经皮施用的组合物的制作方法[0001]本申请为2009年9月9日提交的、发明名称为“经皮施用的组合物”的PCT申请PCT/EP2009/061667的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年3月10H，申请号为 200980135410.4。[0003]用常规的经皮制剂(例如乳膏剂、溶液剂、凝胶剂等)，通常需要反复施用，这是因为经过一段时间后其易于被擦掉或洗掉。明显地，所需要的是表现出极好的长效性的经皮制剂。
[0004]本发明提供了能够喷至皮肤上或擦到皮肤里的成膜组合物。优选可喷雾的组合物(其是溶液、薄凝胶或凝胶)，因为患者(或者组合物的使用者，例如在兽医应用中)不再需要接触组合物。[0005]而且，本发明提供了该有益的成膜组合物，当其在环境条件下应用于皮肤时，其形成真膜，即薄层。所述的组合物可以是例如基本上均匀的溶液剂、凝胶剂或混悬剂(例如在极难溶的活性物质的情况中)。在可喷雾的溶液剂或凝胶剂的情况中，在皮肤上形成的所述的膜典型地是透明的。由于所用的特别的组分，所述的膜非常坚实，其表现出良好的防水性并且在长时间内(多达几天)允许所包含的生理活性剂的高皮肤透过性。在后一种情况中，活性物质用于并且能够穿透皮肤。[0006]因此，本发明涉及用于生理活性化合物的经皮施用的组合物，其基本上由以下组成:[0007](a)0.1-20% (w/v)的至少一种生理活性化合物，
[0008](b)0.5-30% (w/v)的疏水性聚合物,其选自丙烯酸酯聚合物和共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、烯属酸酰胺/酸酯/酸或醇聚合物和共聚物以及虫胶，
[0009](c) 50-99.4% (w/v)的一种或多种溶剂，其选自挥发性、生理学上可接受的有机溶剂和水，和
[0010](d)0-15% (w/v)的增塑剂。
[0011] 在优选的实施方案中，增塑剂(d)的量还典型地为0.1-15% (w/v)、特别是2-10%(w/v)。(d)优选为中性油。
[0012]用作生理活性化合物的(a)能够是适合于经皮递送的任何药学上或兽医上的活性物质。甚至考虑通常通过口服、非肠道或直肠途径递送的生理活性化合物。
[0013]至于生理活性化合物(a)能够形成生理学上可接受的盐、前药或水合物，游离、中性形式的(a)包括后者。生理活性化合物(a)的实例是:
[0014]作用于心脏的药物，例如有机硝酸酯，例如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯；硫酸奎尼丁 ；普鲁卡因胺；噻嗪(例如苄氟噻嗪、氯噻嗪和氢氯噻嗪)；硝苯地平；尼卡地平；肾上腺素能阻断剂，例如噻吗洛尔和普萘洛尔；维拉帕米；地尔硫；卡托普利；可乐定和哌唑嗪。
[0015]雄激素类固醇，例如睾酮、甲睾酮和氟甲睾酮。
[0016]雌激素，例如结合雌激素、酯化雌激素、硫酸哌嗪雌酮、17 β雌二醇、17 β-雌二醇戊酸酯、马烯雌酮、美雌醇、雌酮、雌三醇、17β_乙炔雌二醇和二乙基己烯雌酚。促孕剂，例如孕酮、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲烯雌醇、氯地孕酮、炔孕酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、二醋酸炔诺醇、异炔诺酮、17 α羟孕酮、地屈孕酮、地美炔酮、炔雌烯醇、炔诺孕酮、地美孕酮、普美孕酮和醋酸甲地孕酮。
[0017]作用于中枢神经系统的药物，例如镇静药、安眠药、抗焦虑药、镇痛药和麻醉药，例如三氯乙醛、丁丙诺啡、纳洛酮、氟哌啶醇、氟奋乃静、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因、芬太尼和烟碱。
[0018]局部麻醉药，例如利多卡因、丁卡因、达克罗宁、苯佐卡因、二丁卡因、methocaine、普鲁卡因、马比佛卡因、布比卡因、依替卡因或丙胺卡因。
[0019]营养剂，例如维生素、必需氨基酸和必需脂肪。
[0020]抗炎药，例如类固醇，例如氢化可的松、地奈德、可的松、地塞米松、氟轻松、曲安西龙、甲羟松、泼尼松龙、氟氢缩松、泼尼松、哈西奈德、甲基泼尼松龙、氟氢缩松、泼尼松、哈西奈德、甲基泼尼松龙、氟氢可的松、皮质酮、对氟米松、倍他米松；和非留体抗炎药，例如双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、阿司匹林、水杨酸、二氟尼柳、水杨酸甲酯、保泰松、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠或托美汀。
