专利名称：用于肠道制剂的组合物及其使用方法用于肠道制剂的组合物及其使用方法相关申请本申请要求2009年3月27日提交的美国临时申请号61/164，381的权益，其全部内容通过参考明确地结合于本文。在避免与高容量胃肠道清洁制剂相关的问题的尝试中，已经上市了包含磷酸盐的较小容量的水性制剂。磷酸盐溶液产生渗透效应，引起大量的水引流向肠，由此促进肠排空。尽管较低容量或多或少地偏好这些磷酸钠制剂，但是不良的副作用，诸如恶心、呕吐(主要为令人不快的味觉的结果)、腹胀、腹痛和头晕，与聚乙二醇-电解质灌洗(Kolts 等(1993) Am. J. Gastroenterol. 88 :1218-1223)相比，具有类似的发生频率。已经配制含磷酸盐的口服片剂(参见美国专利号5，616，346和6，162，464)以增加预备的依从性 (preparatory compliance)，减少容量不适性和增加患者耐受性。口服片剂制剂显著降低胃肠道不良事件，诸如恶心、呕吐和腹胀的发生率(Rex等000 Aliment Pharmacol. Ther. 16 :937-944)。此外，这些片剂制剂显著被患者更好地接受并为患者所优选。存在对于选择由于不良的副作用而不应该服用某些灌肠通便剂(colonic purgative)组合物的患者的方法的需求。发明简述依据一个方面，本文陈述的是清洁(cleansing)患者GI道的方法，该方法包括用约2L的水溶液给予患者约48mg的磷酸钠，所述患者最近未进行指示由于过量磷酸盐所致肾损伤的肾活组织检查。依据一个方面，本文陈述清洁患者GI道的方法，该方法包括确定患者是否是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者；向患者提供约48mg的磷酸钠；和教患者用2L的水溶液摄入磷酸钠。依据一个实施方案，确定包括肾的活组织检查，其中如果活组织检查显示由于大过量的磷酸盐引起的肾损伤，则该患者不是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者。依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括确定患者肾中的磷酸盐水平；其中肾中的磷酸盐水平正常表示该患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。依据一个实施方案，实施活组织检查以从患者获得肾的样本。在一个实施方案中，所述方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括确定患者是否具有正常的肾功能；其中正常的肾功能表示该患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。依据一个实施方案，正常的肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征。在一个实施方案中，所述方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括通过以下一项或更多项确定患者是否是用于以磷酸钠通便剂清洁的候选者确定年龄、确定肾功能或确定肾的磷酸盐水平；和用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。依据一个实施方案，如果确定患者的年龄大，则他们不是候选者。依据一个实施方案，确定肾的磷酸盐水平异常，则他们不是候选者。依据一个实施方案，如果患者肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征，则他们是候选者。下文公开本发明的其它实施方案。发明详述应该理解的是，以前概述的和以下详述的两者内容均为示例性的并且仅为说明性的，而并不对如要求保护的本发明加以限制。在本申请中，除非另有明确所指，单数的应用包括复数。在本申请中，除非另有所指，“或”的应用意指“和/或”。而且，术语“包含”以及其它形式，诸如“包括”和“含有”的应用，不受限制。同样，除非另有明确所指，术语，诸如 “成分”或“组分”包括成分和组分两者，它们包含一个单位以及包含不止一个亚单位的成分和组分。再有，术语“部分”的应用可包括部分中的一部分(part of a moiety)或整个部分(entire moiety)。本文应用的段落标题只是为了文章组织的目的而并不解释为对所描述的主题实质(subject matter)的限制。在本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专禾U、专利申请、文章、书籍和论文，在此通过任何目的的全文引用明确结合于本文。