专利名称：去天冬氨酸血管紧张素i在炎症相关的病理和疾病中的用途的制作方法去天冬氨酸血管紧张素I在炎症相关的病理和疾病中的用途发明领域本发明涉及炎症性质的病理和疾病的治疗。该治疗是通过向有此治疗之需要的对象施用去天冬氨酸血管紧张素I (des-aspartate-angiotensin I)或其衍生物来实施的。本发明还涵盖去天冬氨酸血管紧张素I或其衍生物在治疗和/或预防由化学损伤、物理损伤和生物损伤引起的细胞炎症中的用途。本发明的用途不包括与以下疾病相关的炎性病理: 心肌肥大、新生内膜形成、再狭窄、动脉硬化、肾小球硬化和肾衰竭、与梗死形成有关的心脏损伤和病症、糖尿病和病毒感染。发明背景去天冬氨酸血管紧张素I是一种内源性血管紧张素肽(Sim和Qiu，Regul. Pept.， 111 : 179-182 (2002))。它是由血管紧张素I通过存在于血管和下丘脑中的特异性氨基肽酶形成的(Sim, Biochem. Pharmacol. ,45 :1524-1527 (1994) ;Sim 等，Biochem. Pharmacol.， 48 :1043-1046))。我们之前的研究表明，去天冬氨酸血管紧张素I对心血管和肾发挥有利作用(美国专利 No. 5，773，415 ;6，100，237 ；US2003/0086920A1 ；US6, 589，938B2)、 在2型糖尿病动物中缓解胰岛素抗性并且对抗病毒感染(Sim等，Endocrinology, 148 5925-5932(2008) ；PCT No. WO 2007/030082A1) 早期研究也表明，去天冬氨酸血管紧张素I作为血管紧张素ATl受体的激动剂，并且其作用是吲哚美辛(indomethacin)敏感性的(Sim 和 Soh, Eur. J. Pharmacol. , 284 :215_219(1995) ；Sim 和 Chai, Br.J. Pharmacol.， 117:1504-1506(1996) ;Min 等，Regul Pept. ,95 93-97(2000) ;Wen 等，Regul Pept. , 120 149-153(2004))。本发明鉴定了去天冬氨酸血管紧张素I与血管紧张素ATl受体之间的特异性相互作用，其中，通过COXl的酶促作用只产生前列腺素E2和12 (PGE2和PGI2)。如此产生的PGE2和PGI2介导去天冬氨酸血管紧张素I的生物作用。PGE2作用于其受体，其受体以四个亚型存在(EPl至EP4)。其产生多种应答，这使得其无法明确地划归为促炎性分子或者抗炎性分子(Fraser, Int. Rev. Immunol. ,27 :320_350 (2008))。PGE2 和 PGI2 参与炎症相关的血管舒张，并与其它促炎性介质协同作用从而提高血管通透性以及促进水肿 (Khanapure 等，Curr. Top. Med. Chem.，7 :311-340 (2007))。当前对 COXl 和 C0X2 在生理学、 病理生理学和炎症中作用的理解也是模棱两可的，并且有这样的病症其中任一种COX均可参与到炎症中(Rouzer 和 Marnett，J. Lipid Res.，50 :S29_S34 (2009))。在 PGE2 和 PGI2 以及COXl和C0X2的促炎和抗炎双重作用的情况下，本发明示出了特定的新途径其中去天冬氨酸血管紧张素I作用于血管紧张素ATl受体，并且只活化COXl从而产生PGE2和PGI2。 在炎症性质的疾病和病理情况下，出乎意料地发现如此产生的PGE2和PGI2缓解了疾病和病理的症状。炎症是对损伤性刺激的复杂应答，并且受到多效性细胞因子的介导和影响。