[0021]经常应用的(尤其是在兽医学中经常应用的)抗炎药，例如曲安西龙、倍他米松、地塞米松、异氟泼尼龙、氢化可的松或泼尼松龙。
[0022]抗组胺药，例如二甲茚定、苯海拉明、茶苯海明、奋乃静、苯丙烯啶、吡拉明、氯环力嗪、普鲁米近、卡比沙明、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克利嗪、美克洛嗪、氯丙那林、特非那定和氯苯那敏。
[0023]呼吸系统药，例如茶碱和β 2-肾上腺素能激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、奥西那林、利托君、卡布特罗、非诺特罗、喹丙那林、利米特罗、solmefamol、索特瑞醇和tetroquinolο
[0024]拟交感神经药，例如多巴胺、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、假麻黄碱、苯丙胺、丙己君 和肾上腺素。缩瞳药，例如毛果芸香碱。胆碱能激动剂，例如胆碱、乙酰胆碱、乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、毒蕈碱和槟榔碱。
[0025]抗毒蕈碱或毒蕈碱胆碱能阻断剂，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、甲基东莨菪碱、溴甲后马托品、甲胺太林、环喷托酯、托吡卡胺、丙胺太林、辛托品、双环胺和尤卡托品。散瞳药，例如阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品和羟苯丙胺。
[0026]精神兴奋剂，例如3-(2-氨基丙基)吲哚或3-(2-氨基丁基)吲哚。
[0027]抗生素，例如克林霉素、红霉素、四环素、青霉素、氯霉素、磺胺醋酰、磺胺二甲嘧唳、磺胺喃唳、磺胺甲喃唳、磺胺甲二唑或磺胺异唑。
[0028]经常应用的(尤其是在兽医学中经常应用的)抗生素，例如苄青霉素、methycyllin、ampillicin、阿莫西林、链霉素、新霉素、四环素、氯霉素、红霉素、灰黄霉素、硫链丝菌素、氟苯尼考、恩氟沙星、杆菌肽、庆大霉素、多粘菌素B、氯霉素、马波沙星或framecytin。
[0029]经常应用的(尤其是在兽医学中经常应用的)抗寄生虫药，例如孔雀绿、亚甲蓝、氯胺T或B、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐(emmamectin benzoate)或α-氯氰菊酯。 [0030]经常应用的(尤其是在兽医学中经常应用的)驱肠虫药，例如槟榔碱、伊维菌素、吡喹酮、甲苯达唑或噻苯达唑。
[0031]抗银屑病药，例如卡泊三醇或卡泊三醇/倍他米松组合。
[0032]抗病毒药，例如喷昔洛韦、阿昔洛韦或鹏昔。
[0033]抗痤疮药，例如过氧苯甲酰。
[0034]皮肤病药，例如维生素A和Ε。
[0035]体液药(humoral agents),例如天然和合成的前列腺素，例如PGE1、PGF2 α和PGF2 α以及PGEl类似物迷索前列醇。
[0036]解痉药，例如阿托品、甲胺太林、罂粟碱、桂美君和甲基东莨菪碱。
[0037]抗抑郁药，例如异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、丙咪嗪、阿米替林、三甲丙咪嗪、多塞平、地昔帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、马普替林和曲唑酮。
[0038]抗糖尿病药，例如胰岛素；和抗癌药，例如他莫昔芬和甲氨蝶呤。
[0039]食欲抑制药，例如右苯丙胺、去氧麻黄碱、苯丙醇胺、氟苯丙胺、安非拉酮、马吲哚和芬特明。
[0040]抗过敏药，例如安他唑啉、美沙吡林、氯苯那敏、吡拉明和非尼拉敏。
[0041]安定药，例如利血平、氯丙嗪；和抗焦虑药苯并二氮杂，例如阿普唑仑、氯氮、clorazeptate、哈拉西泮、奥沙西泮、普拉西泮、氯硝西泮、氟西泮、三唑仑、劳拉西泮和地西泮。
[0042]抗精神病药，例如醋酸奋乃静、氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、哌西他嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪、chlorprathixene、替沃噻吨、氟哌唳醇、溴哌利多、洛沙平和吗茚酮。
[0043]减充血剂，例如赛洛唑啉、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱或萘甲唑啉。
