-抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器，其中所述容器材料选自以下的一种或多种、优选一种聚丙烯(PP)的均聚物、聚丙烯(PP)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的均聚物和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的共聚物和任选地一种或多种非聚合成分。本发明还涉及含有包含苯甲酸钠和美洛昔康或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器，其中所述容器材料选自以下的一种或多种、优选一种聚丙烯(PP)的均聚物、聚丙烯(PP)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的均聚物和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的共聚物和任选地一种或多种非聚合成分。所述容器配有用于储存和保藏药物组合物的闭合装置。所述容器使得能够稳定保藏所述组合物18个月或至少18个月。在本说明书全文中，术语聚丙烯(PP)是指均聚物、一种或多种共聚物或其组合，尤其是随机共聚物。在本说明书全文中，术语聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)是指均聚物、一种或多种共聚物或其组合，尤其是随机共聚物。 很多种聚合材料通常用于含药物组合物的容器或包装，例如聚氯乙烯(PVC)、聚(乙烯-醋酸乙烯)或任何其他聚烯烃。不同聚合物(例如高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚碳酸酯(PC)或玻璃)制成的不同类型的容器不适于本发明的用途。只有本发明的材料聚丙烯(PP)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)适用并且符合本发明的目的。适于本发明的目的的不同类型的PP例如但不限于Purell RP270G white (Basell)、RB845M0 (Borealis)、PPM R021 (Total Atof ina)。已令人惊讶地发现聚丙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯，特别是聚丙烯不会导致防腐剂从溶液中被吸收到瓶壁上，因此可使溶液的稳定性增加。因此本发明涉及含有包含苯甲酸钠和美洛昔康或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器，其中所述容器材料为聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，其目的是储存和/或保藏药物组合物。所述容器还包含用于储存和保藏药物组合物的闭合装置。合适的闭合装置为例如两片式显窃启和儿童安全闭合装置。合适的类型为例如LT. 9171型盖，由 Gerresheimer Boleslawiec S. A. , Boleslawiec, Poland 供应。本发明还涉及所述药物组合物的口服分配器，其可连接至所述容器，其允许所述药物组合物精确给药。因此本发明的瓶适于将分配器连接至瓶口。由于需要根据待治疗动物的体重给药精确且灵活的剂量，口服分配器是从所述瓶中给药特定体积的所述制剂的首选。出于该目的，由于所述容器略微可收缩的事实，塑料材料更加合适，使得从瓶中吸出一定体积的液体产生的压力差可忽略不计。该分配设备的材料可包括例如聚乙烯(PE)、低密度聚乙烯(LDPE)或高密度聚乙烯(HDPE)。可连接所述分配器用于给药所述药物组合物，并在使用后拆下。因此所述塑料容器可连接至分配装置。上述给药系统由塑料接合管(adapter)和给药注射器组成。将所述塑料接合管的底部推入该瓶中。所述接合管具有圆柱形和略微圆锥形的形状。图8给出一个实例。所述接合管还可具有滴器功能，该功能是通过在该塑料部分内的带有孔的板获得的，或是通过在朝向该瓶的漏斗底部具有孔的漏斗状设计而获得的。当将带有所述接合管的具有滴器功能的瓶从水平变为垂直位置时，瓶内的混悬液由于重力作用将向孔的方向流动并滴落。在其他情形下且给药方案不需要这样做时，所述滴器可设计为无孔，因此使得液体恒定地流经圆柱形接合管。这类滴器接合管或尖端(tips)的合适材料为例如LDPE。合适的接合管是市售可得的，例如由Gerresheimer供应。在不需要滴器功能的情况下，可换用插入(plug-in)装置。图9给出了一个实例。插入装置是一个塑料片，其也通过其底部被推入该瓶中。其上侧是平的并且在其中心具有孔，该孔与给药注射器的尖端相匹配，使得两者间产生紧密的接合，这允许了将具有注射器接入插入装置的瓶翻转并将混悬液吸出至该给药注射器上所需的标记刻线。所述插入装置可由例如LDPE组成。合适的供应商可为Hubert De Backer, Sint-Niklaas, Belgium。图10给出合适的给药注射器的一个实例。其合适的供应商为Baxa或Hubert De Backer。用于储存、保藏和/或分配包含苯甲酸钠和美洛昔康或其药学上可接受的盐的药物组合物的塑料容器中的液体组合物体积为2ml至10ml、2. 5ml至8ml、2. 