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治疗炎症的方法

  • 专利名称
    治疗炎症的方法
  • 发明者
    菲利普·P·哈恩, 韦伊-塔伊·扬, 文森特·J·卡波尼, 托马斯·D·戈洛比什, 罗伯特·H·巴特利特
  • 公开日
    2013年4月10日
  • 申请日期
    2011年4月1日
  • 优先权日
    2010年4月1日
  • 申请人
    西托索尔本茨公司
  • 文档编号
    A61K31/74GK103037869SQ201180027139
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种治疗患有炎症或有炎症风险的患者中的全身性、区域性或局部性炎症的方法,包括施用治疗有效剂量的用于所述患者体内之炎性介质的吸着剂2.根据权利要求1所述的方法,其中所述炎性介质为以下一种或更多种酶、细胞因子、前列腺素、类花生酸、白三烯类、激肽类、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质、细胞碎片、腐蚀性物质、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剂、离子、刺激性物质、干扰素以及免疫调节性抗体、生物制品或药物,包括外源施用的那些3.根据权利要求1所述的方法,其中所述炎性介质存在于所述患者的生理性流体或载体流体中4.根据权利要求3所述的方法,其中所述生理性流体为以下的流体鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝、肋膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物、眼泪、唾液、粘膜、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿,以及间隙、细胞内和细胞外的流体5.根据权利要求1所述的方法,其中所述吸着剂的剂量经口、经饲管、腹膜内或直肠施用6.根据权利要求1所述的方法,其中所述炎性介质与以下相关全身性炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症、自身免疫病、外科手术、细胞毒性化疗、骨髓操作、大的组织损伤或外伤、肠系膜灌注不足、肠粘膜损伤、疟疾、胃肠道炎性疾病、肠道感染、流行性感冒、急性肺炎、肺栓塞、胰腺炎、自身免疫和胶原血管病、输血相关疾病、烧伤、烟或吸入性肺损伤、移植物抗宿主病、缺血或梗死、出血、过敏反应、药物过量、再灌注损伤、辐射损伤或化学损伤7.根据权利要求1所述的方法,其中所述炎性介质由生物战病原体、毒素或药剂造成的疾病所引起8.根据权利要求1所述的方法,其中所述吸着剂为生物相容性聚合物9.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物作为浆体、悬液或能够润湿的干粉或其他干颗粒提供10.根据权利要求8所述的方法,其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于口服的浆体或悬液提供11.根据权利要求8所述的方法,其中所述吸着剂作为包装在单剂量包装或多剂量包装中的用于通过灌肠或饲管或其任何组合施用的浆体或悬液提供12.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物作为能够在消化道外或消化道内包括胃或肠环境中润湿的干粉或其他干颗粒提供,其中添加或不添加润湿剂如乙醇13.根据权利要求11所述方法,其中所述生物相容性聚合物作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、干粉、其他干颗粒、胶囊或栓剂提供用于施用14.根据权利要求9所述的方法,其中所述生物相容性聚合物材料不能被人和动物代谢15.根据权利要求9所述的方法,其中所述生物相容性聚合物包含直径为O.1微米至2厘米的颗粒16.根据权利要求15所述的方法,其中所述生物相容性聚合物为粉末、珠或者其他规则或不规则形状的颗粒的形式17.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物具有孔结构,孔径为50人至3000A的孔的总孔体积大于O. 5cc/g至3. Occ/g干燥聚合物18.根据权利要求8所述的方法,其中 所述生物相容性聚合物具有孔结构,孔径力50人至3000A的孔的总孔体积大于O. 5cc/g至3. Occ/g干燥聚合物; 其中所述生物相容性聚合物中直径力50A至3000A的孔体积与直径为500A至3000Λ的孔体积之间的比值小于200 1;以及 其中所述生物相容性聚合物中直径为50 A至3000Α的孔体积与直径为1000 A至3000Α的孔体积之间的比值大于2O I19.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物为包含至少一种交联剂和至少一种分散剂的有涂层聚合物; 所述分散剂例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯、聚丙烯酸二甲胺乙酯、聚甲基丙烯酸二乙胺乙酯、聚丙烯酸二乙胺乙酯、聚乙烯醇、聚N乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物; 所述交联剂选自二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物; 所述聚合物在所述涂层形成的同时形成,其中所述分散剂化学结合在所述生物相容性聚合物的所述表面20.