因此，Rufaihah等的早期研究错误地得出以下结论去天冬氨酸血管紧张素I的心脏保护作用是由于其抑制促炎性细胞因子IL-6、TGF-β和GM-CSF的基因(它们在心肌梗死大鼠模型中上调)(Rufaihah等，Life Sci.，78 :1341-1351 (2006))。首先，已表明细胞因子IL-6、TGF-i3和GM-CSF示出抗炎性特性。IL-6是抗炎性细胞因子并且减弱炎症中TNF-α 的产生(Ulich 等，Am. J. Pathol.，138 :1097-1101 (1991) ;Denis，J. Leuko. Biol.，52 : 197-201(1992))。这可能解释了 Rufaihah的研究的前七天中不存在去天冬氨酸血管紧张素I对上调的TNF-α基因的作用。TGF-β是高效的抗炎性细胞因子；敲除TGF-β基因的存活小鼠示出心脏和其它器官的暴发性的炎性病变(Kulkarni和Karlsson，Am. J. Pathol.， 143:3-9(1993))。此外，已表明牛乳中高水平的TGF-β对小鼠中的炎症提供保护(Ozawa 等，J. Nutr.，139 :69-75(2009))。GM-CSF是高度多效性的并且已表明在炎性肠疾病中示出抗炎性作用(Korzenik 等，N. Engl. J. Med. , 352 :2193_2201 (2005) ;Sainathan 等，Inf Iamm. Bowel Dis. 14 :88_99 (2008))。其次，正常心脏组织对侧区(contralateral area)中的细胞因子基因谱也受到去天冬氨酸血管紧张素I的影响，特别是TNF-α基因，在去天冬氨酸血管紧张素I处理的动物中，TNF-α基因的水平在第3天升高。再次，细胞因子基因表达的提高不必然转换为细胞因子的蛋白表达。因此，Rufaihah的研究并不教导去天冬氨酸血管紧张素I在心肌梗死大鼠模型中的作用是抗炎性的。但是，其教导去天冬氨酸血管紧张素I发挥心脏保护作用，其导致上调的IL-6、TGF-i3和CM-CSF基因表达的逐步正常化。去天冬氨酸血管紧张素I对抗具有不同病理之疾病以及不同器官之疾病的能力不仅特殊而且十分有意义。在研究其 多疾病作用的机制时，出乎意料地发现DAA-I特异性地使炎症的早期事件停止。这些抗炎性作用在由化学、物理以及生物性损伤和/或原因引起的炎性疾病中是有用的。发明概述本发明解决了上述问题并为去天冬氨酸血管紧张素I及其衍生物提供了新的用途和/或方法。特别地，使用去天冬氨酸血管紧张素I及其衍生物治疗和/或预防炎性疾病及其症状。所述治疗和/或预防由以下组成以足以预防、抑制或延迟炎性症状的发病或缓解炎症症状的时间和条件，向有此治疗或预防之需要的对象或人类患者施用有效量的去天冬氨酸血管紧张素I或其衍生物。所述炎性疾病包括(但不限于)(I)由暴露于导致全身性炎症和/或局部炎症之起疱剂(vesicant)或有毒化学品而引起的疾病；(2)由非惯常的或过度的剧烈使用或运动引起的骨骼肌损伤；
(3)由暴露于高环境温度或剧烈运动引起的中暑；
(4)由炎症引起的退行性脑病症或帕金森病；
(5)由促炎性细胞因子(例如但不限于TNF- α )的过表达导致的疾病；
(6)由ROS (例如但不限于H2O2)的过量产生导致的疾病；
(7)由LPS或产生LPS的革兰氏阴性菌导致的疾病；
(8)恶性的和侵袭性的生长、肿瘤、肿瘤转移或癌症；
(9)由去天冬氨酸血管紧张素I和/或其衍生物对血管紧张素ATl受体的激动作用而缓解或治愈的炎性疾病，其中由COXl产生PGE2和PGI2。