5ml至5ml、优选3.5mI至4. 5ml、甚至更优选3ml至4. 5ml。用于储存、保藏和/或分配药物组合物的塑料容器中的所述容器容积为3ml至llml、3ml 至 IOml、3ml 至 8ml、3ml 至 5ml、优选 3. 5 至 4. 5ml、甚至更优选含有 3ml 至 4ml。所述容器可例如具有8ml的容积且可含体积为5ml的液体，但其实际上填充液体体积为3. 5至4ml,以确保3ml的分配体积。分配体积可为保证可用性以及因此给药所必须的容积。本发明的容器可含有包含美洛昔康和苯甲酸钠的溶液或混悬液。所述药物组合物中美洛昔康的优选浓度为0. 2mg/ml至20mg/ml,优选0. 5mg/ml至15mg/ml,更优选0. 5mg/ml、l. 5mg/ml或15. Omg/ml。所述药物组合物中苯甲酸钠的优选浓度为0. 8mg/ml至2. Omg/ml,优选 I. 5mg/ml0所述活性成分可为任何昔康类环氧合酶(COX)抑制剂的非甾体抗炎药，例如美洛昔康、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、屈昔康、伊索昔康，优选美洛昔康。本发明所用的制剂可含有碱形式的昔康类化合物或其药学上可接受的盐。优选的美洛昔康的盐选自葡甲胺盐、钠盐、钾盐或铵盐，最优选美洛昔康葡甲胺盐。溶液或混悬液的其他成分包括公知的用于混悬液或溶液的物质，例如助悬剂、防腐剂、矫味剂、PH调节剂和溶剂(例如用于所述制剂的水)。典型混悬液的具体实例列于表I中。所用助悬剂可为例如有机水胶体形成剂，例如纤维素醚和/或二氧化硅，优选羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和/或二氧化硅或无水胶体二氧化硅，优选无水胶体二氧化硅和/或羟乙基纤维素。所用防腐剂可为例如苯甲酸或其任何衍生物或盐，优选苯甲酸钠。所用矫味剂可为例如糖醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇，或人工甜味剂，例如糖精或其任何盐、环己烷氨基磺酸盐、阿斯巴甜、羟糖铝、索马甜(taumatin)或它们的任何盐、乙酰舒泛钾、其水溶液或其混合物，优选山梨糖醇、甘油糖精或糖精钠和甘油。其他矫味剂可为人工香料，例如人工果味或肉味香料，例如例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼味香料，优选蜂蜜。所用pH调节剂可为例如磷酸二氢钠二水合物/柠檬酸一水合物缓冲液、甘氨酸/HC1、邻苯二甲酸氢钾/HC1、柠檬酸/磷酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐/HCl或Britton-Robinson缓冲液、其混合物或其与其他生理上可接受的液体(例如甘油或任选地糖醇的水溶液，优选磷酸二氢钠二水合物和柠檬酸一水合物)的混合物。
在另一实施方案中，所述塑料容器由PP或PET制成，其容积为8ml，其包含浓度为
0.5mg/ml的美洛昔康和浓度为I. 5mg/ml的苯甲酸钠。更具体地,所述塑料容器容积为8ml,其含有体积为3. 5ml至4ml的药物组合物，其包含浓度为0. 5mg/ml的美洛昔康和浓度为
1.5mg/ml的苯甲酸钠。在另一实施方案中，所述塑料容器由PP或PET制成，其容积为8ml，其含有体积为3. 5ml至4ml的药物组合物,其包含浓度为I. 5mg/ml的美洛昔康和浓度为0. 8mg/ml至
2.Omg/ml、优选I. 5mg/ml的苯甲酸钠。在另一实施方案中，所述塑料容器由PP或PET制成，其容积为8ml，其含有体积为
3.5ml至4ml的药物组合物，其包含浓度为15. Omg/ml的美洛昔康和浓度为0. 8mg/ml至2. Omg/ml、优选I. 5mg/ml苯甲酸钠。 装入由不同类型的包装制成的容器的优选的药物组合物，根据VICH指南3所述的条件，已经接受了长期稳定性研究程序。用于储存的条件为25° C/60%相对湿度、30° C/70%相对湿度和40° C/75%相对湿度。用装入5ml HDPE瓶中的3ml和4ml的混悬液进行0. 5mg/ml混悬液的稳定性研究。发现苯甲酸钠令人惊讶地随时间大量减少，即使是在刚刚装入该容器中时，也观察到了由于吸收而造成的防腐剂的显著损失(见图5)。这在此前对任一混悬液(I. 5mg/ml或0. 5mg/ml)或对不同装入体积都未曾发现。装入IOml (装入25ml瓶中)的I. 5mg/ml混悬液保质期为例如至少18个月。对于具有足以治疗猫达数日(多至5日)的体积的商用产品而言，使用HDPE作为容器材料不能达到可接受的保质期。阳性对照(即玻璃瓶)储存0. 5mg/ml混悬液，显示苯甲酸钠不随时间减少(见图2)。表I :


本发明涉及一种塑料容器，其含有包含苯甲酸或其衍生物或其药学上可接受的盐和昔康类COX-抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述容器材料选自以下的一种或多种聚丙烯(PP)的均聚物、聚丙烯(PP)的共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的均聚物和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)的共聚物和任选地一种或多种非聚合成分。