专利名称：用于治疗病毒相关性疾病的方法用于治疗病毒相关性疾病的方法E · R ·拉尼尔，G · R ·佩恩特，W ·佩恩特相关申请依照35U. S. C. § 119(e)，本申请要求享有下述申请所具有的权益美国临时专利申请系列号61/256701，申请日为2009年10月30日；美国临时专利申请系列号61/326991，申请日为2010年4月22日；美国临时专利申请系列号61/326989，申请日为2010年4月22日；美国临时专利申请系列号61/326982，申请日为2010年4月22日；美国临时专利申请系列号61/326986，申请日为2010年4月22日；美国临时专利申请系列号61/327474，申请日为2010年4月23日；美国临时专利申请系列号61/327914，申请日为2010年4月26日；美国临时专利申请系列号61/328491，申请日为2010年4月27日；美国临时专利申请系列号61/330624，申请日为2010年5月3日；美国临时专利申请系列号61/331704，申请日为2010年5月10日；美国临时专利申请系列号61/355430，申请日为2010年6月16日；美国临时专利申请系列号61/405073，申请日为2010年10月20日；美国临时专利申请系列号61/405080，申请日为2010年10月20日；美国临时专利申请系列号61/405075，申请日为2010年10月20日以及美国临时专利申请系列号61/405084，申请日为2010年10月20日，上述专利申请中的公开内容作为ー个整体被引入到本发明中作为參考。发明的领域本发明涉及到利用核苷膦酸盐治疗疾病的方法，其中所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，特别是与多瘤病毒存在关联的疾病。发明的背景BK病毒以及JC病毒属于多瘤病毒,上述两种病毒能够在不产生明显的临床症状的情况下使超过三分之ニ的健康成人人群发生感染。BK病毒可以在儿童时期进行传播并且已知可以以ー种潜伏期感染的状态存在于泌尿道之中，间断性的以无症状的形式排泌在尿液之中(參见Egli A等人(于2009年)在J Infect Dis《传染病杂志》199 (6) =837-846中发表的又早 Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in400 healthy blood donors “多瘤病毒BK以及JC感染的流行及其在400位健康血液供体者中的复制”;Hirsch HH等人(于2003年)在Lancet Infect. Dis.《柳叶刀:传染病》3，611-623中发表的文章Polyomavirus BK “多瘤病毒BK”)。与BK病毒相反，JC病毒的血清感染率在潜伏期之后上涨并且在成年生命中持续增长。尽管在通常情况下发生了这些病毒的感染在健康的个体中是没有症状的，但是对于具有免疫缺陷的患者而言，例如移植患者，则是危险的。BK病毒疾病包括多瘤病毒相关性肾病(PVAN)以及多瘤病毒相关性出血性膀胱炎(PVHC)，多瘤病毒相关性肾病(PVAN)能够侵染1-10%的肾脏移植患者，在经历了同种异体性造血干细胞的移植之后，多瘤病毒相关性出血性膀胱炎(PVHC)能够侵染5-15%的患者(參见Hirsch，HH (于2005年)在Clin. Infect. Dis.《传染病临床学》41，354-360中发表的文章BK virus opportunity makes a pathogen “BK病毒制造病原体的时机”)。由JC病毒所引发的关键疾病是多瘤病毒相关性多灶性白质脑病(PVML)(參见Padgett BL等人(于1971年)在Lancet.《柳叶刀》6月19日；1 (7712) :1257-60中发表的文章Cultivation of papova-liKe virus from human brain with progressive multifocalleucoencephalopathy “对来自于患有进行性多灶性白质脑病的人类大脑中的乳头多瘤空泡样病毒进行的培养”)，以及不太常见的多瘤病毒相关性肾病(參见Drachenberg CB等人(于2007年)在Transplantation《移植》84 :323-30 中发表的文章Polyomavirus BK versusJし replication and nephropathy in renal transplant recipients a prospectiveevaluation “对多瘤病毒BK以及JC在肾脏移植受体中的复制以及肾病所进行的预期性的评估”)。目前，还没有ー种抗病毒药物，分别在肾脏移植患者以及骨髄移植患者中针对多瘤病毒相关性肾病或者出血性膀胱炎具有被证实的功效。发明概述本发明中的第一个方面是用以治疗宿主的病症/疾病的方法，其中所述的病症/疾病与至少ー种病毒存在关联。所述的方法包括向所述的宿主施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物。本发明中所述的化合物能够特异性的作用于病毒复制细胞和/或被病毒感染的细胞/被病毒转化的细胞。在一种实施方式中，所述的宿主是免疫低下者。 在一些实施方式中，所述的病毒相关性疾病选自肾病，出血性膀胱炎，或者是进行性多灶性白质脑病(PML)。在另外ー种实施方式中，肾病或者出血性膀胱炎与至少ー种多瘤病毒(例如，BK病毒或者JC病毒)存在关联。进ー步的，在一种实施方式中，出血性膀胱炎与至少ー种腺病毒(亚组B中的血清型11以及血清型12)存在关联。在一种实施方式中，所述的进行性多灶性白质脑病(PML)与至少ー种JC病毒存在关联。在一些实施方式中，所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，其中所述的病毒选自多瘤病毒(包括BK病毒，John Cunningham病毒(JCV)，梅克尔细胞病毒(MCV), KI多瘤病毒(KIV)，WU多瘤病毒(WUV)，猿猴病毒40 (SV40))，乳头瘤病毒(包括人类乳头瘤病毒，棉尾兔乳头瘤病毒，马乳头瘤病毒以及牛乳头瘤病毒)，疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒)，腺病毒,Epstein-Barr病毒(EBV),人类巨细胞病毒(HCMV),こ型肝炎病毒,丙型肝炎病毒,水痘帯状疱疹病毒(VZV)或者是上述病毒的结合。在一种实施方式中，所述的化合物是 NH2、人。OL—O(CH2)3O(CH2)15CH3OHHO,或者是上述化合物的药物学可接受性的盐。本发明中的ー个进ー步的方面提供了用以治疗宿主的疾病的方法，其中所述的宿主需要接受免疫抑制剂，所述的疾病与至少ー种病毒存在关联。所述的方法包括向所述的宿主施用一种治疗有效剂量的本发明中所述的化合物，其中所述的化合物是与ー种或者多种免疫抑制剂一同进行施用的。在一些实施方式中，至少ー种免疫抑制剂选自达克珠单抗(Daclizumab),巴利昔单抗(Basiliximab),他克莫司(Tacrolimus),西罗莫司(Sirolimus),麦考酹酯(以钠或者吗替的形式)，环孢菌素A，糖皮质激素，抗-CD3单克隆抗体(0KT3)，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，抗-CD 5 2单克隆抗体(campath I-H)，硫唑嘌呤(Azathioprine)，依维莫司(Everolimus),放线菌素 D(Dactinomycin),环憐酸胺(Cyclophosphamide),钼(Platinum),亚硝基服(Nitrosourea),甲氨蝶呤(Methotrexate),硫唑嘌呤(Azathioprine)，疏基嘌呤(Mercaptopurine)，莫罗莫那(Muromonab)，干扰素(IFN)Y，英夫利昔单抗(Infliximab),依那西普(Etanercept),阿达木单抗(Adalimumab),Tysabri (那他珠单抗(Natalizumab)),芬戈莫德(Fingolimod)或者是上述免疫抑制剂的组合。在一种实施方式中，至少ー种免疫抑制剂是Tysabri (那他珠单抗(Natalizumab))。附图附图 下述的附图构成了本发明的ー个部分并且被包含在本发明之内用以进ー步的证实本发明所具有的某些方面。參照这些附图中的ー个或者多个，结合在本发明中呈现的的详细描述，可以对本发明进行更好的理解。附图I描述的是增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)对BK病毒(BKV)的负载量所产生的作用以及BK病毒(BKV)蛋白质所进行的表达。附图I (a)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)的浓度与细胞外BK病毒(BKV)负载量的降低之间所存在的关系。附