根据权利要求19所述的方法,其中所述生物相容性聚合物包含来自一种或多种单体的残基,所述单体选自~■乙稀基苯和乙基乙稀基苯、苯乙稀、乙基苯乙稀、丙稀臆、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六酯、丙烯酸十六酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物21.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物为离子交换聚合物22.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物为纤维素类聚合物23.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物经抗体或配体修饰,并且可以是多孔的或实心的24.根据权利要求20所述的方法,其中所述生物相容性聚合物为多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物25.根据权利要求24所述的方法,其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为大孔或中孔的苯乙烯-二乙烯基苯-乙基苯乙烯共聚物,其被部分氯甲基化成氯含量最高为7 %分子量26.根据权利要求24所述的方法,其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯,其由交联苯乙烯共聚物如下产生广泛氯甲基化,随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理而进行的后交联27.根据权利要求24所述的方法,其中所述多孔的高交联苯乙烯或二乙烯基苯共聚物为超高交联聚苯乙烯,其由交联苯乙烯共聚物如下产生在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛的额外后交联,所述双功能交联剂选自包含一氯甲醚和二氯对二甲苯的组28.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物相容性聚合物是能作为干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物,其含有亲水性官能团,如氯、胺、轻基、磺酸基和羧基29.根据权利要求8所述的方法,其中所述聚合物是经热解的30.一种防止抑制正常细胞的增殖、活性、生长或再生的方法,包括向患者施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内之炎性介质的吸着剂31.根据权利要求30所述的方法,其中所述抑制涉及软骨和软骨细胞
  • 技术领域
    本发明尤其涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法
  • 背景技术
  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:治疗炎症的方法在动物中,当细胞或组织受到细菌、外伤、毒素、热或其他试剂(其可以统称为“炎性物质(inflammatory agent) ”)损伤时,发生炎性应答。给定的炎性应答的性质和特征受到由细胞合成并释放的多种促炎或抗炎刺激物或介质的复杂相互作用的调节。一些已知种类的促炎或抗炎刺激物或介质包括细胞因子、氧化亚氮、血栓烷(thromboxane)、白三烯、磷脂样血小板活化因子、前列腺素、激肽、补体因子、凝血因子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、环前列腺素、3内卩非妝、心肌抑制因子(myocardial depressant factor)、anadamide、2_花生酸甘油(2-arachidonoylglycerol)、四氢生物蝶呤、细胞碎片以及化学物质(包括组胺、缓激肽和血清素)。对新(即之前未被承认的)种类的促炎或抗炎刺激物或介质的探索正在进行。根据被侵袭的位置、炎性物质的性质以及所涉及的促炎或抗炎刺激物或介质的相互作用,炎性应答的性质和强度不同。当受到调节并且为局限性时,炎性应答是有益的。但是,如果不受调节并且广泛化时,炎性应答可造成显著的组织损伤甚至死亡。细胞因子是主要由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞产生的ー类蛋白,通常应答于病毒、细菌、真菌或寄生虫感染,以及在免疫应答中应答于T细胞刺激。已知由其他细胞类型合成的细胞因子,例如基质细胞如成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞,以及上皮细胞、角质形成细胞和肝细胞。细胞因子通常以低浓度存在于血液或组织中。细胞因子的结构和活性是很多研究的主題。已经清楚,细胞因子拥有宽的免疫和非免疫活性谱。