专利名称：治疗炎症的化合物的制作方法治疗炎症的化合物本发明涉及一些亚苄基氨基胍类在治疗炎症和疼痛中的应用。类风湿性关节的炎症(RA)是导致免疫系统攻击关节的慢性、炎症性自身免疫病。 它导致可能造成因关节毁坏和相关疼痛导致的能动性显著缺失的残疾性和疼痛性病症。RA 后面的病因显然未知。RA侵害约的成年人；在女性中的发生率高于在男性中的发生率 2-3倍。RA可以早至婴儿期开始，但通常在第5或第6个十年中发生。已经尝试了各种治疗。非药物治疗包括物理疗法和职业疗法。止痛药(疼痛杀伤剂)和抗炎药以及类固醇已经用于抑制症状，而通常需要疾病改善的抗风湿药(DMARDs)抑制或阻止潜在的免疫过程和预防长期损伤。然而，仍然需要炎症和疼痛的备选药物治疗。在炎症病症诸如RA中，血清素(5-羟色胺，5-HT)及其受体起重要作用。体内的许多信号传导事件中都涉及5-羟色胺与其许多受体(就综述而言，参见 Berger等人Annu. Rev. Med. (2009)，60 :355-66)。例如，5-羟色胺调节生物过程，诸如心血管功能、肠运动和排尿控制。对5-羟色胺功能的更多了解已经在近二十年期间通过克隆至少15种5-羟色胺受体显示出来；基于信号传导机制将这些受体分成7个家族。其他重要的进展包括随后研发受体特异性敲除小鼠和研发受体亚型选择性药物。 这些进展已经显示5-羟色胺在许多人体器官系统中具有关键性重要功能，包括炎症过程和疼痛。在炎症病症诸如类风湿性关节的炎症中，血小板通过5-羟色胺转运蛋白从血浆中吸收5-羟色胺，然后由血小板在活化过程中在炎症部位分泌5-羟色胺。这种释放的 5-羟色胺通过结合炎症细胞，例如巨噬细胞、T-细胞和成纤维细胞诱导促炎细胞因子产生。例如，几项研究显示关节的炎症患者中5-HT含量水平、血浆水平与疾病活动性之间的相关性。在炎症中几种受体诸如5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4、5-HT7与5-HT的效应相关。然而，值得注意的是5-HT2B受体在先从未与炎症直接相关。5-HT2B受体与肺动脉高压(PAH)相关并且拮抗剂可以用于治疗PAH。已经描述了 5-HT2B受体激动剂(例如fen/phe经历-心脏瓣膜病和肥胖)。已经公布了心脏肥大中涉及5-HT2B受体和与白细胞介素-6、白细胞介素和TNF-α细胞因子产生调节的相关性。 还在诸如便秘和偏头痛这样的病症中讨论了 5-HT2B受体。目前令人意外地发现，5-HT2B受体与外周炎症过程直接和紧密相关。特别地，已经发现这种受体亚型在血管翳和巨噬细胞中表达。血管翳组织中侵害性和攻击性滑膜细胞， 即滑膜成纤维细胞和巨噬细胞上存在5-HT2B受体使得它们作为调节RA中炎症反应的靶标是重要的。通过拮抗这些受体，IL-6和TNF-α表达得以减少，即当治疗关节的炎症时最相关的效应。因此，目的在于特别提供化合物和某些亚苄基氨基胍类或其药学可接受的盐，其能够结合5-ΗΤ2Β受体和能够用于治疗炎症、疼痛和其他与5-ΗΤ2Β受体相关的障碍。之前将各种亚苄基氨基胍类和羟基胍类描述为黑皮质素受体配体。特别地，W002/11715公开了 164种亚苄基氨基胍类和羟基胍类为黑皮质素受体配体。认为其中公开的化合物可用于治疗各种与黑皮质素受体相关的障碍，包括精神障碍、内分泌和激素系统功能障碍、性功能障碍、炎症、血液和淋巴样系统的药物造成的障碍、快速变态反应性疾病、心血管疾患、疼痛、刺激色素形成、刺激第二信使元件和用毒性剂标记。认为W002/11715 的实施例示例了其中公开的化合物在治疗精神障碍中的功效。更具体地说，公开了有关 N- (3-溴-4-甲氧基亚苄基氨基)-N ‘-羟基胍和N- (5-氯-2-硝基亚苄基氨基)-N ‘-羟基胍与MC1、MC3、MC4和MC5受体结合的数据。然而，该文献未具体公开本文涉及的亚苄基氨基胍类在治疗炎症或疼痛中的应用。合物在一个方面中，本发明提供了用于治疗炎症或疼痛药物组合物，包含式(I)的化本发明涉及亚苄基氨基胍类在治疗炎症和疼痛中的应用。在一个优选的实施方案中，本发明涉及N-(2-氯-3，4-二甲氧基亚苄基氨基)胍在治疗类风湿性关节的炎症中的应用。