[0044]解热药，例如乙酰水杨酸或水杨酰胺。
[0045]抗偏头痛药，例如二氢麦角胺或苯噻啶。
[0046]治疗恶心和呕吐的药，例如氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、triethylperazine、三氟丙嗪和阿利马嗪。
[0047]抗疟疾药，例如4-氨基喹啉、α -氨基喹啉、氯喹和乙胺嘧啶。
[0048]抗溃疡药，例如米索前列醇、奥美拉唑和恩前列素。[0049]肽和蛋白质，例如用于帕金森病、痉挛状态和急性肌肉痉挛的药，例如左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺、阿扑吗啡、溴隐亭、司来吉兰(盐酸司来吉兰)、盐酸苯海索、甲磺酸苯扎托品、盐酸丙环定、巴氯芬、地西泮、丹曲林、胰岛素、促红细胞生成素和生长激素。
[0050]抗雌激素或激素剂，例如他莫昔芬或人绒毛膜促性腺激素。
[0051 ] 核苷酸和核酸(例如DNA)。
[0052]抗真菌药，例如特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮或i 烯酸。
[0053]经常应用的(尤其是在兽医学中经常应用的)抗真菌药，例如氟康唑、酮康唑、异康唑、咪康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、特比萘芬、制霉菌素、噻苯达唑或克霉唑。
[0054]生理活性化合物(a)可以以不同的形式存在于组合物中，这取决于哪一种形式产生最佳的递送特征。例如，它们可以是其游离碱或酸形式，或者盐、酯或任何其它药理学上可接受的衍生物的形式，或者例如作为分子络合物组分。
[0055]优选的生理活性化合物(a)是烟碱、利多卡因、氢化可的松、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、Π引哚美辛、吡罗昔康、水杨酸甲酯、保泰松、甲芬那酸、倍他米松、二甲茚定、东莨菪碱、过氧苯甲酰、卡泊三醇、喷昔洛韦、阿昔洛韦、维生素A、维生素E、赛洛唑啉、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、麻黄碱、萘甲唑啉、特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、联苯苄唑、克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康 唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托萘酯、特康唑、阿莫罗芬、环吡酮和十一烯酸。
[0056]特别优选的生理活性化合物(a)是烟碱、利多卡因、氢化可的松、双氯芬酸、二甲茚定、东莨菪碱、过氧苯甲酰、卡泊三醇、喷昔洛韦、阿昔洛韦、赛洛唑啉、特比萘芬、托萘酯和克霉唑。
[0057]在本发明的特别的实施方案中，本发明组合物不含作为生理活性化合物(a)的抗
真菌药。
[0058]疏水性聚合物(b)典型地是丙烯酸酯聚合物或共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物、烯属酸酰胺/酸酯/酸或醇聚合物或共聚物或虫胶。疏水性聚合物更优选地是辛基丙烯基酰胺丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，例如辛基丙烯基酰胺丙烯酸酯丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物或辛基丙烯基酰胺丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物；辛基丙烯酰胺丙烯酸酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、氨基(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物、PVP/VA(聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯)共聚物、PVA (聚乙烯醇)；PVM/MA[聚(乙烯基甲基醚-马来酸酐]共聚物的烷基单酯(例如其丁基单酯)；虫胶或丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
[0059]疏水性聚合物(b)的存在量典型地是本发明组合物的0.5-30% (w/v)。优选疏水性聚合物的存在量是组合物的1-20%、更优选1-15%、尤其是2-15%并且特别是3-12%(w/V)。