图1(b)表示的是感染了 BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的在进行感染的72小时之后(h p. i.)染色的免疫荧光染色成像。在附图1(a)中，在进行感染的72小时之后(h p. i.)收集肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)上清液，即，在开始利用指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)进行处理的70小时之后。BK病毒(BKV)的负载量是通过定量聚合酶链式反应(qPCR)来进行测量的并且减去输入的病毒。将装载于未经处理的细胞之中的DNA(1. 05E+9基因组当量/毫升(Geq/ml))设定为 100%。在附图1(b)中，未经过处理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)进行处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的间接免疫荧光，在进行感染的72小时之后(h p. i.)利用甲醇进行固定并且利用兔抗未知蛋白(agnoprotein)血清(绿色)进行染色，从而使所述的晚期未知蛋白(agnoprotein)显现出来,并且利用所述的猿猴病毒40(SV40)L Tag单克隆Pab416进行染色，从而使BK病毒(BKV)L Tag(红色)显现出来。通过Drac 5染色使细胞密度以蓝色的形式表示出来。附图2(a)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)的浓度与未经感染的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的DNA复制作用之间所存在的关系。附图2(b)描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)的浓度与未经感染的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的代谢活性之间所存在的关系。在附图2(a)中，利用5’-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)的结合作用来检查细胞的DNA复制。在进行感染的2小时之后(h p. i.)加入具有指定的1_0_十TK烧氧基丙基西多福,(CMXOOl)浓度的培养基并且在进行感染的72小时之后(h p. i.)时测量吸光度。将未经过处理的细胞所具有的吸光度设定为100%。在附图2(b)中以水溶性四氮唑(WST-I)的断裂来检查代谢的活性。在进行感染的2小时之后(h p. i.)加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)浓度的培养基并且在进行感染的72小时之后(h p. i.)时测量吸光度。将未经过处理的细胞所具有的吸光度设定为100%。附 图3描述的是O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)的基因组复制作用所产生的影响。在附图3中，在指定的时间点处收集感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)，所述的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)是利用
1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经处理的，并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对每个细胞中的细胞内BK病毒(BKV)DNA负载量进行测量。附图4描述的是O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)的早期表达以及晩期表达所产生的影响。附图4(a)表示的是未经过处理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的间接免疫荧光成像。附图4(b)表示的是从利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行过处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中提取出的细胞，其中所述的细胞是在进行感染的48以及72小时之后(h p. i.)收集得到的，并且利用兔抗-BK病毒(BKV)病毒衣壳蛋白I (VPl)、杭-未知蛋白(agnoprotein)血清以及单克隆抗体进行western印迹分析,其中所述的单克隆抗体能够直接作用于所述的守护蛋白3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)。在附图4(a)中，未经过处理的以及利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的间接免疫荧光，在进行感染的48以及72小时之后(h p. i.)利用甲醇进行固定并且利用兔抗未知蛋白(agnoprotein)血清(绿色)进行染色，从而使所述的晚期未知蛋白(agnoprotein)显现出来，并且利用所述的猿猴病毒40(SV40)L Tag单克隆Pab416进行染色，从而使BK病毒(BKV)L Tag(红色)显现出来。在附图4(b)中，从利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行过处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中提取出的细胞，其中所述的细胞是在进行感染的48以及72小时之后(hP. i.)收集得到的，并且利用兔抗-BK病毒(BKV)病毒衣壳蛋白1(VP1)、杭-未知蛋白(agnoprotein)血清以及单克隆抗体进行western印迹分析,其中所述的单克隆抗体能够直接作用于所述的守护蛋白3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)。附图5描述的是0. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)的细胞外BK病毒(BKV)负载量所产生的影响。附图5证实了 0. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)的细胞外BK病毒(BKV)负载量所产生的影响。在经过感染之后，在指定的时间点处对来自于利用ι-o-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的上清液进行收集，并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对BK病毒(BKV)的负载量进行測量。数据表示的是以基因组当量/毫升(Geq/ml)为单位的BK病毒(BKV)负载量。附图6证实了在发生感染之前，1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的预处理所产生的影响。在附图6中，当添加新的竞争性生长培养基时，对肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)进行4小时直至20小时的预感染，或者当它们在发生感染之前在竞争性生长培养基中被进行ー小时的洗涤时，对所述的细胞进行24小时的处理直至在感染前的ー小时停止。在进行感染的72小时之后(h p. i.)收集上清液并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对细胞外的BK病毒(BKV)负载量进行测量。数据表示的是将未经过处理的细胞所占的百分比设定为100%。 附图7描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)所具有的稳定性。