与一个或多个另外的治疗剂“联合”给药包括同时(并行)和以任何顺序序贯给药。如将易于为本领域技术人员显而易见的是，将要给药的有用的体内剂量和具体的给药模式，将依被治疗者的年龄、体重和哺乳动物的种属、所用的具体化合物和所用的这些化合物的特殊用途不同而异。有效剂量水平，即必需达到所需结果的剂量水平的确定，可通过本领域技术人员采用常规药理学方法实现。典型地，产品的人临床应用从较低剂量水平开始，随着剂量水平增加，直至达到想要的效应。如在本文使用的，除非另有明确所指，在测量中“增加”或“减少”通常是与基线值比较。例如，在正在接受治疗的患者的住院治疗时间上的增加，可与未接受这样治疗的患者的住院治疗时间的基线值比较。在某些情况下，在测量中增加或减少可基于使用该术语的上下文进行评价。如在本文使用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们对正暴露于所用的剂量和浓度的细胞或哺乳动物无毒。通常生理学上可接受的载体是水性PH缓冲液。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合齐U，诸如EDTA ；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐-反离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)。术语“有效量”包括在以剂量和必需的时间段以达到所需结果的有效的量，如，在病人或患者中足以清洁GI道的磷酸钠的量。例如，有效量是用约2L水溶液的约48mg磷酸钠。可调整剂量方案以提供最佳反应。有效量也是治疗上的有益作用超过GI特异性抗生素的任何毒性或有害作用(如，副作用)的量。任何可溶性或可溶性且非可发酵的粘合剂，可用于磷酸钠GI清洁剂制剂中。然而，可发酵的粘合剂，如任何其它的可发酵的成分一样，应该仅用于在结肠中将不产生活性 (spark)的实施方案中。可用于本发明的制剂的可溶性、非可发酵的粘合剂包括，但不限于聚乙二醇(PEG)。申请人公开含可溶性、非可发酵的粘合剂PEG的通便剂组合物，在用于肠道制剂后，留下少量或不留残余物，因此提高结肠的显影性。PEG由结构式H0CH2(CH20CH2) mCH20H表示，其中m代表氧化乙烯(oxyethylene)基团的平均数。任何PEG聚合物可用在本文构思的组合物中。在一个实施方案中，于室温(即， 25°C)下，PEG聚合物是固体和/或于室温下在水中是可溶的(或易与水混溶)。在一个实施方案中，PEG聚合物的平均分子量为至少200、至少400、至少600、至少1，000、至少1540、 至少3000、至少4，000或至少8，000。在一个实施方案中，PEG聚合物的平均分子量从7，000 至 9，000。可溶性和/或非-可发酵性粘合剂的量可依据固体剂型需要的特征而变化，且可由本领域的普通技术人员决定。在一个实施方案中，PEG粘合剂含量以重量计为5-20%，在另一个实施方案中为7. 5-15%和在再一个实施方案中为10%。在一个实施方案中，本发明组合物不含不溶性粘合剂或仅含不妨碍结肠的显影性的水平的不溶性粘合剂。多种通便剂为商业上可获得的，且任何可获得的形式的材料可被用于实施本发明。可用于本发明的通便剂包括，但不限于非-渗透性的、渗透性的和体积成形 (bulk-forming)通便剂。本发明可含一种通便剂，可使用相同种类目录下的不止一种通便剂或不同种类目录下的不止一种通便剂。许多通便剂可具有一种以上的作用或功能，或可被归为不止一个类别中。这样的分类仅为描述性的，而并不意欲限制具体通便剂的任何应用。在一个实施方案中，至少一种渗透性通便剂用于本发明的制剂中。渗透性通便剂通过增加肠内渗透压起作用，因此促进肠内流体的潴留。可纳入本组合物中的渗透性通便剂包括盐，例如，柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠或其盐。其它渗透性通便剂的实例包括丙三醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、醇糖类、L-糖类(如，L-葡萄糖)、聚乙二醇和乳果糖。在一个实施方案中，至少一种通便剂是磷酸钠或其盐。在本发明的另一个实施方案中，至少一种通便剂是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸三钠。按照磷酸钠GI清洁剂制剂的盐可以多种形式，例如无水的或水合的形式应用。还构思了盐的形式的变化可增加或减少其分子量。考虑到分子量的任何变化，通便剂制剂的组分和/或通便剂盐的量可依据本领域的普通技术人员的知识进行调整。