在另一方面，本发明提供了用于在有此治疗和/或预防之需要的对象中治疗和/ 或预防炎性疾病及其症状的组合物，其包括向患者施用有效量的去天冬氨酸血管紧张素I 或其衍生物。
在又一方面，本发明提供了用于在有此治疗和/或预防之需要的对象中治疗和/或预防炎性疾病及其症状的方法或组合物，其包括向患者施用有效量的去天冬氨酸血管紧张素I或其衍生物和至少一种可药用载体、赋形剂、稀释剂和/或佐剂。
还提供了包含去天冬氨酸血管紧张素I或其衍生物的药盒，其中所述药盒用于治疗和/或预防炎性疾病及其症状。
本发明的去天冬氨酸血管紧张素I、其衍生物或药物组合物可以以固体形式或液体形式施用。
此外，去天冬氨酸血管紧张素I、其衍生物或药物组合物可以与至少一种药剂一起施用。所述至少一种药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和/或至少一种类型的干细胞。
附图简述
本发明将通过以下详述并结合附图而易于理解。在一些附图(图I至19)中，去天冬氨酸血管紧张素I缩写为DAA-I，半硫芥(half sulfur mustard)缩写为HSM。
图I示出小鼠中HSM损伤的肺泡。损伤的I型肺泡细胞释放Tla蛋白，其通过 Western印迹定量(上图)。以75纳摩尔/kg/天的剂量给予的DAA-I显著地减弱了 Tl α 蛋白的释放，处理14天时可见完全减弱(下图)。
图2示出HSM导致小鼠肺中的过氧化物产生增加，其通过比色法进行定量(上图)。过量的过氧化物对细胞结构造成显著损伤。DAA-I处理(75纳摩尔/kg/天)显著地减弱了第4天至处理结束的第14天的过氧化物产生(下图)。
图3示出HSM导致小鼠肺中的ICAM-I产生增加，其通过Western印迹定量(上图)。ICAM-I是由损伤的肺内皮细胞产生的。它将白细胞募集到损伤部位，导致炎症。DAA-I 处理(75纳摩尔/kg/天)显著地减弱了第4天至处理结束的第14天的ICAM-I产生(下图)。
图4示出HSM导致小鼠肺中的MPO水平增加。MPO是嗜中性粒细胞的特异性酶。 肺中MPO水平的提高指示了嗜中性粒细胞浸润和炎症的提高。DAA-I处理(75纳摩尔/kg/ 天)显著地减弱了肺MPO水平，并由此减弱了由HSM导致的炎症。
图5示出HSM导致小鼠肺中的gp91_phox蛋白增加,其通过Western印迹定量(上图)。gp91-phoX蛋白是NADPH氧化酶(产生过氧化物的酶)的必要组分。DAA-I处理(75 纳摩尔/kg/天)显著地减弱了肺中gp81-phox蛋白的增加(下图)。
图6示出HSM导致小鼠肺中PGE2(上图)暂时增加和PGI2(下图)减少。DAA-I 处理(75纳摩尔/kg/天)显著地增强了 PGE2的增加并减弱了 PGI2的减少。这些发现表明PGE2和PGI2参与DAA-I的作用(Ng等，J. Appl. Toxicol.(出版前的电子公开，2010年 11月9曰))。
图7示出DAA-I对HSM中毒的保护作用被洛沙坦(血管紧张素ATl受体阻断剂) 所阻断。在O. 5纳摩尔/kg的剂量下，洛沙坦本身对HSM中毒之小鼠的存活没有作用。但是，当该剂量与DAA-I —起给予时完全地阻断了 DAA-I的保护作用，表明血管紧张素ATl受体介导了 DAA-I的保护作用。
图8示出在ICTwM的剂量下，DAA-I特异性地诱导HUVEC中PGE2 (上图)和PGI2 (下图)的产生。在10_5M的更高浓度下，DAA-I的有效性较低，模拟了血管紧张素II的作用。
图9示出在IiT10M的剂量下，DAA-I对HUVEC中PGF2 α (上图)和血栓素Α2 (下图)的基础产生没有作用。在10_5M的更高浓度下，DAA-I模拟了血管紧张素II对PGF2 α 和ΤΧΑ2产生的诱导。