在附图7中，利用新鲜制备的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者利用来自于储备溶液的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)进行处理，其中所述的储备溶液是以I毫克/毫升的水平在4°C或者-20°C下储存一周的溶液。在进行感染的72小时之后(h p. i.)收集上清液并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对细胞外的BK病毒(BKV)负载量进行测量。数据表示的是BK病毒(BKV)的负载量占未经处理的细胞的百分比，未经过处理的细胞被设定为100%。附图8证实了 JC病毒(JCV)Mad_4在非洲青猴肾细胞(C0S-7)中的复制作用。在附图8中，感染有JC病毒(JCV)的非洲青猴肾细胞(C0S-7)的间接免疫荧光，在进行感染的7天之后(d p. i.)进行固定并且利用兔杭-病毒衣壳蛋白I(VPl)血清(红色)进行染色，从而使所述的晚期衣壳蛋白病毒衣壳蛋白I(VPl)显现出来，并且利用Hochst 33342染料来展现DNA(蓝色)。在右栏表示出的是合并的图像。附图9表示的是JC病毒(JCV)Mad-4在星形胶质细胞中的复制作用以及感染有JC病毒(JCV)的星形胶质细胞所具有的间接免疫荧光成像。固定以及染色与附图8所述的相同。附图10证实了 JC病毒(JCV)在星形胶质细胞中的复制作用的过程。附图10(a)表示的是感染有JC病毒(JCV)的星形胶质细胞的间接免疫荧光，在进行感染的7天之后(dP. i.)进行固定并且利用兔杭-病毒衣壳蛋白I (VPl)血清(红色)进行染色，从而使所述的晚期衣壳蛋白病毒衣壳蛋白I(VPl)显现出来，并且利用Hochst 33342染料来展现DNA(蓝色)。在右栏表示出的是合并的图像。附图10(b)表示出的是感染有JC病毒(JCV)的星形胶质细胞的间接免疫荧光成像，在进行感染的14天之后(d p. i.)进行固定。固定以及染色与a)中所述的相同。附图10(c)表示的是模拟感染的星形胶质细胞的间接免疫荧光成像，在进行感染的14天之后(d p. i.)进行固定。固定以及染色与10(a)中所述的相同。附图11证实了重新结合的JC病毒(JCV)Mad_4在非洲青猴肾细胞(C0S-7)中的复制作用，以及经过了 JC病毒(JCV)的DNA转染的非洲青猴肾细胞(C0S-7)的间接免疫荧光成像，在进行感染的7天之后(d p. i.)进行固定并且利用兔杭-病毒衣壳蛋白I(VPl)血清(红色)进行染色，从而使所述的晚期衣壳蛋白病毒衣壳蛋白I(VPl)显现出来，并且利用Hochst 33342染料来展现DNA(蓝色)。在右栏表示出的是合并的图像。附图12证实了 1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)的IC-50以及IC-90的确定。在进行感染的5天之后(d p. i.)收集非洲青猴肾细胞(C0S-7)的上清液，S卩，在利用指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)浓度开始进行处理的118小时后。通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对JC病毒(JCV)的负载量进行测量并且减去输入的病毒。将存在于未经处理的细胞之中的DNA负载量(5. 04xl0E+9基因组当量/毫升(Geq/ml))设定为100%。将JC病毒(JCV)的复制作用表示为未经处理的细胞的百分比，从而确定所述的IC-50 以及 IC-90。附图13证实了增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对非洲青猴肾细胞(C0S-7)所具有的代谢活性所产生的作用。通过水溶性四氮唑(WST-I)的断裂来检查代谢的活性。向非洲青猴肾细胞(C0S-7)中加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)浓度的培养基并且在接种的72小时之后測量吸光度。将未经过处理的细胞所具有的吸光度设定为100%。附图14描述的是增加 浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对非洲青猴肾细胞(C0S-7)所具有的复制作用所产生的作用。利用5’ -溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)的结合作用来检查DNA的复制。向非洲青猴肾细胞(C0S-7)中加入具有指定的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)浓度的培养基并且在接种的72小时之后測量吸光度。将未经过处理的细胞所具有的吸光度设定为100%。附图15表示的是增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对细胞外的病毒负载量所产生的影响。在经过感染之后，在指定的时间点处收集来自于经过
1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)处理的以及未经过处理的感染有JC病毒(JCV)的非洲青猴肾细胞(C0S-7)的上清液，并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对JC病毒(JCV)的负载量进行测量。数据表示的是以基因组当量/毫升(geq/ml)的对数形式体现的JC病毒(JCV)的负载量。附图16描述的是增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对JC病毒(JCV)蛋白质的表达所产生的影响。经过了 JC病毒(JCV)的感染的非洲青猴肾细胞(C0S-7)的间接免疫荧光，其中利用指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对所述的细胞进行了处理，在进行感染的7天之后(d p. i.)进行固定并且利用兔杭-病毒衣壳蛋白I(VPl)血清(红色)进行染色，从而使所述的晚期衣壳蛋白病毒衣壳蛋白I(VPl)显现出来，并且利用Hochst 33342染料来展现DNA(蓝色)。在右栏表示出的是合并的图像。附图17描述的是增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对星形胶质细胞中的细胞外病毒负载量所产生的影响。在经过感染之后，在指定的时间点处收集来自于经过指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的感染有JC病毒(JCV)的PDA细胞的上清液，并且通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对JC病毒(JCV)的负载量进行測量。数据表示的是以基因组当量/毫升(geq/ml)的对数形式体现的JC病毒(JCV)的负载量。附图18描述的是在经过单ー剂量的施用之后1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)所具有的血浆浓度曲线。附图19描述的是在经过单ー剂量的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)施用之后，西多福韦(Cidofovir)所具有的血浆浓度曲线。附图20描述的是在即将利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理之前以及在利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的过程之中的血浆腺病毒。治疗是以2毫克/千克、每周施用两次的形式开始的，并且在第六次剂量之后増加至3毫克/千克。在所述的病毒变为不可检测到之后(小于IO2)，以3毫克/千克的水平持续施用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)但所述的时间进度降低到每周一次，用以进行維持。所述的插图表示的是在经过第一次剂量、第十次剂量以及第二十次剂量的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)施用之后，经过剂量正态化处理的最大血浆浓度(Cmax)以及全身暴露量(AUCO-inf)，将其与进行单ー剂量的施用的健康志愿者(HVT)进行比较。