在一个实施方案中，磷酸二氢钠以一水合物的形式应用。在本发明的另一个实施方案中，磷酸氢二钠以无水形式应用。在一个实施方案中，本发明制剂包含至少一种非-渗透性通便剂。非-渗透性通便剂包括刺激胃肠道运动的促胃肠动力性泻药(prokinetic laxatives)，以及通过直接刺激结肠粘膜的神经末梢起作用的刺激性泻药。润滑型泻药和粘膜保护剂也可用于本发明中。可用于本发明中的非-渗透性通便剂的实例包括，但不限于矿物油、芦荟油、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、拟胆碱药(bethanachol)、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、诺西沙必利、石蜡、大黄酸(rhein)和替加色罗。在一个实施方案中，灌肠通便剂组合物含至少一种渗透性通便剂和至少一种非-渗透性通便剂。除了至少一种渗透性通便剂和/或至少一种非-渗透性通便剂外，本发明的结肠型通便剂制剂也可包含至少一种体积成形通便剂。体积成形通便剂引起流体的潴留和粪块的增加，导致蠕动的刺激。体积成形泻药可包括多种天然和半合成多糖、纤维素衍生物或在水中溶解或溶胀的其它物质，以形成润滑剂凝胶或粘性溶液，以起维持粪便柔软和水合的作用。可用于本发明中的体积成形通便剂的实例包括，但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麦麸、车前草(psyllium)、苹婆属(sterculia)和车前子皮(testa ispaghula)。其它的任选成分其它的任选组分可包括在本发明的制剂中，以例如在制剂加工过程中增强固体剂型的特性、维持活性成分粒子的完整性和/或增强制剂的安全性。可将任何另外的组分与本发明制剂中的其它成分，特别是活性成分兼容，并且可对制剂的摩尔渗透压浓度不产生不良影响。可用于本发明制剂的另外的任选组分包括，例如，包衣料、稀释剂、粘合剂、助流剂、滑润剂、着色剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、聚合物或蜡。滑润剂，例如，可包含在本发明的制剂中。这样的滑润剂包括，但不限于硬脂酸镁、 硬脂酸钾、滑石粉、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和石蜡。在一个实施方案中，灌肠通便剂制剂还包含硬脂酸镁。滑润剂起使固体剂型的制备便利的作用。另外的适宜的成分也包括，但不限于载体，诸如柠檬酸钠和磷酸氢二钙；填充剂或增量剂，诸如硬脂酸盐、硅土、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、滑石粉和硅酸；粘合齐U，诸如羟丙基甲基纤维素、羟甲基-纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；湿润剂，诸如丙三醇；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮(crospovidone)和碳酸钠；溶液缓聚齐IJ，诸如石蜡；吸收加速剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如十六醇和丙三醇的单硬脂酸酯； 吸收剂，诸如高岭土和膨润土 ；稳定剂，诸如反丁烯二酸；着色剂；缓冲剂；分散剂；防腐剂； 有机酸；和有机碱。在一个实施方案中，本发明制剂中另外的组分可发挥维持患者中电解质平衡的功能。例如，本发明的制剂还可包含钙、磷酸盐、钾、镁、其它阴离子或其盐，其通常可在腹泻液中丢失。也可任选将酸性或碱性化合物加至组合物中以调节化合物的pH或改变其崩解特性。可包含在本发明制剂中的酸性或碱性化合物包括，但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、 碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸镁和氢氧化铝。给出前述的成分仅作为实例而并不意味着包括所有可能的选择。此外，许多可具有不止一种作用或功能或被归类为不止一个组别。这样的分类仅为描述性的，而并不意欲限制具体组分的任何应用。为了使固体剂型制剂最优化，可依据本领域的普通技术人员的知识调节本发明的灌肠通便剂制剂的组分和量。不是所有组分都是必需的，但是所提供的仅为了阐述目的。例如，可不必需具有两种截然不同的通便剂，并且也可不必需具有滑润剂，诸如硬脂酸镁。如在本文使用的，GI清洁剂包括通便剂和便秘解除剂，其也被称为口服泻药溶液剂(如，泻药制剂)、结肠清洁组合物、肠灌洗剂(irrigation)、灌肠剂、直肠脉冲灌洗剂 (rectal pulsed irrigation)和肠道制剂。