[0060]甲基乙烯基醚/马来酸共聚物的单-C1-C7-烷基酯也指PVM/MA共聚物的C1-C7-烷基酯或聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的C1-C7-烷基单酯。优选的单-C1-C7-烷基酯是
乙基、异丙基和正丁基单酯，特别是正丁基单酯，例如其可以以Gantrezc* es-435 (gafCorporation, New York, USA)获得。[0061]N-C1-C12-烷基-C2-C4-链烯酰胺(alkenamide) /丙烯酸酯共聚物是例如(叔-)辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物(Dermacryi? 79)。
[0062]典型的是，一种或多种溶剂(C)存在的总量是总组合物的50-99.4 %、优选60-90 % 并且特别是 65-80 % (w/v)。
[0063] (c)中的挥发性、生理学上可接受的有机溶剂是例如药学上可接受的溶剂或兽医学上可接受的溶剂，并且优选选自C2-C4链烷醇、C1-C4乙酸酯、丙酮、甲基乙基酮、乙醚和叔丁基甲基醚。甚至更优选的是乙醇、丙醇、异丙醇和乙酸乙酯。特别优选乙醇和异丙醇，并且特别是95-95% (v/v)乙醇和异丙醇。
[0064]优选的是，一种或多种溶剂(C)的总量包含分别为总组合物的10-99.4% (w/v)的挥发性、生理学上可接受的有机溶剂和0-90% (w/v)的水，特别是10-94.4% (w/v)的挥发性、生理学上可接受的有机溶剂和5-80% (w/v)的水。
[0065]在本发明的特别实施方案中，一种或多种溶剂(C)包含分别为总组合物的40-94% (w/v)的挥发性、生理学上可接受的有机溶剂和5-50% (w/v)的水。
[0066]在本发明的另一个特别的实施方案中，一种或多种溶剂(C)包含分别为总组合物的10-40% (w/v)的挥发性、生理学上可接受的有机溶剂和50-80% (w/v)的水。
[0067]典型的是，如果生理活性化合物(a)在水中至少具有一定的溶解性，水用作溶剂(C)之一是任选的(但非“必须”)。在这种情况中，所存在的水能够增大组合物中的(a)的溶解度。令人惊讶地发现在另外的极疏水性的组合物中加入水不破坏后者，反而水与其完全相容。
[0068]作为增塑剂(d)，可以应用本领域中已知的任何局部可接受的(药学上或兽医学上)增塑剂。实例是:乙酰化氢化棉籽油甘油酯、乙酰化氢化大豆油甘油酯、乙酰化氢化植物油甘油酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、巴西棕榈蜡(Carnauba)、蓖麻油、棕榈酸鲸蜡硬脂醇酯、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、水杨酸二丙二醇酯、甘油、中性油、椰酸甘油酯、三癸酸/辛酸甘油酯、三庚酸甘油酯、氢化羊毛脂、氢化牛脂酸甘油酯乳酸酯、单-和二 -乙酰化单甘油酯、辛基十二烷基肉豆蘧酸酯、PEG-6、PEG-12, PEG-20、PEG-75、PEG-150, PEG-8 二月桂酸酯、PEG-12 二油酸酯、PEG-60 羊毛脂、PEG-8蓖麻油酸酯、PEG-20硬脂酸酯、聚丁烯、聚己二酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚甘油基-10四油酸酯、PPG-2羊毛脂醇醚、PPG-5羊毛脂醇醚、丙二醇、山梨醇、三醋精、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯(PPG =聚丙二醇、PEG =聚乙二醇)。
[0069]特别的是，考虑将中性油；多元醇，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；山梨醇；聚山梨醇酯[=聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯]，例如聚山梨醇酯80[=聚氧乙烯
(20)失水山梨醇单油酸酯];柠檬酸的C1-C6烷基酯，例如乙酰基柠檬酸三丁酯；或者邻苯二甲酸二烷基酯，例如邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂(d)。优选的是，(d)是中性油。