图10示出DAA-I诱导HUVEC中产生PGE2和PGI2的能力被洛沙坦和吲哚美辛阻断，但未被ΗΗ23319和NS398阻断。洛沙坦是血管紧张素ATl受体阻断剂，PD123319是血管紧张素ΑΤ2受体阻断剂。吲哚美辛是COXl和C0X2 二者的抑制剂，NS398是C0X2的特异性抑制剂。因此，结果表明DAA-I作用于血管紧张素ATl受体，并刺激C0X1，导致PGE2和 PGI2的产生。
图11示出H2O2诱导L6骨骼肌细胞过表达ICAM-I，其通过流式细胞术定量(上图)。在200 μ M的最大有效剂量下，过表达是基础水平的8倍(下图)。
图12示出DAA-I减弱了 L6骨骼肌细胞中H2O2诱导的ICAM-I过表达，其通过流式细胞术定量(上图)。在ΙΟ,Μ的最大有效剂量下，减弱是100% (下图)。
图13示出DAA-I减弱H2O2诱导的NF-κ B易位到L6骨骼肌细胞的核中，其通过 Western印迹定量(上图)。在ICTkiM的最大有效剂量下，减弱大于90% (下图)。
图14示出中暑提高了小鼠中肝热休克蛋白27和70的产生，其通过Western印迹定量(上图)。用7. 5纳摩尔/kg的DAA-I预处理小鼠显著地增强了所述产生(下图)。在该剂量下，DAA-I还为小鼠提供对中暑所致死亡的保护(参见表I)。结果显示，DAA-I通过增强提高的热休克蛋白27和70产生而为小鼠提供针对中暑的保护。
图15示出多巴胺浓度依赖性地导致SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞死亡(上图)。 DAA-I浓度依赖性地防止由400 μ M多巴胺诱导的细胞死亡(下图)。在浓度为10_12Μ时， DAA-I给予最大保护(大于90% )。
图16示出高葡萄糖导致胰腺β -TC-6细胞死亡(上图)。DAA-I浓度依赖性地防止由33. 3mM葡萄糖诱导的细胞死亡(下图)。在浓度为10_12M时，DAA-I给予最大保护(大于 90% )。
图17示出LPS提高了 A549细胞中的过氧化物产生(上图)。DAA-I浓度依赖性地抑制该产生(下图)。在浓度为10_12m时，抑制是完全的。
图18示出LPS提高了 A549细胞中E-选择蛋白的产生(上图)。DAA-I浓度依赖性地抑制该产生(下图)。在浓度为10_12m时，抑制是完全的。
图19示出DAA-I浓度依赖性地抑制培养的B16-F10黑素瘤细胞的活力(上图)以及所述细胞中热休克蛋白90的产生(下方的柱状图)。在ΙΟ,Μ DAA-I时出现最大作用。
发明详述
去天冬氨酸血管紧张素I的衍生物的定义
第一定义去天冬氨酸血管紧张素I的衍生物定义为包含9个或者更少的氨基酸的肽，其中，精氨酸和组氨酸分别构成各序列的第一位氨基酸和第五位氨基酸，或者各序列中只有精氨酸作为原始的第一位氨基酸存在，以及只有组氨酸作为原始的第五位氨基酸存在。该定义是基于显示以下内容的早期研究对去天冬氨酸血管紧张素I的活性负责的其关键氨基酸为分别位于肽序列的I位和5位的精氨酸和组氨酸(Chen等，Regul. Pept. , 106 39-46 (2002))，并且血管紧张素IV(缺少精氨酸作为第一位氨基酸的去天冬氨酸血管紧张素I次级代谢物)在对抗心肌肥大和再狭窄中也是有效的(PCT No. WO 2006/078223A1)。
第二定义去天冬氨酸血管紧张素I的衍生物还定义为作为其代谢物的肽片段。 这些包括例如但不限于Tyr-Ile-His-Pro-Phe、Ile-His-Pro-Phe、Val_Tyr的肽片段。已表明这3种肽在C57BL/6J小鼠中发挥降血糖的作用(参见实施例10)。