附图21a_21e描述的是从基线开始，在log 10病毒负载量(y轴)与绝对淋巴细胞计数(ALC) (X轴)之间所发生的变化的散布图。图表表示的是分别在第O周与第I周、第2周、第4周、第6周、以及第8周之间所存在的差异。斯皮尔曼相关系数以及P值都被包含在内。附图22描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)以及更昔洛韦(GCV)对病毒DNA的累积作用所进行的抑制。在O. 001PFU/毫升的感染复数(MOI)的条件下利用人类巨细胞病毒(HCMV)对存在于96孔培养板之中的单层人包皮成纤维细胞(HFF)进行感染。加入化合物稀释液并且对经过感染的细胞进行7天的培养。对总DNA进行纯化并且通过实时聚合酶链式反应(PCR)对其进行量化并且将其表示为培养物的IoglO基因组当量/毫升(IogicigeqAil)。数值代表的是4个孔的平均值并且所述的条状物代表的是所述数据的标准误差。所述的虚线代表的是与所述的接种物相关联的输入DNA，其中所述的接种物被 用来激发所述的感染作用。附图23描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)以及更昔洛韦(GCV)对所述的人类巨细胞病毒(HCMV)的复制作用所产生的协同性的抑制。以所示的浓度向经过感染的细胞中添加化合物。数据来自于所述的基因组拷贝数，所述的拷贝数是从4个复制的样本中确定的。所述的合成图表代表的是在每一种浓度的组合之中以95%的置信区间呈现出超过预期的病毒复制的抑制作用。所述的协同程度是相对低的(2.21ogltl基因组当量/毫升(l0g1(1ge/ml))，但是能够在宽泛的浓度范围内发生。附图24描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)以及更昔洛韦(GCV)在人包皮成纤维细胞(HFF)中的结合的细胞毒性。在进行了药物组合物的添加之后的第七天后对细胞的存活能力进行測定。所示出的数据表示的是在每一种浓度的ι-o-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)(纳摩)之下所具有的存活能力，并且该数据是在添加了更昔洛韦(GCV)的条件下获得的，其中所述的更昔洛韦(GCV)所具有的浓度如附图的图例中所示(微摩)。误差条代表的是两次重复测量所具有的标准误差。附图25描述的是更昔洛韦(GCV)、西多福韦(⑶V)、以及1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对人类巨细胞病毒(HCMV)转录体的数量所进行的減少。附图26描述的是对西多福韦(CDV)以及1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)所进行的转录应答是相类似的。附图27描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)以及阿昔洛韦(ACV)的结合在体外所产生的散布图。附图28描述的是增加浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)在BK病毒(BKV)的负载量以及BK病毒(BKV)蛋白质的表达方面所产生的影响。附图28(a)在进行感染的72小时之后(h p. i.)收集肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)上清液，即，在开始利用指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的70小时之后，并且BK病毒(BKV)的负载量是通过定量聚合酶链式反应(qPCR)来进行测量的。将装载于未经处理的细胞之中的DNA(I. 19E+09基因组当量/毫升(Geq/ml))设定为100%。
附图28(b)中，未经过处理的以及利用指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的间接免疫荧光。在进行感染的72小时之后(h p. i.)利用甲醇对所述的细胞进行固定并且利用初级抗体多克隆兔抗未知蛋白(agno)血清(绿色)进行染色，从而使所述的晚期未知蛋白(agno)显现出来，并且利用所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)单克隆Pab416进行染色，从而使BK病毒(BKV)的大T抗原(LT-ag)(红色)显现出来。利用Drac 5对细胞核(蓝色)进行染色。附图29描述的是O. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)-Dunlop的早期表达以及在肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中的DNA复制作用所产生的影响。附图29(a)是早期的mRNA的表达。在指定的时间点处，从利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中提取RNA。通过逆转录-定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)对大T抗原(LT-ag)的mRNA表达进行測量并且将其正态化为人类次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(huHPRT)转录体。结果被表示为发生在所述的大T抗原(LT-ag)mRNA水平上的改变，将在 进行感染的24小时之后(h p. i.)存在于所述的未经处理的样本之中的水平任意设定为I。附图29(b)是早期的蛋白质表达。在进行感染的24、48以及72小时之后(hpi)收集来自于利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的细胞提取物并且利用多克隆兔抗-大T抗原(LT-ag)血清以及单克隆抗体进行western印迹分析,其中所述的单克隆抗体能够直接作用于所述的守护蛋白3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)。所述的抗-大T抗原(LT-ag)血清同样能够识别ー种未知来源的细胞蛋白质。附图29(c)是BK病毒(BKV)DNA的复制。在指定的时间点处收集利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)并且对DNA进行提取。通过定量聚合酶链式反应(qPCR)对细胞内的BK病毒(BKV)的DNA负载量进行测量并且通过使用所述的天冬酰基转移酶(ACY)定量聚合酶链式反应(qPCR)对细胞的DNA进行正态化处理。数据被表示为基因组当量/细胞(Geq/cell)。附图30描述的是在肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中O. 31微摩的1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对BK病毒(BKV)-Dunlop的晚期表达以及晚期的mRNA表达所产生的影响。附图30(a)是晚期的mRNA表达。在指定的时间点处，从利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)中提取RNA。通过逆转录-定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)对病毒衣壳蛋白-I(VP-I)中的mRNA表达进行測量并且将其正态化为人类次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(huHPRT)转录体。结果被表示为发生在所述的病毒衣壳蛋白-1 (VP-I)的mRNA水平上的改变，将在进行感染的24小时之后(hpi)存在于所述的未经处理的样本之中的水平任意设定为I。附图30(b)是晚期的蛋白质表达。在进行感染的24、48以及72小时之后(hpi)收集来自于利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的以及未经过处理的感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的细胞提取物并且利用多克隆兔杭-未知蛋白(agno)和杭-病毒衣壳蛋白I(VPl)血清以及单克隆抗体抗-磷酸甘油醛脱氢酶(anti-GAPDH)进行western印迹分析。