专利名称:用于治疗疼痛和炎症的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺的制作方法疼痛是对各种刺激条件的多层面的或多维的,经验的应答。疼痛由国际疼痛研究学会(IASP)定义为“与急性或潜在的组织损伤相关的,或者根据这些损伤所描述的不愉快的感官和情绪体验”。动物的疼痛常常是伤害感受(B卩,由伤害感受器的刺激造成的神经系统活动)的结果。神经性疼痛与伤害性疼痛的区别在于它涉及导致疼痛感觉的神经损伤。在某种疼痛中,所述疼痛产生自大脑中某些形式的损害。疼痛偶尔可以是精神性的,即,由精神疾病造成的。疼痛可能是急性的或慢性的。急性疼痛通常由软组织损伤、感染和/或炎症以及其他原因造成。急性疼痛作为身体受伤或失灵之后的警报。慢性疼痛可以不具有明显的原因或者可以由发展中的疾病或不平衡造成。慢性疼痛定义为疼痛疾病;其起源、持续时间、强度和具体症状可以变化。根据来源和有关伤害感受器,能够将生理学疼痛的体验分组。皮肤疼痛由皮肤或表皮组织的损伤造成。皮肤伤害感受器恰好在皮肤以下终止,并且由于高浓度的神经末梢,产生了定义明确的、定位的短时期疼痛。产生皮肤疼痛的伤害实例包括纸张割伤(papercut)、轻微割伤、轻微(一度)烧伤和撕裂伤。躯体疼痛源自韧带、肌腱、骨骼、血管和神经。其采用躯体伤害感受器检测。这些区域中疼痛感受器的不足产生持续时间长于皮肤疼痛的钝性的、定位性差的疼痛;实例包括扭伤和骨折。肌筋膜疼痛通常由肌肉、肌腱和筋膜中的触发点造成并且可以是局部的或牵涉的。内脏疼痛源自机体的内脏或器官。内脏伤害感受器位于机体器官和内腔中。这些区域中疼痛感受器的甚至更大的不足产生疼痛,所述疼痛通常是更加疼痛的并且持续时间长于躯体疼痛。内脏疼痛极其难以定位,并且对于内脏组织的几种伤害显示为“牵涉的”疼痛,其中感觉定位于与伤害位点完全无关的区域。幻肢疼痛(牵涉痛的一种)是来自已经丧失的肢体或者对于不再接受身体信号的人而言的疼痛感。神经疼痛可以由于神经组织自身的伤害或疾病而发生。这能够破坏感觉神经向丘脑传递正确信息的能力,并且因此大脑翻译疼痛刺激,即使并没有关于疼痛的明显的未知生理原因。通常,同时采用用于消除起因的药物或适当技术和用于控制疼痛感的药物或适当技术(一般是镇痛药)来治疗急性疼痛。镇痛药分为三类阿片类(麻醉性)镇痛药、非阿片类镇痛药和辅助镇痛药。阿片类镇痛药是化学上与吗啡相关的强力镇痛药。然而,阿片类具有许多副作用,或许更有可能在人群中出现某些障碍肾脏衰竭、肝脏障碍、慢性阻塞性肺病(C0PD)、痴呆症或另外的大脑障碍。当启用阿片类时,常见嗜睡、便秘、恶心、呕吐和瘙痒。除吗啡以外,在撰写时已知的阿片类镇痛药包括可待因、芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、氧可酮、氧吗啡酮、喷他佐辛和丙氧芬。在撰写时也可获得各种非阿片类镇痛药。它们通常对轻度至中度疼痛有效。大多数非阿片类镇痛药被归类为非留体抗炎药(NSAID)。不是NSAID的镇痛药的实例是对乙酰氨基酚,其通常被称为扑热息痛。对乙酰氨基酚基本上不具有抗炎性质。NSAID用于治疗轻度至中度疼痛并且可以与阿片类联用来治疗中度至重度疼痛。NSAID不但缓解疼痛,而且它们还降低通常伴随着疼痛并且使疼痛恶化的炎症。尽管被广泛使用,NSAID也可能具有副作用,有时是严重的副作用,包括消化道问题、出血问题、与保留的液体(retaining fluid)有关的问题以及心脏和血管障碍的增加的风险。现在的NSAID包括阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生、C0X-2抑制剂如塞来昔布、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酯、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、Π引哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、苏灵大和托美丁。 辅助镇痛药包括抗抑郁药,例如,丙咪嗪、阿米替林、安非他酮、地昔帕明、氟西汀和文拉法辛;抗痉挛药(如卡巴咪嗪、加巴喷丁和普加巴林)以及口服的和局部的局麻药。在慢性疼痛的治疗中,通常使用由世界卫生组织开发的“三阶梯止痛法(Three-Step Analgesic Ladder)”。对于轻度疼痛,可以米用对乙酰氨基酹、阿司匹林或其他的NSAID。对于轻度至中度疼痛,采用弱阿片类如可待因和二氢可待因与对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的组合。在中度至重度疼痛的情况下,可以施用强阿片类如吗啡、二乙酰吗啡、或芬太尼、二氢吗啡酮、美沙酮、氧可酮或非那佐辛与对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的组合。
本发明的目的在于提供用于治疗或预防疼痛的可选择的化合物。特别地,本发明的目的在于提供用于治疗或预防疼痛并降低炎症的可选择的NSAID。令人渴望地,本发明的化合物应该对中枢神经系统不具有或基本上不具有不良作用。本发明的另一个目的在于提供用于治疗或预防疼痛的可选择的方法。因此,根据本发明的一个方面,提供了用于治疗或预防疼痛的化合物,所述化合物可以表示为下列通式I:用于治疗或预防疼痛,包括急性和慢性疼痛(例如,伤害性疼痛、神经性疼痛、头痛、偏头痛)的化合物,其表示为通式I其中虚线代表单键或双键;并且R5和R5′独立地是-H、-OH或-OR6,其中R6是直链的或支链的C1-C4烷基;X是-CH2O-;Z是-CH2CH2O-CH(CH3)CH2O-或-CH2CH(CH3)O-;m是1;并且n是1-5的整数。本发明的化合物也可以有效用于降低炎症并且可以单独使用或与其他镇痛药联用。
用于治疗疼痛和炎症的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺制作方法
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