实施例I
材料来源
去天冬氨酸血管紧张素I 购自 Peptisyntha(Belgium)。Tyr-Ile-His-Pro-Phe、 Ile-His-Pro-Phe和Val-Tyr购自Bachem(Switzerland)。去天冬氛酸血管紧张素I和三种血管紧张素片段可以通过本领域中公知的技术来制备。2-氯乙基乙基硫醚(称为半硫芥)购自 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。病毒和细胞系购自 ATCC (Manassas, VA)。所有抗体均购自Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA)。前列腺测定试剂盒购自Cayman Chemical Company (Ann Arbor, MI)。HUVE C 购自 VE C Technologies (Rensselaer, NY)。 Balb/c和C57/BL/6J小鼠获自新加坡国立大学的动物中心。
实施例2
用半硫芥开发肺部炎症的小鼠模型·
半硫芥是起疱剂，当接种入小鼠的肺时导致严重的肺炎症及死亡。通过调节半硫芥的致死剂量，可以使动物存活并且作为肺炎症的模型用于研究去天冬氨酸血管紧张素I 的抗炎症作用。将在实施例3至7中描述的方案是研究对抗可被恐怖分子用作化学武器之起疱剂化合物的对抗措施和解毒剂的研究项目的一部分。在本专利提交后，本研究的方案和发现已被接受出版(Ng等,J. Appl. Toxicol.(出版前的电子公开,2010年11月9日))。
将9至10周龄的Balb/c小鼠随机分为5组,每组7只小鼠。用阿佛丁(avertin) 麻醉小鼠，用溶解于25μ L 50%乙醇中的多种剂量的半硫芥进行鼻内接种。用载剂接种对照组的动物。监视小鼠的存活，保持21天。半硫芥剂量依赖性地提高动物的死亡率。重复该研究。使用其中65%的动物在第21天死亡(LD65)的0. 28mg/kg剂量来研究去天冬氨酸血管紧张素I的抗炎性作用。
实施例3
接种有半硫芥的Balb/c小鼠的监视和治疗(用经口施用的去天冬氨酸血管紧张素I进行)
将小鼠随机分为6组，每组10只小鼠。对动物鼻内接种如上所述的LD65半硫芥。 然后每天对动物经口施用(通过管饲)0. Iml水中的多种剂量的去天冬氨酸血管紧张素I， 保持14天。对对照组的动物施用载剂。监视小鼠的存活，保持21天。将该研究重复2次。 去天冬氨酸血管紧张素I剂量依赖性地减弱接种有半硫芥的小鼠的死亡率。75纳摩尔/kg 的剂量发挥最大的减弱作用。在该剂量下，30只小鼠中有20只存活，相比之下对照组的30 只小鼠中有10只存活。将该剂量用于之后在半硫芥接种小鼠之肺组织中进行的对去天冬氨酸血管紧张素I的抗炎性作用的研究。还采用了施用水或去天冬氨酸血管紧张素I (处理)的方法(实施例4至7中)。
实施例4
经口施用的去天冬氨酸血管紧张素I对半硫芥接种小鼠之支气管肺泡灌洗液 (BALF)中Tla蛋白的存在情况的影响。
I型肺泡细胞产生Tl α蛋白(其对所述细胞具有特异性)。可以通过测定BALF中Tla蛋白的水平来测量半硫芥对肺泡的损伤作用。BALF是通过用O. 5ml的缓冲盐水对经麻醉小鼠的肺进行冲洗而获得的。研究结果总结于图I中，其显示，去天冬氨酸血管紧张素I显著地减弱了半硫芥接种小鼠之BALF中Tl α蛋白的水平，证实去天冬氨酸血管紧张素I阻断半硫芥的损伤作用。
实施例5
经口施用的去天冬氨酸血管紧张素I对半硫芥接种小鼠的肺中嗜中性粒细胞浸润以及过氧化物、胞内粘附分子-I (ICAM-I)的过量产生的影响