如在本文使用的，指的是从肠中清除固体物 (如，粪便)的化合物或组合物。GI清洁剂和其它刺激组合物的联合可为有用的，例如，采用刺激性泻药(如，比沙可啶)与渗透性泻药联合。GI清洁剂可为一个或多个的磷酸钠基组合物或与以下进一步描述的PEG基组合物联合的磷酸钠组合物。依据本文描述的方法， GI清洁剂也可为以下描述的清洁剂或本领域技术人员已知有效的其它清洁剂的联合。示范性的刺激性泻药包括，例如，芦荟油，250_1000mg ；比沙可啶，约5_80mg ；鼠李蒽酚，30至360mg ；鼠李芳香液提取物，2-2細1 ；美鼠李皮，300_4000mg ；美鼠李(Cascada sagrada)提取物，300至2000mg ；美鼠李液提取物，0. 5至5ml.；蓖麻油，15-MOml.；丹蒽酉昆，75-300mg ；去氢胆酸，250-2000mg ；酚酞，30_1000mg ；番泻苷A和B，12-200mg ；和匹可硫酸盐，l-100mg。当然，在必需时，可用较大或较小剂量，以在不到约12小时之内产生肠运动，同时避免不必要的不适。比沙可啶是刺激性泻药，不需要处方即可获得，用于治疗便秘。比沙可啶可以片齐U、栓剂和以预混的灌肠剂制剂获得。比沙可啶灌肠剂通常在约20分钟后有效产生肠运动，栓剂通常在约一个小时后产生肠运动，而片剂的口服给药通常在约3至6小时后导致肠运动。聚乙二醇(PEG)基溶液剂3350已经被单独用作药物，通过改善肠运动性、粪便形成或两者以治疗便秘，并且包括，例如聚乙二醇(PEG)、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸； 或PEG、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸和抗坏血酸钠；或PEG 3350、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸和抗坏血酸钠。在一个实施方案中，提供PEG通便剂，其作为包含100克聚乙二醇(PEG) 3350,7. 5克硫酸钠、2. 691克氯化钠和1. 015克氯化钾的两袋A ；和包含4. 7 克抗坏血酸和5. 9克抗坏血酸钠的两袋B。本领域技术人员熟知如何给予这样的组合物以产生清洁。在某些实施方案中，用于本文的方法中的磷酸钠GI清洁剂包含32或40片片剂， 所述片剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、PEG 8000和硬脂酸镁。另一个实例包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。其它有用的GI清洁剂包括，例如， FleetPhospho-sodaEZ-PrepTM ；miraLAX ；(bulk producing) Μ ^Μ ； 5-羟色胺激动剂；高渗剂；GoLytely ；GlycoLax ；CoLyte ；或NuLytely。本领域技术人员应知道如何给予各种这些组合物。在本文描述的方法和制剂(如，试剂盒)中有用的其它GI清洁剂包括，例如，那些由Rmltran等(W087/00754)描述的GI清洁剂，包括减少的硫酸钠溶液(RSS)。该溶液不包含硫酸钠，但是取而代之的是具有相对高浓度的聚乙二醇(75至300g/l)。在W087/007M 中公开的溶液包含PEG 3350(120g/l)、碳酸氢钠(1.68g/l)、氯化钾(0.7 /!)和氯化钠 (1.46g/l)，并且其也是以4升的量给药。另一个示例性溶液由Braintree LaboratoriesInc (Braintree.，Mass. , U. S. Α.)以 NuLYTELY 名(最初的名也叫 GoLYTELY-RSS)上市。 NuLYTELY组合物包含PEG 3350(105g/l)、碳酸氢钠(1. 43g/l)、氯化钾(0. 37g/l)和氯化钠0.80g/l)，并且其以干粉形式提供，配制成最高至4升。WO 89/05659 (Borody)描述在本文描述的方法和制剂中有用的又一种示例性GI清洁剂。此为直立体位的(orthostatic)灌洗溶液，其包含聚乙二醇、电解质和从0.25至50g/l的抗坏血酸(维生素C)或其盐。抗坏血酸或其盐的存在据说降低溶液所需体积至3升或更少。同时约3g的抗坏血酸可在肠中被吸收(Hornig, D.等，Int. J. Vit. Nutr. Res.，1980，50，309)。任何更多的抗坏血酸在 WO 89/05659中报告以对腹泻和抑制细菌产气以及细菌繁殖起作用。据说抗坏血酸也有利于灌洗溶液的摄入，因为其舒适的酸性口味掩盖了咸味的聚乙二醇溶液的通常的恶心味道。