附图30(c)是早期以及晚期的蛋白质表达。感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的间接免疫荧光，其中所述的细胞没有经过处理或者利用1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对所述的细胞进行了处理。在进行感染的48以及72小时之后(hpi)利用甲醇对所述的细胞进行了固定并且利用初级抗体多克隆兔抗未知蛋白(agno)血清(绿色)进行染色，从而使所述的晚期未知蛋白(agno)显现出来，并且利用所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)单克隆Pab416进行染色，从而使BK病毒(BKV)的大T抗原(LT-ag)(红色)显现出来。利用Drac 5对细胞核(蓝色)进行染色。附图31描述的是在利用O. 31微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)进行处理时其所具有的动力学。附图31(a)是细胞外的BK病毒(BKV)负载量。在进行感染的两小时之后，添加1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)并且分别使这种处理持续24小时，48小时，72小时或者96小吋。在指定的时间处去除上清液，对细胞进行洗涤并且添加新的培养基。在进行感染的96小时之后(hpi)收集全部的上清液并且进行定量聚合酶链式反应(qPCR)。数据表示的是以基因组当量/毫升(Geq/ml)的水平存在的BK病毒(BKV)的负载量。附图31(b)是在进行感染的96小时之后(hpi)从上文所述的细胞之中收集到的上清液，其中将其以I : 10 的比例进行稀释并且接种在新的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)之上。在进行感染的72小时之后(hpi)利用甲醇对细胞进行固定并且利用多克隆兔杭-未知蛋白(agno)血清(绿色)以及所述的猿猴病毒40 (SV40)大T抗原(LT-ag)单克隆Pab416 (红色)进行免疫染色。利用Drac5对细胞核(蓝色)进行染色。附图32描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对未经感染的以及感染有BK病毒(BKV)的肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)所具有的DNA复制、代谢活性、细胞粘附以及増殖作用所产生的影响。附图32(a)中，利用细胞増殖作用酶联免疫吸附检测(ELISA)来检查细胞的DNA复制作用，其中所述的酶联免疫吸附检测(ELISA)能够对5’ -溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)的结合作用进行监控，并且利用细胞增殖试剂水溶性四氮唑(WST-I)来检查代谢活性，其中所述的水溶性四氮唑(WST-I)能够测量水溶性四氮唑(WST-I)的断裂。在进行感染的2小时之后(hpi)添加具有指定浓度的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)的培养基并且在进行感染的72小时之后(hpi)测量吸光度。将未经处理的未经感染的细胞所具有的吸光度设定为100%。附图32(b)中，为了对细胞的粘附作用以及肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)的増殖作用进行动态的监控，需要使用所述的XCELLigence系统。将肾近曲小管上皮细胞(RPTEC)以2000个细胞/孔以及12000个细胞/孔的密度接种在E培养板上。在接种的二十七小时之后，利用新鮮的培养基对每个孔内(共计200微升)的150微升的所述培养基进行替换，其中所述的新鲜培养基中含有或者不含有经过纯化的BK病毒(BKV) -Dunlop (感染复数为5)，并且含有或者不含有1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)(总浓度为O. 31微摩)，对所述的细胞进行放置直至达到接种后的九十六小吋。附图33描述的是SVG细胞的生长动力学。通过微分干渉相差显微镜对在培养物中进行生长的SVG细胞进行分析(附图33(a))并且在进行了苏木精染色之后在100倍放大的条件下利用相差显微镜进行分析(附图33(b))。进行[3-(4，5_ ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)分析并且使用锥虫蓝染色来建立一个标准曲线从而将细胞的存活能力与总细胞数量关联起来，其中所述的细胞存活能力是通过[3-(4，5-ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)检测来得到的(附图33(c))。通过[3_(4，5_ ニ甲基噻唑-2-基) -5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)检测在培养的7天时间里对SVG的生长动力学进行测量并且通过使用所述的标准曲线将其转化为总细胞数量(附图33(d))。附图34描述的是阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)的处理对SVG细胞中的JC病毒(JCV)感染所产生的抑制。以每5xl04个细胞被暴露在10个血细胞凝集素单位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平对SVG细胞进行过夜的暴露。在此之后利用每毫升O微克、5微克、或者20微克的阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)的水平对细胞进行处理。通过原位DNA杂交方法对利用阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)进行处理的SVG细胞中的JC病毒(JCV)DNA进行检测(附图34(a))。针对受试的每一种浓度的阿拉伯呋喃糖基胞核嘧啶(Ara-C)，对含有JC病毒(JCV)DNA的细胞的总数量进行定量化并且将其表示为未经处理的对照组的百分比(附图34(b))。通过苏木精亮度的半定量化处理来确定所述的SVG细胞的细胞密度，并且将其表示为未经处理的对照组的百分比，其中所述的SVG细胞经过了原位DNA杂交处理(附图34(c))。针对细胞密度对含有JC病毒(JCV)DNA的细胞的总数量进行了正态化处理并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图34(d))。误差条代表的是标准误差。一个星号代表的是P < O. 05并且两个星号代表的是P < O. 01。附图35描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对SVG细胞所产生的有限的细胞毒性作用。利用药物稀释液或者0.01微摩、O. I微摩以及I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者西多福韦(CDV)对生长在培养液中的SVG细胞进行处理。在100倍放大的条件下，利用相差显微镜对经过1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者西多福韦(CDV)处理后的细胞进行分析(附图35(a))。通过阿尔玛蓝染色的方法对经过1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者西多福韦(CDV)处理的细胞所具有的细胞存活能力进行确定并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图35(b))。误差条代表的是标准误差。两个星号代表的是P <0.01。附图36描述的是在SVG细胞中1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对JC病毒(JCV)的复制作用所产生的抑制。以每5xl04个细胞被暴露在10各血细胞凝集素単位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平对SVG细胞进行过夜的暴露。在此之后利用药物稀释液或者O. 