在细胞损伤部位，促炎性介质(例如，过氧化物和细胞因子)从损伤的或受损的细胞中释放。这些炎性介质诱导形成粘附分子，例如ICAM-I和选择蛋白，它们将白细胞 (例如嗜中性粒细胞和巨噬细胞)吸引到细胞损伤部位。白细胞外渗并产生他们自身的细胞因子，并且起始炎症过程。图2至4显示，去天冬氨酸血管紧张素I减弱炎症的这3 个早期过程，即过氧化物和ICAM-I的肺部产生的提高以及嗜中性粒细胞浸润到小鼠的肺中。通过测定髓过氧化物酶(MPO)(—种由嗜中性粒细胞产生的特异性酶)来测量嗜中性粒细胞的浸润。过氧化物的来源是NADPH氧化酶(Bedard和Krause, Physiol. Rev. ,87 245-313(2008))，图5示出去天冬氨酸血管紧张素I减弱了 NADPH氧化酶的上调。
实施例6
PGE2和PGI2参与去天冬氨酸血管紧张素I的抗炎性作用(在接种有半硫芥的小鼠的肺中)
图6显示，PGE2和PGI2参与去天冬氨酸血管紧张素I在接种有半硫芥的小鼠肺中的抗炎性作用。半硫芥在接触后7天至14天的时间诱导肺部PGE2的提高。去天冬氨酸血管紧张素I处理加剧了这种提高的发生和程度。在接触后的第I天观察到前列腺素的显著增加，在第7天观察到了峰值水平。通过其稳定代谢物6-酮基PGFla测量的PGI2示出相反的趋势。其浓度在HSM接触后降低，最大降低发生于接触后第7天。去天冬氨酸血管紧张素I处理减弱了这种降低趋势，在接触后第14天见到了前列腺素的显著增加。
实施例7
去天冬氨酸血管紧张素I通过血管紧张素ATl受体发挥其抗炎症作用(在接种有半硫芥的小鼠中)
血管紧张素ATl受体的特征是其对由洛沙坦引起的阻断敏感(de Gasparo等， Pharmacol. Rev. ,52 :415_472 (2000))。因此，由血管紧张素ATl受体介导的生物应答被洛沙坦阻断。为了表明去天冬氨酸血管紧张素I的作用是由血管紧张素ATl受体介导的，用洛沙坦对其抗致死性(这是其抗炎症作用的结果)进行阻断。图7示出洛沙坦完全地减弱了去天冬氨酸血管紧张素I的抗致死作用，证实该九肽作用于血管紧张素ATl受体。
实施例8
去天冬氨酸血管紧张素I通过其对血管紧张素ATl受体的作用特异性地释放PGE2 和 PGI2
内皮与炎症密切相关(Pober和 Sessa，Nat. Rev. Immunol. , 7 803-815 (2007)), 人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被广泛地用于研究其在炎症中的作用(Boyle等，Circulation 98 (19Suppl) II282-II288(1998) ；Ferrante 等，Cir. Res.，99 34-41(2006))。图 8 示出去天冬氨酸血管紧张素I在ΙΟ,Μ的亚纳摩尔的浓度下从HUVEC特异性地释放PGE2和PGI2。在该浓度的100000倍时(10_5M)，其作用变为非特异性的并且模拟了由10_7M血管紧张素II产生的作用。图9示出去天冬氨酸血管紧张素I对PGF2ci和血栓素A2的产生没有作用。在10_12M至10_5M浓度范围实施的类似研究中，去天冬氨酸血管紧张素I在浓度为 10_6M时发挥非特异性作用。但是，就临床应用而言，药物从来不会以比其有效浓度高10000 倍的浓度施用。图10表明，去天冬氨酸血管紧张素I的作用是由血管紧张素ATl受体介导的，COXl是PGE2和PGI2的产生中所涉及的酶。
实施例9
经口施用的去天冬氨酸血管紧张素I对其他炎性病理和疾病的作用
