专利名称:二盐酸组胺的制备方法2008年,欧盟批准EpiC印t公司的二盐酸组胺注射剂(histamine dihydrochloride,Ceplene)上市,用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病(AML)成人患者首次缓解治疗后的复发。二盐酸组胺能够减少自吞噬细胞产生的氧基、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。二盐酸组胺已获准在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市。二盐酸组胺注射剂获准上市是基于其与白介素2联合用药对320例患者关键的III期临床研究结果完全缓解显著降低了 AML 患者的复发。接受C印lene/白介素-2联合用药治疗的患者长期无白血病的比例大于50%, 而且患者对本品耐受性好。二盐酸组胺合成通常采用组氨酸为原料,经过脱羧、酸化等步骤合成组胺二盐酸盐。Hashimoto,M 等在《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen-l-one as a catalyst))(Chemistry Letters. 1986,893-896)——文中 艮道—— 种合成二盐酸组胺的方法,采用2-环己烯-1-酮作为催化剂,使组氨酸在环己醇中回流,力口入甲苯并向脱羧溶液通入氯化氢气体,收集沉淀,得到二盐酸组胺。该方法最终产物杂质多,难以除去,不适合药用级二盐酸组胺的大规模生产。《Efficient synthesis of tryptamine》(Heterocycles. 1977,Vol 6,No 8 1167)报道一种合成二盐酸组胺的方法,使用戊-3-酮作为催化剂;申请号为JP 05255204 发明专利申请报道了用苯乙酮作为催化剂,二甘醇作脱羧反应溶剂;公开号为GB1008594A 发明专利申请报道了使用2,4_ 二羟基苯甲酮作为催化剂,实验结果表明,以上三种方法所得产物仍然杂质多,难以除去。申请号为CN99814906. 3发明专利申请报道了选用富含电子的酮作为催化剂,环己醇作为脱羧反应溶剂,得到了总色谱杂质< 2%,个别色谱杂质< 0. 的二盐酸组胺。 我们对该反应条件进行了重复,原料组氨酸不能保证反应完全。为尽量减少原料残留,需加入足够量的二氯甲烷等溶剂,通过研磨使未反应组氨酸从反应液中析出,滤除,增加了操作步骤。制备的含氢氯酸的异丙醇溶液滴加入环己醇反应液中,进一步增加了混合溶剂中溶剂的种类,反应液变成三种溶剂的混合溶液,不利于生产回收套用,增加了生产成本。并且该合成方法采用环己醇作为反应溶剂,该溶剂在25°C以下固化,不便于工业生产操作。精制二盐酸组胺时要用油浴预热过的CELITE床反应器过滤,增加了非常规工业生产设备和操作步骤。尽管最终二盐酸组胺产物纯度有较大提高,但仍然不能作为药品制剂原料药。由此可以看出,在上述文献报道的合成方法中反应不完全,产品质量不能满足药用级别,并且大都采用多种溶剂,较难回收,增加了生产成本,不适合工业生产。因此有必要在该领域中改进工业生产药物级二盐酸组胺的制备方法。
为了降低生产成本,提高二盐酸组胺的产品质量,本发明提供了一种二盐酸组胺的制备方法。该制备方法涉及的合成路线如下本发明涉及一种药用级别二盐酸组胺的工业制备方法,以甲基环己醇作为反应溶剂,组氨酸悬浮在该溶液中,170℃~175℃脱羧反应后,通过两次定量滴加含有氢氯酸的甲基环己醇溶液,合成二盐酸组胺。本发明制备的二盐酸组胺有关物质<0.5%,单一杂质<0.1%,完全符合药用级别,并且设备简单,工艺操作简便,反应安全可靠,溶剂可回收套用,环境友好,利于工业大规模生产。
二盐酸组胺的制备方法
- 专利详情
- 全文pdf
- 权力要求
- 说明书
- 法律状态
查看更多专利详情