01微摩、O. 03微摩、O. 07微摩、或者O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者西多福韦(⑶V)对细胞进行处理。通过原位DNA杂交方法对经过感染的SVG细胞中的JC病毒(JCV)DNA进行检测(附图36(a))。针对受试的每ー种浓度的药物，对含有JC病毒(JCV) DNA的细胞的总数量进行定量化并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图36(b))。通过苏木精亮度的半定量化处理来确定所述的SVG细胞的细胞总数量，并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比，其中所述的SVG细胞经过了原位DNA杂交处理(附图36 (c))。针对细胞总数量对含有JC病毒(JCV) DNA的细胞的数量进行了正态化处理并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图36(d))。误差条代表的是标准误差。一个星号代表的ip < O. 05，并且两个星号代表的是P < O. 01。附图37描述的是在SVG细胞中1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对JC病毒(JCV)的复制作用的降低。以每5xl04个细胞被暴露在10个血细胞凝集素单位(HAU)的Mad-4 JC病毒(JCV)下的水平对SVG细胞进行过夜的暴露。在此之后利用O. 01微摩、O. 03微摩、O. 07微摩、以及O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)或者西多福韦(⑶V)对细胞进行处理。在进行药物处理的四天之后，对总DNA进行分离并且通过定量实时聚合酶链式反应(PCR)对JC病毒(JCV)的DNA进行检測。将JC病毒(JCV)的基因组拷贝数量表示为所述的未经处理的对照组的百分比。误差条代表的是标准误差。两个星号代表的是P < O. 01。附图38描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对SVG细胞所产生的有限的细胞毒性作用，其中在所述的SVG细胞中已经建立了 JC病毒(JCV)的感染。在SVG细胞中建立JC病毒(JCV)的感染并且使其在培养液中保持超过12代细胞传代。随后利用O微摩、O. 01微摩、O. I微摩以及I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对生长在培养液中的细胞进行四天的处理。通过[3-(4，5-ニ甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑](MTS)检测对细胞的存活能力进行测量。将细胞的存活能力表示为所述的未经处理的对照组的百分比。误差条代表的是标准误差。两个星号代表的是P < O. 01。附图39描述的是1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)的处理对感染有JC病毒(JCV)的细胞已经建立的感染所进行的消除。在SVG细胞中建立JC病毒(JCV)的感染并且使其在培养液中保持超过8代细胞传代。随后利用O微摩或者O. I微摩的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对生长在培养液中的细胞进行四天的处理。在100倍放大的条件下，利用相差显微镜对经过1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)处理后的细胞进行分析(附图39(a))。通过原位DNA杂交方法对利用1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)进行处理的感染的SVG细胞中的JC病毒(JCV) DNA进行检测(附图39 (b))。对含有JC病毒(JCV)DNA的细胞的总数量进行定量化并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图39(c))。通过苏木精亮度的半定量化处理来确定所述的SVG细胞的细胞总数量，并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比，其中所述的SVG细胞经过了原位DNA杂交处理(附图39(d))。针对细胞密度对含有JC病毒(JCV)DNA的细胞的总数量进行了正态化处理并且将其表示为所述的未经处理的对照组的百分比(附图39(e))。误差条代表的是标准误差。一个星号代表的是P < O. 05并且两个星号代表的是P < O. 01。附图40描述的是与西多福,相比，1_0_十六烧氧基丙基西多福,(CMX001)能够在减少10倍的药物用量的前提下达到超过80倍的西多福韦-ニ磷酸盐(⑶V-PP)。附图41描述的是在利用1-0-十六烧氧基丙基西多福,(CMX001)进行了 48小时的培养之后，存在于人类外周血单核细胞(PBMC)之中的西多福韦-ニ磷酸盐(CDV-PP)的体外细胞内水平。附图42描述的是在利用1-0-十六烧氧基丙基西多福,(CMX001)进行了 I小时的培养之后，存在于人类外周血单核细胞(PBMC)之中的西多福韦-ニ磷酸盐(CDV-PP)的体外水平。附图43描述的是在4小时的时间内从小鼠肾脏中对西多福韦或者1-0-十六烷氧基丙基西多福,(CMX001)所进行的清除。 附图44描述的是在进行了 ロ服剂量为5毫克/千克的[C2_14C] 1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMXOOl)的施用的四小时之后，1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)所具有的器官分布。
附图45描述的是在接受了静脉内(IV)西多福韦或者ロ服1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)之后，对血浆的西多福韦浓度所进行的比较。附图46描述的是患有腺病毒病毒血症的患者对1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)治疗所产生的应答。附图47描述的是利用1-0-十六烧氧基丙基西多福,(CMX001)对患者进行的Epstein-Barr病毒(EBV)病毒血症的治疗。附图48描述的是聚合酶链式反应(PCR)图表表示的1-0-十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)剂量以及血浆巨细胞病毒(CMV)。附图49描述的是在所述的中枢神经系统(CNS)中1_0_十六烷氧基丙基西多福韦(CMX001)对单纯疱疹病毒-2 (HSV-2)的复制作用所产生的影响。

2-4个或者2-3个碳原子。炔基的代表性的例子包括，但不局限干，こ炔基，I-丙炔基，2-丙炔基，3- 丁炔基，2-戊炔基，I-丁炔基以及类似的基团。在本发明所描述的具体化合物中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述。当在本发明中被进行使用吋，“酰基”，指的是含有2个至30个碳的直链或者支链烃，并且所述的烃链上的至少ー个碳被ー个氧(=O)进行了取代。在一些实施方式中，所述的酰基基团含有2个至25个、2个至24个、17个至20个、2个至10个、2个至8个碳原子。在一种实施方式中，所述的酰基基团含有15个、16个、17个、18个、或者19个至20个碳原子。在一些实施方式中，所述的酰基基团含有16个或者17个至20个碳原子。在其他的实施方式中，所述的酰基基团含有15个、16个、17个、18个、19个或者20个碳原子，并且在另外的实施方式中，所述的酰基基团含有2-5个、2-4个或者2-3个碳原子。在本发明所描述的具体化合物中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“烷氧基”指的是ー种先前所定义的烷基 基团与所述的母本分子半族经由ー个氧原子所进行的连接。在一些实施方式中所述的烷氧基基团含有1-30个碳原子。在其他的实施方式中，所述的烷氧基基团含有1-20个、1-10个或者1-5个碳原子。在一些实施方式中，所述的烷氧基基团含有2个至25个、2个至24个、15个至20个、2个至10个、2个至8个碳原子。在一种实施方式中，所述的烷氧基基团含有15个、16个、17个、18个或者19个至20个碳原子。