包括可释放的脲连接体的含芳香胺化合物的聚合缀合物制作方法

乌德春, 夏靖, 斯奈拉塔·提帕赛, 赵洪

2012年10月10日

2010年12月30日

2009年12月31日

安龙制药公司

A61K9/14GK102724967SQ201080060472

连接体 胺化 芳香 释放 包括

1.式⑴化合物，包括2.权利要求I的化合物具有的结构式为3.权利要求I的化合物具有的结构式为4.权利要求3的化合物，其中T1选自离去基团、功能基团、靶向基团、 [L] e2 T3 和5.权利要求3的化合物，其中Ral、Ra2>Rbl> Rb2> Rcl> Rc2> Rdl和Rd2中的一个选自氢、0H、CV6烷基、C1^6烯基、CV6炔基、C1^6烷氧基、c3_8环烷基、芳基、C(O)-R6和靶向基团6.权利要求I的化合物具有的结构式为7.权利要求I的化合物，其中D是含芳香胺的生物活性剂，胺连接到C(= Y1)8.权利要求7的化合物，其中D是含吲哚酮的生物活性剂、含吲哚的生物活性剂、含嘌呤的生物活性剂或含嘧啶的生物活性剂9.式(I’)的化合物包括10.权利要求9的化合物，其中化合物具有的结构式为11.权利要求I或9的化合物，其中基本上无抗原的聚合物为聚环氧烷烃12.权利要求11的化合物，其中聚环氧烷烃选自聚乙二醇、聚丙二醇和其混合物13.权利要求11的化合物，其中聚环氧烷烃包括结构式为-(CH2CH2O)n-的聚乙二醇，其中(η)是约10-2，300的整数14.权利要求11的化合物，其中聚环氧烷烃包括结构式如下的聚乙二醇 -[C ( = O) ] f2- (CH2) ^-M1-CH2CH2 (OCH2CH2) n- 其中M1 是 O、S 或 NH ; (Π)是O或约1-10的正整数； (f2)是O或I ;和 (η)是约10-2，300的正整数15.权利要求11的化合物，选自16.权利要求I或9的化合物具有以下结构式17.权利要求I或9的化合物，其中L是1^，选自 -[C( = O) Jv(Y21)ul (CR21R22)tl (Y22) -[C ( = 0)] v (Y21) ul(CR23R240)t3-， -[C ( = O) ] γ (Y21) U1 (CR23R24O) t3 (CR21R22) tl (Y22) u2~, -[C ( = 0) ] v (Y21) U1 (CR21R22) tl (CR23R24O) t3-， -[C ( = 0) ] v (Y21) U1 (CR21R22) tlY23 (CR21R22) t2-， _[C( = 0)] V(Y21) ul(CR25R26CR27R280)t4-, -[C ( = 0) ] v (Y21) U1 (CR25R26CR27R28O) t4 (CR21R22) tl (Y22) -[C ( = 0) ] v (Y21) U1 (CR21R22) tl (CR25R26CR27R28O) t4-， -[C ( = 0) ] v (Y21) U1 (CR21R22) tlY23 (CR25R26CR27R28O) t4-，R30 -[C(=0)]v(Y21 )u1 (CR21 R22)t1—(CR21 R22)t2(Y22)u2-18.权利要求I或9的化合物，其中L是L2,为氨基酸或氨基酸衍生物或肽的残基，C(=Y2)和L2选自2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β -丙氨酸、β -氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、4-氨基丁酸，6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、2，4_氨基丁酸、锁链素、2，2-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基氨基乙酸、N-乙基天冬酰胺、3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、异锁链素、别-异亮氨酸、N-甲基氨基乙酸、肌氨酸、N-甲基-异亮氨酸、6-Ν-甲基-赖氨酸、N-甲基缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸和鸟氨酸19.权利要求I或9的化合物，其中L是L3,结构式为20.权利要求19的化合物，其中，当Y12是NH时，Y12-C(= Y13)连同邻近 Y12-C ( = Y13)的 L11 形成-NH-C ( = O) -Gly-Leu-Phe-Gly (NH) -, -NH-C (=O) -Leu-Ala-Leu-Ala (NH) -，-NH-C ( = O) -Lys-Phe (NH)-，或-NH-C ( = O) -Cit-Val (NH) _21.权利要求19的化合物，其中C(= Y2)连同L3-T3选自22.权利要求I或9的化合物，其中聚合物具有约2，000-约100，000道尔顿的总数均分子量23.权利要求I或9的化合物，其中聚合物具有约5，000-约60，000道尔顿的总数均分子量24.权利要求I或9的化合物，其中聚合物具有约5，OOO-约25，000道尔顿或者约20，000-约45，000道尔顿的总数均分子量25.权利要求I的化合物选自26.权利要求25的化合物选自27.权利要求25的化合物，其选自28.权利要求I的式⑴化合物，选自29.权利要求9的式(I’ )化合物，选自30.一种递送含芳香胺的生物活性剂到哺乳动物体内的方法，包括 (a)形成含芳香胺化合物的生物活性剂的聚合缀合物；和 (b)将缀合物给予需要的哺乳动物， 其中缀合物由权利要求I的式(I)或权利要求9的式(I’ )表示31.一种递送吲哚酮衍生物到哺乳动物体内的方法，包括 (a)形成基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂的聚合缀合物；和 (b)将缀合物给予需要的哺乳动物， 其中缀合物由权利要求I的式(I)或权利要求9的式(I’ )表示32.—种抑制哺乳动物血管再生或血管生成活性的方法，包括 将权利要求I或9的化合物或其药用盐给予需要的哺乳动物，其中D或D1为基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂33.权利要求32的方法，其中血管再生是肿瘤血管的再生或依赖肿瘤的血管再生34.权利要求32的方法，其中式(I)或式(I’)的化合物每次给予的剂量为约70-150mg/m3，所给予的量以基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂为依据35.权利要求32的方法，其中给药的步骤包括通过哺乳动物的血流给药36.一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括将权利要求I或9的化合物给予需要的哺乳动物，其中D 为基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂37.权利要求36的方法，其中肿瘤是依赖血管再生的肿瘤38.一种抑制哺乳动物中肿瘤细胞生长或增生的方法，包括将权利要求I或9的化合物给予需要的哺乳动物，其中D 为基于吲哚酮的酪氨酸激酶抑制剂39.权利要求I或9的化合物用于制备药物组合物