细胞因子影响多种生理功能,例如细胞生长、分化、内稳态和病理生理。本领域表明细胞因子具有多种生物活性,并且与不止ー种细胞相互作用。还知道细胞因子能够促进其自身的合成,以及来自多种细胞类型的其他细胞因子的产生。该现象被称作“细胞因子级联”。细胞因子级联通常与由感染和组织损伤所造成的全身性变化相关,在这种情况下,其发挥众多的生物功能。例如,被归类为白介素(IL)、干扰素(IF)和肿瘤坏死因子(TNF)的多种细胞因子在免疫和炎性应答中产生。这些细胞因子有利地控制这些应答的多个方面。在这种情况下,细胞因子级联介导正常的宿主防御应答、细胞调节和细胞分化。在级联环境下,细胞因子生 产的功能可能变得紊乱。该紊乱可导致出现超过正常浓度的细胞因子。当细胞因子级联变得紊乱时,可能以仅ー种或少量的起始刺激物引发大量宿主介质最终释放和參与的方式使意欲局限性的宿主应答快速延伸和扩大。尽管宿主应答的若干特征有利于击退入侵,但是过度強烈或缺乏调节的内源应答可在细胞、组织和系统水平加速产生宿主内稳态的其他深远变化。結果,当组织或器官遭受细菌感染或免疫应答挑战的机体区域的细胞因子表达紊乱时,可导致机体别处健康组织的不期望破坏。某些因子超出正常浓度可造成疾病和其他有害的健康影响,其中ー些可能是致死的。导致细胞因子IL-1和TNF的存在增加的细胞因子级联紊乱可以单独或联合在动物中造成在临床上与全身性炎性应答综合征(SIRS)、脓毒症(以及被称作重症脓毒症(具有器官功能障碍的脓毒症)和脓毒性休克(具有顽固性低血压的重症脓毒症)的更加严重的脓毒症)相同的状況。这些状况可起因于大量细胞因子的単独、组合和协同影响。重症脓毒症和脓毒性休克每年折磨着超过750,000美国人。细胞因子诱发的脓毒症可由多种微生物的感染引起,所述微生物不仅包括细菌,还包括病毒、真菌和寄生虫。SIRS或脓毒症还可由针对入侵的宿主应答引起,通常例如由癌症造成或作为大手术或损伤的結果。脓毒性休克是可能致死的细胞因子介导的临床并发症,针对它没有一般有效的治疗方法。细胞因子诱发 的脓毒性休克的ー个最佳研究示例是由革兰氏阴性菌感染的病例。认为宿主血流中细菌内毒素如脂多糖(LPS)的出现导致内源性产生多种宿主因子,其直接或间接介导LPS的毒性。除了若干其他内源因子如白三烯和血小板活化因子外,这些源自宿主的介质包括多种现在已经公认的炎性细胞因子和内分泌激素。在共同构成细胞因子级联的相互作用的因子中,认为细胞因子TNF-a是迄今最重要的。在相继发生的细胞因子级联中,认为在被侵袭的宿主中较早出现的介质触发较晚出现的因子的释放。很多细胞因子介质不仅在目标组织中发挥直接功能,还在发生针对级联中产生的其他介质的后续应答的其他局部和远端组织中发挥功能,等等。结果,如果不加抑制,可以是多方面的病理状况,其最主要特征为导致多种器官故障并且经常导致死亡的有害的血液动カ变化、器官功能紊乱和凝血障碍。目前已经做出多种尝试(并且很多其他尝试正在进行)以抑制这些应答的特定介质。但是,这些尝试相对而言并不成功。针对单一介质的治疗不能有效削弱全部应答。此夕卜,炎症的持续时间和強度都与结果紧密相关。一般来说,更高的细胞因子浓度和更长时间的促炎细胞因子过表达与更高的死亡率相关。全身性炎症导致器官损伤,其导致炎性应答的延长,因此导致更多的器官损伤。某些细胞因子的异常产生(在不存在外源性细菌毒素的情况下)的结果是,可发生同样深远但是致死性较低的生理作用。例如,发现细胞因子TNF-a是抗肿瘤细胞因子。因此,预期TNF-a可用作抗肿瘤剂。但是,已发现TNF-a与恶病质素(cachectin)(—种恶病质诱导因子)是相同的。TNF-a的产生紊乱不仅与重症脓毒症和脓毒性休克相关,还与类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)的发生、病毒性肝炎的严重程度、心肌缺血以及心肌收缩的抑制相关。此外,最近表明TNF与携帯潜伏性病毒的人类细胞中的人免疫缺陷病毒表达的启动相关,其可能是某些个体中潜伏性AIDS病毒表达的促进因子。此外,还观察到血液中TNF水平与血压的相关性。随着TNF水平的増加,血压降低,其可导致严重的并发症,例如肾衰竭。低血压以及严重情况下的血流动力学崩溃或休克可由细胞因子如TNF造成,这是通过内皮损伤导致液体由血管内空间损失到周围组织中,以及通过诱导型一氧化氮合成酶的TNF和其他细胞因子刺激导致心肌抑制和外周血管舒张。已经观察到TNF-a刺激其他类型细胞因子如IL-1等的产生。已知细胞因子IL-1是诱导和传递针对感染和炎症的全身性生物应答的重要物质。IL-1诱导在炎症中通常观察到的常见期望应答,例如发烧、白细胞增加、淋巴细胞活化以及诱导肝脏中急性期蛋白的生物合成。已知该细胞因子具有強烈的抗肿瘤活性。但是,当异常地大量产生IL-1时,结果可导致严重的慢性炎性疾病,例如类风湿性关节炎。因此,相信多种细胞因子如白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)的异常活化是造成发生在各种炎性病症如类风湿性关节炎中的组织损伤和疼痛的原因。在类风湿性关节炎中,TNF、IL-U IL-6和IL-8的水平急剧增加,并且可在滑液中检测到。由这些细胞因子的表达所诱导的细胞因子级联导致脂蛋白代谢下降以及骨和软骨破坏。又例如,细胞因子IL-6在B细胞中的抗体产生中发挥重要作用。细胞因子IL-6还是机体系统(如造血系统、神经系统和肝脏,以及免疫系统)中的重要因子。