在一些实施方式中，所述的烷氧基基团含有15个至20个碳原子。在其他的实施方式中，所述的烷氧基基团含有15个、16个、17个、18个、19个或者20个碳原子。在一些实施方式中，所述的烷氧基基团含有I个至8个碳原子。在一些实施方式中，所述的烷氧基基团含有I个至6个碳原子。在一些实施方式中，所述的烷氧基基团含有I个至4个碳原子。在其他的实施方式中，烷氧基基团含有1-5个碳原子，并且在另外的实施方式中，烷氧基基团含有1-4个或者1-3个碳原子。烷氧基基团的代表性的例子包括，但不局限于，甲氧基，こ氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，以及正戊氧基。在本发明所描述的具体化合物中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述。所述的术语“脂肪半族”当在本发明中被进行使用时，包括饱和的、不饱和的、直链的(即，未分支的)、或者支链的烃，其中所述的烃任选的被ー种或者多种官能团进行了取代。在一些实施方式中，所述的脂肪族可以含有ー个或者多个官能团，其中所述的官能团选自由双键、三键、羰基基团(C = O)、-O-C( = O)-、-c( = O)-O-、或者它们的组合所组成的 组中。本领域普通技术人员将可以意识到的是，“脂肪半族”在本发明中意在包括，但不局限于，烷基，烯基，炔基，酯或者酰基半族。因此，当在本发明中被进行使用时，所述的术语“烷基”包括直链的、支链的饱和基团。类似的规定可以被应用在其他的专业术语例如“烯基”，“炔基”，“酰基”，“酷”以及类似术语之上。此外，当在本发明中被进行使用时，所述的术语“烷基”，“烯基”，“炔基”，“酰基”，“酷”以及类似的术语同时涵盖了被取代的基团以及未被取代的基团。在一些实施方式中，所述的术语“脂肪半族”指的是-(C1-C24)烷基，-(C2-C24)烯基，-(C2-C24)块基，-(C1-C24)酸基，-C( = O)O-(C1-C24)烧基，-O-C( = O)-(C1-C24)焼基，_0~C ( = O) - (C1-C24)稀基，_C ( = O) O- (C1-C24)块基，或者 _0~C ( = O) - (C1-C24)块基。本领域技术人员应当理解的是，上文中所指定的所述碳原子的数量范围涵盖了存在于所述的范围之内的各个数量。当在本发明中被进行使用吋，“环烷基”指的是ー种单价的饱和的环烃基团或者双环烃基团，其中所述的基团具有3-12个碳，是经由ー个氢原子的去除而来自于环烷的。在一些实施方式中，环烧基含有3个至8个碳原子。在一些实施方式中，环烧基含有3个至6个碳原子。可以任选的利用烧基、烧氧基、齒素、氣基、硫基、或者轻基取代基对环烧基基团进行取代。环烷基的代表性的例子包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，以及环辛基。在本发明所描述的具体化合物中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述。当在本发明中被进行使用吋，“杂烷基”、“异烯基”或者“异炔基”指的是这样的烷基、烯基或者炔基基团，在所述的基团之中含有一个或者多个氧原子，硫原子，氮原子，磷原子或者硅原子，例如，用以替代碳原子。在一些实施方式中，所述的杂烷基基团含有1-8个碳原子。在某些实施方式中，所述的异烯基以及异炔基基团各自独立的含有2-8个碳原子。在其他的实施方式中，杂烷基、异烯基以及异炔基各自独立的含有2-5个碳原子，并且在另外的实施方式中，杂烷基、异烯基以及异炔基各自独立的含有2-4个或者2-3个碳原子。所述的术语“杂环烷基”或者“杂环”，当在本发明中被进行使用时，指的是ー种非芳香性的、饱和的或者不饱和的、5元环、或者6元环或者7元环,或者是ー个多环基团，包括，但不局限于ー个双环或者三环，所述的环上具有ー个或者杂原子作为所述环的ー个部分，所述的杂原子各自独立的选自氧原子，硫原子以及氮原子，其中(i)每ー个5元环具有O个至I个双键并且每ー个6元环具有O个至2个双键，(ii)所述的氮杂原子以及硫杂原子可以是任选被氧化的，(iii)所述的氮杂原子可以是任选被季铵化的，和/或(iv)上述的杂环中的任意一个可以被稠合至一个苯环之上。范例性的杂环包括，但不局限干，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，恶唑烷基，异恶唑烷基，吗啉基，噻唑啉基，异噻唑啉基，以及四氢呋喃基。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素”指的是氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或者碘(I)并且所述的术语“卤素基团”指的是所述的卤素自由基氟基(-F)，氯基(-Cl)，溴基(-Br)，以及碘 基H)。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“卤素烷基”指的是ー种直链的或者支链的烷基基团，其中所述的烷基基团如本发明中所定义，并且所述的烷基基团中含有至少ー个被至少ー个卤素基团所取代的碳原子，卤素基团是如本发明中所定义的。在一些实施方式中，所述的卤素烷基含有I个至30个碳原子。在一些实施方式中，所述的卤素烷基基团含有I个至8个或者I个至6个碳原子。在其他的实施方式中，所述的卤素烷基含有I个至4个碳原子。在本发明所描述的
中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述，其中所述的
是在本发明所述的实施例部分中进行展示的。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“芳基”指的是ー种单环的碳环系统或者是ー种双环的碳环系统与具有ー个或者多个芳香性环的环系统所进行的稠合。芳基的代表性的例子包括，azulenyl，茚满基，茚基，萘基，苯基，四氢萘基，以及类似的基团。除非另外指定，所述的术语“芳基”意在同时包括被取代的芳基以及未被取代的芳基。例如，可以利用一个或者多个杂原子(例如，氧原子，硫原子和/或氮原子)对ー个芳基进行取代。在本发明所描述的
中对其他的例子或者通常可以使用的取代基进行了描述，其中所述的
是在本发明所述的实施例部分中进行展示的。在一些实施方式中，在本发明中所描述的烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基，异芳基，酰基，同时包括被取代的半族以及未被取代的半族。范例性的取代基包括，但不局限干，卤素，羟基，氨基，酰胺基，-SH,氰基，硝基，硫基烷基，羧酸，-NH-C ( = NH)-NH2，烷基，烯基，炔基，芳基，异芳基，环烷基，杂环烷基，其中烷基，烯基，块基，烧氧基，芳基，异芳基，环烧基，以及杂环烧基可以是进一步被取代的。当在本发明中被进行使用吋，所述的术语“氨基酸”指的是这样的ー种化合物，所述的化合物包括ー个主要的氨基(-NH2)基团以及一个羧基(-C00H)基团。在本发明中使用到的所述的氨基酸包括天然存在的以及合成性的α氨基酸、β氨基酸、Y氨基酸或者δ氨基酸以及L氨基酸、D氨基酸，并且包括但不局限于，在蛋白质中发现的氨基酸。范例性的氨基酸包括，但不局限干，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，色氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸以及组氨酸。在一些实施方式中，所述的氨基酸可以是下述的衍生物丙氨酰，亮氨酰，异亮氨酰，脯氨酰，苯丙氨酰，酪氨酰，甲硫氨酰，甘氨酰，丝氨酰，苏氨酰，半胱氨酰，色氨酰，天冬酰胺酰，谷氨酰胺酰，天冬氨酰，谷氨酰，赖氨酰，精氨酰，组氨酉先，β -丙氨酰，β -纟颜氨酰，β -売氨酰，β -异売氨酰，β -脯氨酰，β -苯丙氨酰，β -酪氨酰，甲硫氨酰，甘氨酰，丝氨酰，苏氨酰，半胱氨酰，色氨酰，天冬酰胺酰，β-谷氨酰胺酰，β-天冬氨酰，β-谷氨酰，β-赖氨酰，β-精氨酰或者β-组氨酰。除此之外，当在本发明中被进行使用时，“氨基酸”同样包括这样的氨基酸衍生物，例如酯类，和酰胺类，以及盐类，以及其他的衍生物，包括具有药物学性质的衍生物，其中所述的药物学性质是经由代谢作用转化成为ー种活性形式而产生的。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“天然α氨基酸”指的是ー种天然存在的α-氨基酸，包括ー个结合有碳原子的主要的氨基(-NH2) 基团，一个羧基(-C00H)基团，一个侧链，以及ー个氢原子。