专利名称：D-天冬氨酸和l-天冬氨酸或其盐联用治疗男性不育的应用的制作方法D-天冬氨酸和L-天冬氨酸或其盐联用治疗男性不育的应用本发明涉及D-天冬氨酸与L-天冬氨酸或其盐联用治疗男性不育症的应用。具体说，本发明涉及采用D-天冬氨酸与L-天冬氨酸或其盐组成的混合物，优选至少1 1比例的混合物，通过提高精子数和活动力来刺激男性生殖活动。男性不育可由与精子产生、射精或功能不全相关的疾病所引起，约占不育原因的大约35%。可由以下疾病引起既往或目前发生的泌尿生殖道感染疾病；水痘、麻疹或腮腺炎等疾病；可导致睾丸炎(睾丸感染)的男性病毒性疾病；性传输疾病；既往手术或生殖道创伤。此外，生活方式，如服用酒精、吸烟、服毒和从事有危险的工作及环境因素可能起着重要作用。精索静脉曲张可导致活动精子产生不足。还有，FGH(促滤泡素)、LH(黄体生成素)、PRL(催乳素)和T(睾丸酮)水平的改变可影响精子的产生过程。男性不育目前所用的治疗方法包括注射或口服给药。注射药物中，采用装在 menogon小瓶中的活性成分“人尿促生育素(menotropin) ”，其包含从绝经期后妇女尿液提取的促性腺激素(FSH和LH等量)制品，因此称为绝经期人激素(HMG)。HMG直接作用于卵巢和睾丸，刺激排卵过程、精子生成和类固醇合成。在睾丸中，FSH实质上参与刺激睾丸塞托利细胞成熟并影响输精管成熟和精子发育。由于睾丸中雄激素的高浓度是必须的，这可通过用HCG预治疗或按照联用每周5000UI的HCG三个月以上的治疗方案而获得。然而，此种治疗显示有某些缺点，例如，HCG 口服给药无效，必须肌肉注射给药。一些病例周期性重复给药的结果可形成抗-HCG抗体，从而导致治疗失效。此疗法的另一个缺点是费用高，因为采用的大多数治疗方案包括每周肌肉注射给药三次，三个月一轮，由于需每周反复肌肉内给药因而病人顺从性低。另一种疗法包括用促性腺素(&1RH)释放激素治疗。这种疗法涉及用便携式泵间隔90-120分钟脉冲给药(静脉内或皮下)。虽然三个月治疗能恢复睾丸酮和促性腺激素的浓度而刺激精子生成，但另一方面，这意味着病人必须携带着装有导尿管的便携式泵，对这些病人来说是很不合意的。至于口服治疗，可包括抗雌激素药。这些化合物(枸橼酸氯米芬和他莫昔芬)已广泛用于治疗病理性内分泌缺乏的男性不育。抗雌激素药能在下丘脑和外周水平维持竞争性结合雌激素受体的能力，从而诱导血浆促性腺素水平升高和睾丸内继发性睾酮升高。通过直接作用于精子生成的这些激素浓度的升高，必然显示出对精子生成的药理作用。具体说，给予低剂量的枸橼酸氯米芬O5-50mg)3-5个月对于改善精液特征是合适的，而较高浓度(200-400mg)则导致抑制精子生成和降低精子浓度。各种无对照研究报导说，精子浓度的不同程度升高与妊娠率的变化从0到80% (相关)，其中观察到有治疗反应的几乎都是患低到中等少精(子)症(10-20百万个精虫 /ml)的病人。鉴于所述资料，世界卫生组织(WHO)对患特发性少精症病人进行了安慰剂与枸橼酸氯米芬的双盲多中心研究，对用此药物治疗的病人该研究没有检测到妊娠率的改进 (WH0，人类生殖的研究、发展和研究培训专题规划，Annual Technical Report, 1990,日内瓦WH01991 :146-7)。再有关于口服治疗，可采用芳香酶抑制剂，例如睾内酯。在无对照研究中，给予少精症受试者睾内酯(lg/天)，适当地提高了精子浓度和妊娠百分率。在后继随机安慰剂对照双盲试验中，给予提高剂量的睾内酯Og/天)，治疗组与安慰剂组均未检测到精子参数的变化并且未观察到妊娠。显示能选择性抑制芳香酶活性的另一化合物是阿纳曲唑，每日 Img剂量对精子生成的作用似乎与睾内酯相似。因此，的确需要进一步的研究来评估这些药物治疗男性不育的真正效果，因为直至今天所研究的对象数目极低。代表最先治疗尝试的是给予雄激素以改善患少精症病人的精液参数。近年来采用了二种弱雄激素化合物。已采用不影响促性腺激素分泌的5a_还原性睾酮衍生物——甲氢睾酮作单独治疗，在各种试验中每日浓度从50mg到150mg，导致精液参数不同程度的改善。 大多数近年的研究和WHO分析没能证明所有被分析的精液参数和妊娠百分率与治疗前和安慰剂治疗组的数值相比具有有意义的改变。类似地，睾酮十一酸酯在有对照研究中看来对改善精液参数是合适的，但它不影响促性腺激素和睾酮水平；然而，后继试验未能确认这些结果，因此，此化合物的应用有待进一步验证。最后，少精和机能发育不全时可口服给予L-精氨酸或其他L-氨基酸联用和/或补充维生素作为辅助药，每日2-3次，三个月。鉴于以上所述，看来需要提供克服现有方法缺点的男性不育症治疗新方法。D-天冬氨酸是 1977 年由 Antimo D，Aniello 与 Antonio Giuditta 合作，首先在章鱼(海洋软体动物，学名为寻常章鱼Octopus vulgaris)脑中检测到的一种天然氨基酸， 发表在J of Neurochemistry (参考文献1- 上。同一作者与其他意大利和非意大利学者合作进行的后继研究证明了 D-天冬氨酸存在于许多海洋生物，如贝类、甲壳动物、软体动物和鱼类(参考文献3- 及两栖动物如蛙(参考文献6-7)、爬行动物(参考文献8)、鸡 (参考文献9)、大鼠(参考文献9-11)、绵羊(参考文献9-12)和人(参考文献13-15)，不仅存在于神经系统而且存在于内分泌系统。各物种之间其浓度不同。通常在较低级动物中 D-天冬氨酸存在的量比较高级动物更高。而且检测到这种氨基酸在哺乳动物(包括人)胚胎期生命的脑中浓度高，在神经系统发育中起着重要作用。相反，在成年生命的内分泌系统特别在脑垂体腺和睾丸中，D-天冬氨酸的浓度高，在内分泌系统中起着作用。其全面综述可参见(参考文献16)和Brain Reserch Review，53 :215_2；34，2006 —文中作者公布的下表1，显示了几类动物神经和内分泌组织中的D-天冬氨酸含量。表1不同种类动物组织中的D-天冬氨酸浓度本发明涉及D-天冬氨酸和L-天冬氨酸联用或L-天冬氨酸单用，通过提高精子数量和活动力来刺激男子的生殖活性。