在本文描述的方法和制剂有用的其它GI清洁剂包括，例如，Fleet Phospho-soda EZ-PrepTM 肠清洁系统，其含有1.两瓶 Fleet Phospho-soda .⑧ 口服盐水泻药(Oral Saline Laxative、未经调味的-剂量1，45mL(1. 5fl. oz.)和剂量 2，30mL(l. Ofl. oz.)。净容量 75mU2. 5f 1. oz.)。活性成分每 15mL 含 7. 2g 磷酸二氢钠一水合物和2. 7g磷酸氢二钠七水合物；2.两份柠檬水调味剂包装袋(Lemonade Flavor Packets)，每份包装袋净容量 0· 07oz.；和 3. —个 12fl.oz.混合杯。Fleet Phospho-soda 组合物包含，例如，15mL的未经调味的Fleet Phospho-soda 口服盐水泻药，其含7. 2g磷酸二氢钠一水合物的和2. 7g磷酸氢二钠七水合物，呈现稳定的水溶液。每 1.5fl.oz.瓶 05mL)的 Fleet Phospho-soda 口服盐水泻药含 5004mg 钠。每1.Ofl. oz.瓶(30mL)的 Fleet Phospho-soda 口服盐水泻药含 3336mg 钠。Fleet Phospho-soda. 口服盐水泻药无糖。元素和电解质含量mEq磷酸根(PO4)每15mL_186. 75 ； mEq 钠(Na)每 15mL_72. 30 ；mg 钠(Na)每 15mL_1668 ；mmole 磷(P)每 15mL_62. 25。OsmoPrep,另一个有用的GI清洁剂，包含48克磷酸钠(32片剂)，引起腹泻，其有效清洁全部结肠。每次给药具有大约1至3小时的通便效应。认为其作用的主要模式是通过钠的渗透效应，引起大量的水被吸进结肠，促进排泄。每片Osmoft^p片剂含1. 102克磷酸二氢钠一水合物，USP和0. 398克无水磷酸氢二钠，USP，每片总共1. 5克磷酸钠。惰性成分包括聚乙二醇8000，NF;和硬脂酸镁，NF。Osmoft·印是无麸质的(gluten-free)。用于成年患者结肠清洁的0SmOft~ep片剂的推荐剂量是32片(48克磷酸钠)，在以下方式中用总共 2夸脱的澄清液体口服在结肠镜检查术之前的晚上每15分钟用8盎司的澄清液体服用 4片0SmOft~ep片剂，总共20片剂。在结肠镜检查术的当天在结肠镜检查术前3-5小时开始，每15分钟用8盎司的澄清液体服用4片Osmoft^p片剂，总共12片剂。应该劝告患者采用推荐的液体疗法(fluid regimen)的重要性。推荐劝告接受Osmoft·印的患者在应用 Osmoft·印之前、期间和之后充分水合。在以前给药的七天内患者不应该使用Osmoft·印用于结肠清洁。不需要另外的灌肠剂或泻药，且应该劝告患者不要服用另外的药物，尤其是那些含磷酸钠的药物。Visicol (磷酸二氢钠一水合物，USP和无水磷酸氢二钠，USP)是用于在结肠镜检查之前清洁结肠的通便剂。Visicol 片剂是白色至灰白色压制片剂，在每一面的上表面的印有花押字(monogram) “I”而下表面平坦。每一片剂含1. 102克磷酸二氢钠一水合物， USP和0. 398克无水磷酸氢二钠，USP,每个片剂总共含1. 5克磷酸钠。惰性成分包括微晶纤维素(MCC)，NF ；硬脂酸镁，NF ；和胶体二氧化硅，NF。Visicol 为无麸质的。Visicol 片剂，两个30克(完整治疗方案含总共60克的磷酸钠)剂量大约相隔十二小时服用，引起腹泻，其有效清洁全部结肠。每次给药具有大约1至3小时的通便效应。认为其作用的主要模式是通过钠的渗透作用，引起大量的水被吸进结肠，促进结肠排泄。对于成年患者，结肠清洁的Visicol 片剂的推荐剂量是40片(60克磷酸钠)，在以下方式中用总共3. 6夸脱的澄清液体口服在结肠镜检查术之前的晚上每15分钟用8盎司的澄清液体服用3片Visicol 片剂(最后的剂量将为2片Visicol 片剂)，总共20片剂。在结肠镜检查术的当天在结肠镜检查术前3-5小时开始，每15分钟用8盎司的澄清液体服用3片Visicol 片剂(最后的剂量将为2片Visicol 片剂)，总共20片剂。推荐劝告接受Visicol 的患者在应用Visicol 之前、期间和之后充分水合。在以前给药的七天内患者不应该使用Visico 。 不需要另外的灌肠剂或泻药，且应该劝告患者不要服用另外的药物，尤其是那些含磷酸钠的药物。其它示例性GI清洁剂包括在表1和2中详述的那些GI清洁剂表1 本发明涉及用于胃肠道清洁的制剂和试剂盒及其治疗方法。在一个实施方案中，本发明公开评价候选者的肾功能，以确定患者是否应该用在2L水溶液的磷酸钠治疗，包括肌酐清除率和磷酸盐水平。