在以下体外和体内生物系统中研究了去天冬氨酸血管紧张素I在炎性病理和相关疾病中发挥抗炎作用的能力
a.骨骼肌损伤
非惯常的和过度的剧烈运动导致骨骼肌损伤。体内研究和体外研究均表明， 活性氧(reactive oxygen species, R0S)在损伤中发挥重要作用(Sachdev和Davis, Free Radic. Biol. Med. , 44 215~223 (2008) ；ffataru 等，Free Radic. Biol. Med. , 37 480-487 (2004) ；Sen 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. ,237 :645_649 (1997) ；Maruhashi 等，J. P hysiol. Sci.，57 :211-216 (2007) ;Kerkweg 等，Shock 27:552-558))。氧化应激、 结构性肌损伤和肌炎症(由运动引起的)产生压倒细胞抗氧化防御并导致组织损伤的过量R0S。研究了去天冬氨酸血管紧张素I在克服L6骨骼肌细胞中H2O2(—种重要的R0S) 诱导的ICAM-I形成中的作用。图11和12显示，当与200 μ M H2O2 一起孵育时，L6骨骼肌细胞过表达了提高为8倍的ICAM-I，去天冬氨酸血管紧张素I浓度依赖性地减弱了 H2O2诱导的ICAM-I过表达，浓度为ICTkiM时为显著的100%减弱。在肌损伤中，ROS(如H2O2)活化NF- K B并导致NF- K B易位入核中。随后，NF- κ B刺激其靶标基因的转录，导致促炎性蛋白(包括ICAM-1)的合成,这触发了炎性级联(Wataru等，Free Radic. Biol. Med. ,37 480-487 (2004) ;Sen 等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，237 :645_649 (1997))。图 13 显示，在其中去天冬氨酸血管紧张素I减弱ICAM-I过表达的类似条件下，NF-κ B的活化以及向核的易位被ΙΟ,Μ去天冬氨酸血管紧张素I减弱了 > 90%。
b.中暑
中暑是一种由体核温度的极度提高而导致的威胁生命的疾病，体核温度的极度提高是暴露于高环境温度或剧烈运动的结果。虽然有大量的医疗干预可用，但中暑常常是致命的，并且缺乏有效的疗法(Bouchama和Knochel, N. Engl. J. Med. , 346 1978-1988(2002))。原因可能是由于对中暑的全身性炎性应答，其在许多方面类似于导致多器官衰竭的败血症。中暑常常是致命的，我们的研究设计用于测试DAA-I对暴露于中暑之小鼠的存活的作用。本研究基于Mota等(Crit. Care Med. 36 =526-534(2008))所述的方法。将十只8至9周龄的雄性C57/BL/6J小鼠随机分为2组，每组5只动物。一组经口施用(通过管饲)7. 5纳摩尔/kg的去天冬氨酸血管紧张素I，另一组(对照组)类似的施用载剂。施用去天冬氨酸血管紧张素I两小时之后，将动物置于在通风烘箱(Labnet Model 211DS)中预加热至42°C的笼中。将动物在42°C下连续暴露45分钟。记录45分钟热暴露之后的前24小时中存活的动物的数目。进行2次该实验。表I示出去天冬氨酸血管紧张素I提高了发生中暑之小鼠的存活。


本发明一般涉及去天冬氨酸血管紧张素I和/或其衍生物在医学中的用途。特别地，本发明涉及去天冬氨酸血管紧张素I和/或其衍生物在治疗和/或预防炎性疾病或病理、诱导抗炎性作用和/或减轻炎症，和/或治疗炎症相关病症中的用途。