[0070]中性油典型的是甘油酯，其表示甘油的脂肪酸酯。脂肪酸组分可以是饱和的(例如辛酸或癸酸)或不饱和的(例如油酸)。甘油酯可以是天然来源的(例如蓖麻油)、半合成的(例如氢化蓖麻油)或优选是全合成的。优选三甘油酯，特别考虑具有C6-C14饱和脂肪酸的那些，而且考虑例如具有C6-C18脂肪酸(例如正辛酸或油酸)的甘油单酯。
[0071]增塑剂(d)是任选的组分，但优选增塑剂的存在量为总组合物的0.1_15%、更优选2-10%、尤其是3-8%并且特别是4-6% (w/v)。[0072]典型的是，本发明的经皮组合物是液体或者粘性液体，在某些情况下，它们还可以是凝胶形式。优选的是，它们是可喷雾的形式，并且可以以泵式喷雾剂或气雾喷雾剂应用，后者典型地是密封的并且进一步包括抛射剂。特别的是，其是可喷雾的形式，即不需应用例如抛射剂就可喷雾。换句话说，它们以喷雾剂(例如泵式喷雾剂)(不需应用例如抛射剂)的形式应用。
[0073]在本发明的另一个实施方案中，经皮组合物适合于擦到皮肤上，特别是以凝胶或粘性液体的形式。
[0074]另外，本发明的经皮组合物可以任选包含本领域已知的常规经皮可接受的非必需的赋形剂。
[0075]可以任选加入渗透促进剂(例如油醇或桉树脑)以确保以已知的方式使活性物质有效渗透至预期的靶部位。
[0076]可以任选加入pH调节剂以将组合物的pH调节至预期的值。pH调节剂的实例是三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺、二乙胺或特别的缓冲混合物，例如NaH2P04X2H20/无水Na2HP04。
[0077]本领域已知的其它任选的非必需的赋形剂包括例如螯合剂和等渗调节剂、表面活性剂、抗氧化剂和UV吸收剂。
[0078]本发明的另一个实施方案涉及用于生理活性剂的经皮施用的组合物，该组合物包含:
[0079](a)0.1-20% (w/v)的至少一种生理活性化合物，
[0080](b)疏水性聚合物，其是1-30% (w/v)的甲基乙烯基醚/马来酸共聚物的单-C1-C7-烷基酯或者0.5-25%的N-C1-C12-烷基-C2-C4-链烯酰胺/丙烯酸酯共聚物，和
[0081](c) 10-98% (w/v)的至少一种挥发性、生理学上可接受的有机溶剂，和
[0082](d) 0-80% (w/v)的水；
[0083]条件是其不含任何亲水性的聚合物和增稠剂，并且进一步的条件是其不含任何抗真菌剂。
[0084]如上所述，本发明的经皮组合物历经长时间尤其表现出所需要的极好的长效性、机械强度和防水性以及药物的高皮肤透过性。所述的有益的性质可以例如通过以下试验证明:
[0085](I)特别通过测量膜的拉伸强度、杨氏模量和伸长来试验膜的机械性质。另外，例如在剪切试验、应力松弛或弹性形变试验中试验膜。
[0086](2)例如通过在载玻片上振荡I片纱布，使IOOmg试验组合物均匀地分布于载玻片上并且使其在50°C下干燥10分钟来检测膜强度。
[0087](3)与所试验的本发明的组合物的应用相关的特性是它们的覆盖性、它们的耐水性和它们的皮肤粘附性。
[0088](4)例如通过将试验组合物均匀地分布于载玻片上，使其干燥并且称量具有干燥的膜的载玻片的重量来检测防水性。在20°C下将载玻片浸入去离子水的烧杯中20分钟。然后将其取出，在50°C的烘箱中干燥并且再次称重。由水处理前后的载玻片的重量计算防水性。
[0089](5)体外的药物组分的皮肤存留:在将试验组合物应用于皮肤表面上24小时后和应用于表皮内24小时后测定药物的皮肤水平。在体外应用用离体的人表皮的扩散池。将试验组合物应用于表皮膜上并且随后测量透过的药物的量(HPLC和UV检测)。
[0090]本发明的组合物可以以本身已知的方法制备,例如通过常规的混合和匀化方法。

[0091]以下实施例举例说明本发明。
[0092]实施例:
[0093]对于所有其它实施例的示例性实施例1的制备方法(I升的批次):将0.4kg乙醇(水性的，96% )加入溶解仪(dissolutor),在搅拌下加入50g辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物并且继续搅拌直至完全溶解。加入中性油、油醇并且搅拌直至均匀。加入双氯芬酸二乙铵盐并且搅拌直至完全溶解。将溶液置于IL容积的烧瓶(玻璃)中并且用乙醇(水性的，96% )调节至刻度。搅拌15分钟。
[0094]如果应用疏水性聚合物(b)、而非辛基丙烯基酰胺/丙烯酸酯共聚物(例如PVM/MA共聚物的正丁基单酯)，方法与上述的方法类似。
[0095]如果例如应用酒石酸氢烟碱作为生理活性物质(a)，那么将其首先溶解于例如乙醇中，然后再依次加入(b)、(d)和缓冲溶液，并且最后调节体积。
[0096]实施例1:包含4.65% (w/v)的双氯芬酸二乙铵盐的可喷雾的成膜溶液
[0097]