范例性的天然α氨基酸包括，但不局限于，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸， 酪氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，办公氨酸，色氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸以及组氨酸。一般来说，利用本发明所述的方法来进行治疗的宿主是，哺乳动物以及灵长类的宿主(例如，人类，猴子，猿，黒猩猩)。宿主可以是雄性的或者是雌性的并且可以是任何年龄的，包括胎儿期宿主(即，在子宫内)，新生儿宿主，婴儿宿主，幼年宿主，青少年宿主，成人宿主，以及老年宿主。因此，在一些情形中所述的宿主可以是怀孕的雌性宿主。治疗可以是出于任意目的的，包括对之前已经发生感染的宿主所进行的治疗性的治疗，以及对未发生感染的宿主所进行的预防性的治疗(例如，被认定为具有高的感染危险的宿主)。当在本发明中被进行使用吋，“人类免疫缺陷病毒”(或者“ HIV”)当在本发明中被进行使用时意在包括其所具有的全部的亚类型，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)亚类型Α，Β，C，D，Ε，F，G，以及O,以及人类免疫缺陷病毒-2 (HIV-2)。当在本发明中被进行使用吋，“こ型肝炎病毒”(或者“ HBV”)当在本发明中被进行使用时意在包括其所具有的全部的亚类型(adw, adr, ayw,以及ayr)和/或基因型(A, B,C，D，E，F，G，以及 H)。当在本发明中被进行使用吋，“治疗有效剂量”指的是这样的ー种剂量，所述的剂量将能够为所述的宿主提供至少在ー种临床症状上的某种程度的缓解、减轻、和/或降低。本领域技术人员将能够意识到，所述的治疗效果不需要是完全的或者是治愈性的，只要为所述的宿主提供了某种程度上的益处即可。当在本发明中被进行使用吋，“特异性”或者“特异性的作用干”指的是ー种化合物能够选择性的对某种类型的经过病毒感染的细胞所具有的代谢活性和/或DNA复制作用进行抑制。可以利用本领域技术人员已知的任意方法对所述的特异性进行测试，例如，测试IC9tl和/或IC5(I。在一些实施方式中，在本发明中所描述的化合物针对经过病毒感染的细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比针对正常(未经感染的)细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少三倍。在一些实施方式中，在本发明中所描述的化合物针对经过病毒感染的细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比针对正常(未经感染的)细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少三倍到至少十倍。在一些实施方式中，在本发明中所描述的化合物针对经过病毒感染的细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl可以比针对正常(未经感染的)细胞所具有的IC9tl和/或IC5tl低至少十倍。在一些实施方式中，在本发明中所描述的化合物针对经过病毒感染的和/或转化的细胞具有特异的细胞毒性作用。可以通过本领域技术人员已知的任意方法对所述的细胞毒性作用进行测量。除非另外指明，在本发明中所描述的结构意在包括所述结构所具有的全部的同分异构形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何异构体(或者构象异构体))；例如，每ー个对称中心的R构型以及S构型，(Z)以及(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明所述化合物的単一的立体化学异构体以及对映异构体，非对映异构体，以及几何异构体(或者构象异构体)混合物是存在于本发明的范围之内的。除非另外指明，本发明所述的化合物所具有的全部的互变异构体是存在于本发明的范围之内的。当在本发明中被进行使用时，所述的术语“治疗”、“处理”、以及“处置”指的是对本发明中所描述的ー种疾病或者障碍的发展进程所进行的逆转、缓解、阻止，或者对本发明中所描述的ー种障碍或者疾病的发病或者发作所进行的消除或者減少，上述的这些效果是与不采取所述的措施时将会发生的情形相比较而言的。在一些实施方式中，可以在ー种或者多种症状已经形成之后来施用所述的治疗。在其他的实施方式中，可以在未出现症状的情况下来施用所述的治疗。例如，可以在所述的症状发作之前向一位易患病的个体(例如，根据症状的病史和/或根据遗传学以及其他的易感性因素)施用所述的治疗。治疗同样可以在症状已经被消除之后继续进行，例如用以预防或者延缓它们的复发。本发明中所述的活性化合物可以任选的与其他的活性化合物和/或试剂进行组合施用(或者进行联合施用)，其中所述的其他的活性化合物和/或试剂能够被有效的用来 治疗本发明中所述的病毒感染。两种或者多种化合物所进行的“组合”施用或者“联合”施用意味着所述的两种化合物是以足够紧密的时间来进行施用的从而能够产生一种组合的效果，例如一种加成性的效果和/或协同性的效果。所述的两种化合物可以同时(共同)进行施用或者依次进行施用或者这种施用可以是发生在短的时间段内的ー个接着ー个的两个或者多个事件。可以通过下述的方式来实现同时施用在施用之前对所述的化合物进行混合，或者在相同的时间点上但是在不同的解剖学位点处施用所述的化合物或者使用不同的施用途径。在一些实施方式中，所述的其他抗病毒试剂可以任选的被同时进行施用。“肠胃外的”当在本发明中被进行使用时指的是皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、肌肉内注射或者玻璃体内注射，或者是输液技术。“局部的”当在本发明中被进行使用时涵盖了直肠形式的施用以及通过吸入喷雾的方式施用，以及更为常见的皮肤途径和口腔以及鼻腔的黏膜途径并且可以在牙膏中进行施用。B.化合物根据本发明中所述的某些方面，提供了具有一定范围的生物学特性的化合物。在本发明中所述的化合物具有与某些疾病的治疗相关的生物学活性，其中所述的疾病与至少
ー种病毒存在关联。(I)根据本发明中所述的ー个方面，所述的化合物具有结构式A，A’，B或者B’所
示的结构

1.ー种用以治疗宿主的疾病的方法，其中所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，所述的方法包括向所述的宿主施用一种治疗有效剂量的由结构式A或者结构式B所示的化合物，所述化合物的立体异构体，非对映异构体，对映异构体或者外消旋体，或者是上述任意化合物的药物学可接受性的盐，
2.根据权利要求I中所述的方法，其中所述的宿主是免疫力低下的。
3.根据权利要求I或者2中所述的方法，其中所述的与至少ー种病毒存在关联的疾病选自由下述的疾病所组成的组中肾病，出血性膀胱炎，以及进行性多灶性白质脑病(PML) ο
4.根据权利要求I至3中任意一项所述的方法，其中所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，所述的病毒是多瘤病毒或者腺病毒。
5.根据权利要求I至4中任意一项所述的方法，其中所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，所述的病毒选自由下述的病毒所组成的组中BK病毒，John Cunningham病毒(JCV)，梅克尔细胞病毒(MCV)，KI多瘤病毒(KIV)，WU多瘤病毒(WUV)，猿猴病毒40(SV40)以及上述病毒的组合。
6.根据权利要求I至5中任意一项所述的方法，其中所述的疾病与至少ー种病毒存在关联，所述的病毒是BK病毒或者是JC病毒(JCV)。
7.根据权利要求I至6中任意一项所述的方法，其中所述的宿主被至少ー种双链DNA(dsDNA)病毒进行了感染。
8.根据权利要求I中所述的方法，其中所述的至少ー种病毒选自由下述的病毒所组成的组中人类免疫缺陷病毒(HIV)，流感病毒，单纯疱疹病毒1，单纯疱疹病毒2，人类疱疹病毒6 (HHV-6)，人类疱疹病毒8 (HHV-8)，巨细胞病毒(CMV)，こ型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒，Epstein-Barr病毒(EBV),水痘带状疱疫病毒,重型天花病毒以及轻型天花病毒,牛痘病毒，天花病毒，骆驼痘病毒，猴痘病毒