例如,IL-6有效地诱导T细胞的増殖和分化、通过作用于肝脏细胞而诱导急性期蛋白的产生、以及促进骨髓中细胞的生长。已经观察到了 IL-6的异常分泌与多种疾病状态(例如,自身免疫病,如高丙球蛋白血症、慢性关节风湿病和系统性红斑狼疮;多克隆B细胞的异常状态,和单克隆B细胞如骨髄瘤B细胞的异常状态的发生;伴随淋巴结肿瘤的Castleman病(其起因不明);原发性肾小球炎;以及系膜细胞的生长)之间的相关性。又例如,在细菌感染中,细胞因子如IL-8的功能是作为将白细胞如中性粒细胞吸引到细胞因子表达区域的信号。一般而言,中性粒细胞释放酶和过氧化物阴离子对于消灭感染的细菌必不可少。但是,如果细胞因子的表达造成中性粒细胞侵入到例如肺中,那么中性粒细胞的酶和过氧化物阴离子释放可导致发生人呼吸窘迫综合症(ARDS),这可能致死。尽管其具有不同的众多功能,但是大多数细胞因子具有共同的特征。尽管发现多数细胞因子的大小和分子量在8至80千道尔顿,但是绝大部分细胞因子在8至51千道尔顿的狭窄的大小和分子量范围内。这种大小特征对于将细胞因子从血液中清除极其重要。在肾已经衰竭的疾 病状态中(在脓毒性休克中经常是这样),使用血液透析或血液过滤膜作为肾脏的肾小球膜的替代物。但是,因为其孔隙度不足,人造膜从血液中清除细胞因子的能力极为有限。实际上,这些膜在临床实践中清除细胞因子的主要机理不是过滤,而是非特异性表面吸附(J. Am Soc Nephrol 1999April ; 10 (4) :846-53, Cytokine removalduringcontinuous hemofiltration in septic patients,De Vriese A S,Colardyn F A,Philippe J J, Vanholder R C,De Sutter J H,Lameire N H)。通常,这些膜可用于吸附的表面积为0. 5至2平方米,其在治疗的前30至90分钟就已经饱和(Biomaterials September1999 ;20 (17) 1621-34,Adsorption of lowmolecular weight proteins to hemodialysismembranes :experimentalresults and simulations,Valette P,Thomas M,Dejardin P)。本领域所教导的ー种改良的外部装置使用特定的吸着剂聚合物在外部与血液作用,从而以显著的特异性降低血液或生理性流体中的细胞因子或其他种类促炎或抗炎刺激物或介质的水平。见美国专利No. 7,556,768,6, 416,487和5,904, 663。尽管这些方法在治疗某些炎症病症中很有用,但是本领域还需要不需使用外部去除装置的更为简便的方法。
在ー些方面,本发明涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法,包括施用治疗有效剂量的用于患者体内之炎性介质的吸着剂(例如,吸收所述介质的吸着剤)。在ー些方法中,炎性介质为以下的ー种或更多种酶、细胞因子、前列腺素(prostaglandins)、类花生酸(eicosanoids)、白三烯类(Leukotrienes)、激肽类(kinins)、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质、腐蚀性物质、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剤、离子、刺激性物质、细胞碎片、干扰素、以及免疫调节性抗体、生物制品(biologies)或药物。ー些炎性介质存在于患者的生理性流体或载体流体中。生理性流体包括以下的流体鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝、胸膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物、眼泪、唾液、粘液、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊液、尿,以及间隙、细胞内和细胞外的流体。在一些优选方法中,吸着剂药剂经ロ、通过饲管、腹膜或直肠施用。炎性介质可能与以下病症相关全身性炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症(例如源自病毒、细菌、真菌或寄生虫感染)、自身免疫病、外科手术、细胞毒性化疗、骨髄操作、大的组织损伤或外伤、肠系膜灌注不足、肠粘膜损伤、疟疾、胃肠道炎性疾病、肠道感染、流行性感冒、急性肺炎如急性呼吸窘迫综合症或急性肺损伤、肺栓塞、胰腺炎、自身免疫和胶原血管病、输血相关疾病、烧伤、烟 或吸入肺损伤、移植物抗宿主病、缺血或梗死、再灌注损伤、出血、过敏反应、药物过量、辐射损伤或化学损伤。在一些实施方案中,炎性介质由生物战的病原体、毒素或制剂导致的疾病产生,例如病毒性出血热、汉坦病毒心肺综合征(汉坦病毒)、霍乱毒素、肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、Q热(博纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii))、斑疫伤寒症(Rickettsia prowaszekii)或鹤踏热(婴I踏热衣原体(Chlamydiapsittaci))。在本发明的一些实施方案中,吸着剂为生物相容性聚合物。一些聚合物可以作为浆体、悬液、或能够被润湿的干粉或其他干颗粒提供。在ー些方法中,吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装物中的浆体或悬液提供,用于ロ服施用。在另ー些方法中,吸着剂作为包装在单剂量或多剂量包装物中的浆体或悬液提供,用于通过灌肠或饲管或其任何组合施用。聚合物还可以作为能够在消化道外或消化道内(包括胃或肠环境)润湿的干粉或干颗粒提供,其添加或不添加额外的润湿剂如こ醇或异丙醇。在再一些实施方案中,聚合物作为包装在瓶或泡罩包装中的片剂、干粉或干颗粒、胶囊或栓剂提供,用于施用。在ー些方法中,聚合物物质是不能被人和动物代谢的。一些聚合物包括直径0.1微米至2厘米的颗粒。一些聚合物的形式为粉末、珠或其他规则或不规则形状的颗粒。一些聚合物的孔结构使得孔径为50 A至3000 A的孔的总孔体积大于0. 5cc/g至3. Occ/g干聚合物。在一些实施方案中,聚合物的孔结构使得孔径为50 A至3000 A的孔的总孔体积大于0. 5cc/g至3. Occ/g干聚合物;其中聚合物中50人至3000 A (孔径)的孔体积与500 A至3000 A (孔径)的孔体积之间的比值小于2OO :1,聚合物中50人至3000 A (孔径)的孔体积与1000 A至3000 A (孔径)的孔体积之间的比值大于20 I。在一些实施方案中,聚合物为包含至少ー种交联剂和至少ー种分散剂的有涂层聚合物。分散剂可以选自如羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟こ酷、聚丙烯酸羟こ酷、聚甲基丙烯酸羟丙酷、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸ニ甲胺こ酷、聚丙烯酸ニ甲胺こ酷、聚甲基丙烯酸ニこ胺こ酷、聚丙烯酸ニこ胺こ酯、聚こ烯醇、聚Nこ烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸的盐、聚丙烯酸的盐及其混合物;交联剂选自ニこ烯基苯、三こ烯基苯、ニこ烯基萘、三こ烯基环己烷、ニこ烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ丙烯酸酯、季戊四醇ニ甲基丙烯酸酷、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇ニ丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇三甲基丙烯酸酷、ニ季戊四醇四甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ丙烯酸酯、ニ季戊四醇三丙烯酸酯、ニ季戊四醇四丙烯酸酯、ニこ烯基甲酰胺及其混合物;聚合物在涂层形成的同时形成,其中分散剂化学结合在聚合物表面。一些优选聚合物包含来自一种或多种单体的残基,所述单体选自ニこ烯基苯和乙基こ烯基苯、苯こ烯、こ基苯こ烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸辛酷、丙烯酸丁酷、丙烯酸辛酷、甲基丙烯酸十六酷、丙烯酸十六酷、甲基丙烯酸こ酷、丙烯酸こ酷、こ烯基甲苯、こ烯基萘、こ烯基苯甲醇、こ烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酷、丙烯酸甲酷、三こ烯基苯、ニこ烯基萘、三こ烯基环己烷、ニこ烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ丙烯酸酯、季戊四醇ニ甲基丙烯酸酷、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇ニ丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇三甲基丙烯酸酷、ニ季戊四醇四甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ丙烯酸酯、ニ季戊四醇三丙烯酸酯、ニ季戊四醇四丙烯酸酯、ニこ烯基甲酰胺及其混合物。一些合适的聚合物包括离子交换聚合物。在一些实施方案中,聚合物为纤维素聚合物。在一些实施方案中,聚合物可以是衍生的。一些聚合物可经抗体或配体修饰。该聚合物可能是多孔的或实心的。ー些优选聚合物为多孔的高交联苯こ烯或ニこ烯基苯共聚物。在一些实施方案中,多孔的高交联苯こ烯或ニ こ烯基苯共聚物为大孔或中孔的苯こ烯-ニこ烯基苯-こ基苯こ烯共聚物,其被部分氯甲基化成氯含量为分子量的至多7%。在一些实施方案中,多孔的高交联苯こ烯或ニこ烯基苯共聚物为超高交联聚苯こ烯,其由交联苯こ烯共聚物如下产生广泛的氯甲基化,随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理来进行后交联。在另ー些实施方案中,多孔的高交联苯こ烯或ニこ烯基苯共聚物为超高交联聚苯こ烯,其由交联苯こ烯共聚物如下产生在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛的额外后交联,所述交联剂选自一氯甲醚和ニ氯对ニ甲苯(p-xylilene dichloride)。在本发明的另一方面,聚合物是可作为干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物,其含有亲水性官能团,如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。一些聚合物可以是经热解的。本发明还涉及防止抑制正常细胞的増殖、活性、生长或再生的方法,包括向患者施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内炎性介质的吸着剂。在一些实施方案中,所述抑制涉及软骨和软骨细胞。在一些实施方案中,所述施用过程通过在关节或关节空隙临时放置吸着剂来实现。图1示出了与非多孔聚合物和载剂对照相比较的多孔聚合物对肉毒杆菌毒素A的去除。图2示出了与仅有水的对照相比,在接受水中25%多孔珠浆体的ロ服药剂后,盲肠结扎穿孔诱导的感染和脓毒症的动物体内C反应蛋白(CRP)浓度随时间的曲线。图3示出了在ロ服施用多孔聚合物后,盲肠结扎穿孔诱导的感染和脓毒症动物的对于时间的存活百分比。图4示出了 TNBS结肠炎模型的对照与治疗相比较的平均临床记分。在ー些方面,本发明涉及通过施用治疗有效剂量的吸附患者体内之炎性介质的吸着剂,来治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法。如我们所定义的,炎性介质是可以直接或间接引起局部或远端细胞、组织或器官的刺激、炎症、损伤或死亡的任何物质。炎性介质包括但不限于酶、细胞因子、前列腺素、类花生酸、白三烯、激肽、补体、凝血因子、毒素、内毒素、肠毒素、脂多糖、诱导细胞凋亡的物质(包括蛋白质如Fas配体)、细胞碎片、腐蚀性物质(如酸性或碱性分泌物)、胆汁盐、脂肪酸、磷脂、氧化副产物、活性氧簇、氧自由基、表面活性剤、离子和刺激性化学物质。炎性介质还包括外源施用的制剂,如干扰素以及免疫调节性抗体、生物制剂或药物。间接作用可以包括如启动导致促炎免疫应答活化的事件链。在本发明的一些实施方案中,吸着剂被用于吸附存在于患者生理性流体或载体流体中的炎性介质。生理性流体是来自机体的液体,其包括但不限于以下的流体鼻咽、口腔、食道、胃、胰腺、肝脏、胸膜、心包、腹膜、肠、前列腺、精液、阴道分泌物,以及眼泪、唾液、粘液、胆汁、血液、淋巴、血浆、血清、滑液、脑脊髓液、尿,以及间隙、细胞内和细胞外的流体,例如由烧伤处或创伤处流出的流体。载体流体为外部施用的液体,其包括但不限于经ロ、通过饲管、腹腔或直肠施用的液体,例如灌肠剂或结肠洗液。本发明的组合物可用于治疗多种炎性病症。例如,所述方法可用于炎性介质与由以下原因造成的全身性炎性应答综合症(SIRS)或脓毒症相关的病症病毒、细菌、真菌或寄生虫感染,自身免疫病,外科手木,细胞毒性化疗,骨髄操作,大的组织损伤或外伤,肠系膜灌注不足,肠粘膜损伤,疟疾,胃肠道炎症疾病,肠道感染,流行性感冒,急性肺炎如急性呼吸窘迫综合症或急性肺损伤,肺栓塞,胰腺炎,自身免疫和胶原血管病,输血相关疾病,烧伤,烟或吸入肺损伤,移植物抗宿主病,缺血或梗死,再灌注损伤,出血,过敏反应,药物过量,辐射损伤和化学损伤。所述方法也可用于治疗特异性由潜在生物战病原体、毒素或制剂造成的疾病,包括但不限于炭疽(炭疽杆菌(Bacillus anthracis))、流行性感冒、天花、SARS冠状病毒、黒死病(鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、病毒性出血热(丝状病毒如艾博拉病毒和Marburg,沙粒病毒如拉沙病毒)、兔热病(土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis))、汉坦病毒心肺综合征(汉坦病毒)、霍乱毒素、肉毒毒素、蓖麻毒素、Q热(博纳特氏立克次氏体)、斑疫伤寒症(Rickettsia prowaszekii)和鹤踏热(鹤踏热衣原体)。除了治疗疾病或其他炎性病症或损伤外,本文所公开的组合物还可预防性地用于防止这些病症。炎性介质可以抑制正常细胞的増殖、活化、生长或再生。软骨是一个这样的例子。一般认为细胞因子和炎性介质以及金属蛋白酶(酶)是关节中软骨死亡(类风湿性关节炎、骨关节炎等)的部分原因。一些人认为它们在滑液中的存在阻止了软骨和软骨细胞的再生和再生长。通过施用这些聚合物从而将吸着剂放置(在一个优选实施方案中是暂时放置)在连接或关节空间(以包含或未包含形式)中以吸附这些介质,使得软骨和软骨细胞能够在原位再生长。本发明的组合物可以以本领域技术人员熟知的方式施用。在一些实施方案中,施用是局部的。这些方法包括眼部施用、向皮肤或创伤施用、直接施用到体腔或关节中以及递送至粘膜,例如鼻、ロ、阴道和直肠递送或其他对消化道的递送。在一些实施方案中,这些方法包括通过ロ或肠胃外途径的局部或全身施用。在一些实施方案中,治疗为体外治疗(extracoreal)。体外施用包括使流体通过包含吸着剂的装置并且使其返回身体的循环来从血液或生理体液中去除炎性介质。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉注射或输注;或者颅内(包括鞘内或心室内施用)。局部施用的药物组合物和制剂包括但不限于药膏、洗剤、乳膏、透皮贴剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。可以在制剂中使用常规药物载体、油性基质、水、粉末、增稠剂等。药物组合物还可以以片剂、胶囊、凝胶胶囊、浆体、悬液等形式施用。还可以在本发明药物组合物中使用渗透增强剂。这些增强剂包括表面活性剤、月旨肪酸、胆汁盐、螯合剂以及非螯合非表面活性剤,并且其在本领域是众所周知的。在一些优选实施方案中,吸着剂聚合物经ロ或直肠或通过饲管或其任意组合施用。`本发明的聚合物可以向患者施用一次或多次给药。可用在本发明的聚合物可以以浆体、悬液提供,或由干燥状态重建成浆体或悬液。在一些实施方案中,聚合物可以以包装在单剂量或多剂量瓶中的浆体或悬液提供,用于ロ月艮。在另ー些实施方案中,聚合物可以以包装在单剂量或多剂量瓶中的浆体或悬液提供,用于经灌肠或饲管或其任何组合施用。在一些实施方案中,聚合物可以以能够在消化道外或内润湿的干粉提供,添加或不添加润湿剂如こ醇。聚合物可以以包装在瓶或泡罩包装中的片剂、胶囊或栓剂提供用于施用。取决于用途,聚合物可以是无菌的或非无菌的。聚合物可以通过标准方法灭菌。这些方法对本领域技术人员是熟知的。在一些实施方案中,用作吸着剂的聚合物材料基本上不能被人和动物代谢。ー些聚合物可以是不规则或规则形状的颗粒,例如直径0.1微米至2厘米的粉末、珠或其他形式。用在本发明中的聚合物优选具有生物相容并且血液相容的外表面涂层(但不是绝对必需的),尤其在一些经ロ或直肠施用的情况下。这些涂层中的一些通过自由基移植与聚合物颗粒(例如珠)共价结合。例如,自由基移植可以发生在単体小液滴转化成聚合物珠的过程中。随着小液滴中単体聚合并且被转化成聚合物,涂覆单体小液滴并使其稳定的分散剂共价结合在小液滴表面。如果在悬浮聚合中所使用的分散剂不赋予生物相容性或血液相容性,那么可以在预形成的聚合物珠上共价移植生物生物相容并且血液相容的外表面涂层。通过在赋予表面涂层生物相容性或血液相容性的聚合物的単体或低分子量寡聚物的存在下活化自由基引发剂,来在预形成的聚物珠上移植生物相容并且血液相容的涂层。“生物相客”是指聚合物能够与活组织或器官接触,而在聚合物与组织或器官接触的时间中不造成损害。在一些实施方案中,意在使聚合物为机体的肠和消化道所容忍。本发明聚合物优选无毒的。在一个实施方案中,本发明涉及用于吸附小至中尺寸蛋白质分子而不吸附大的血液蛋白质的多孔聚合物,所述聚合物包含大量孔。所述孔吸附小于等于50,000道尔顿的小至中尺寸蛋白质分子。在一些实施方案中,聚合物的优选的孔结构为孔径为50 A至3000人的孔的总孔体积大于o. 5cc/g至3. Occ/g干聚合物,其中聚合物中50人至3000友(孔径)的孔体积与500 A至3000人(孔径)的孔体积之间的比值小于2OO 1,聚合物中直径50 A至3000人的孔体积与直径1000 A至3000A的孔体积的比值大于20 :1。或者,所述比值也可以以孔表面积来表达(例如50人至3000A的孔表面积与500 A至3000A的孔表面积的比值),因此是说明相同孔结构的替换方式。ー些优选聚合物为包含至少ー种交联剂和至少ー种分散剂的有涂层聚合物。合适的分散剂包括羟こ基纤维、羟丙基纤维素、聚甲基丙烯酸羟こ酷、聚丙烯酸羟こ酯、聚甲基丙烯酸羟丙酷、聚丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸ニ甲胺こ酷、聚丙烯酸ニ甲胺こ酯、聚甲基丙烯酸ニこ胺こ酷、聚丙烯酸ニこ胺こ酯、聚こ烯醇、聚Nこ烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸盐、聚丙烯酸盐及其混合物;合适的交联剂包括ニこ烯基苯、三こ烯基苯、ニこ烯基萘、三こ烯基环己烷、ニこ烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ丙烯酸酯、季戊四醇ニ甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酷、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇ニ丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酷、ニ季戊四醇ニ甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇三甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇四甲基丙烯酸酷、ニ季戊四醇ニ丙烯酸酯、ニ季戊四醇三丙烯酸酯、ニ季戊四醇四丙烯酸酯、ニこ烯基甲酰胺及其混合物。优选地,聚 合物在涂层形成的同时形成,以使得分散剂化学結合在聚合物表面。优选地,聚合物包含来自一种或多种单体的残基,所述单体选自ニこ烯基苯和乙基こ烯基苯、苯こ烯、こ基苯こ烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸辛酷、丙烯酸丁酷、丙烯酸辛酷、甲基丙烯酸十六酷、丙烯酸十六酷、甲基丙烯酸こ酷、丙烯酸こ酷、こ烯基甲苯、こ烯基萘、こ烯基苯甲醇、こ烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酷、丙烯酸甲酷、三こ烯基苯、ニこ烯基萘、三こ烯基环己烷、ニこ烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷ニ丙烯酸酯、季戊四醇ニ甲基丙烯酸酷、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇ニ丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇三甲基丙烯酸酷、ニ季戊四醇四甲基丙烯酸酯、ニ季戊四醇ニ丙烯酸酯、ニ季戊四醇三丙烯酸酯、ニ季戊四醇四丙烯酸酯、ニこ烯基甲酰胺及其混合物。一些优选聚合物为离子交换聚合物。—些优选聚合物为纤维素类聚合物(cellulosic polymer)。合适的聚合物包括交联的葡聚糖凝胶,例如Sephadex 。
ー些优选聚合物为多孔的高交联苯こ烯或ニこ烯基苯共聚物。这些聚合物中的一些为大孔或中孔的苯こ烯-ニこ烯基苯-こ基苯こ烯共聚物,其被部分氯甲基化成氯含量为多至7%分子量。这些聚合物中的另ー些为超高交联聚苯こ烯,其由交联苯こ烯共聚物通过以下步骤产生广泛氯甲基化,随后在溶胀状态下利用Friedel-Crafts催化剂处理来进行后交联。这些聚合物中还有ー些为超高交联聚苯こ烯,其由交联苯こ烯共聚物通过在溶胀状态下利用双功能交联剂进行广泛地额外后交联而产生,所述交联剂选自一氯甲醚和ニ氯对ニ甲苯。一些可以用在本发明实践中的聚合物为可以以干粉或干颗粒施用的亲水性自湿润聚合物,其含有亲水性官能团,如氯、胺、羟基、磺酸基和羧基。一些可以用在本发明中的聚合物为大孔聚合物,其由苯こ烯、ニこ烯基苯、こ基こ烯基苯的可聚合单体以及丙烯酸和甲基丙烯酸单体制备,例如以下制造商列举的。Rohmand Haas Company (现在是Dow ChemicalCompany的一部分)(i)大孔聚合物吸着剂如 Amberlite XAD-1> Amberlite XAD-2、AmberIite XAD-4、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-7HP、Amberlite XAD-8、Amberlite XAD-16、Amberlite XAD-16HP、Amberlite XAD-18,Amberlite XAD-200,Amberlite XAD-1180,Amberlite XAD-2000、Amberlite XAD-2005, Amberlite XAD-2010, Amberlite XAD-761 和 Amberlite XE-305,色谱级吸着剂如 Amberchrom CG 71, s, m, c> Amberchrom CG161, s, m, c、Amberchrom CG 300,s,m,c 和Amberchrom CG1000,s,m,C0Dow Chemical Company Dowex Optipore L-493>Dowex Optipore V-493>Dowex Optipore V-502、DOWCX 0ptipore L-285>DoweX Optipore L-323 和Dowex Optipore V-503。Lanxess (以前的 Bayer and Sybron) Lewatit VPOC 1064 MD PH、Lewatit VPOC1163、Lewatit oc EP 63、Lewatit s 6328A、Lewatit oc 1066、和 Lewatit 60/150 MIBKo Mitsubishi Chemical Corporation :Diaioil HP 10、Diaioil HP 20、Diaion HP 21、Diaion HP 30、Diaicm HP 40>Diaion HP 50、Diaion SP70、Diaion sP 205、Diaion sp 206、Diaion sp 207、Diakm sp 700、Diaion sp800、Diaicm sp 825、Diaion SP850、Diaion< sp 875、Diaion hp iMG、Diaion HP 2MG、Diaion CHP55A、Diaion CHP 55Y、Diaion chp 20A、Diaicm chp 20Y、Diaion chp 2MGY、Diaion chp 20P、Diaion hp 20SS、Diaion sp 20SS、和Diaioil SP 207SS。Purolite Company Purosorb AP 250 和 Purosorb AP 400。本文所使用的术语“吸着剂(sorbent) ”包括吸附剂(adsorbent)和吸收剂(absorbent)。本文中无数量词修饰的名词均包括复数,所提到的特定数值至少包括该特定数值,除非上下文中明确另有指示。当表达数值范围时,其他实施方案包括从ー个特定值和/或到另ー特定值。类似的,当通过使用先行词“约”近似表达值时,应当理解该特定值形成的另ー实施方案。所有范围都是包括端点并且可以合井。以下实施例意在描述而非限制。

尽管非必要,但是优选实施方案是对目标化合物更有选择性的结构,例如无孔或多孔的抗体或配体涂覆的珠或粉末。当多孔珠与抗体组合时,抗体将增强多孔聚合物广泛去除特性。
实验实施例1 :吸着剂合成合成过程组成如下⑴制备水相,⑵制备有机相,⑶进行悬浮聚合,以及(4)纯化所得到的多孔聚合物吸着剂产物。所有聚合的水相组成均相同。表IA列出了水相的组成百分比,表IB给出了五(5)升反应器的聚合运行的的典型材料量。表 IA


本发明尤其涉及治疗患有炎症或有炎症风险的患者的全身性、区域性或局部性炎症的方法,包括施用治疗有效剂量的吸附所述患者体内的炎性介质的吸着剂。在一些优选实施方案中,所述吸着剂是生物相容性有机聚合物。



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