专利名称：自主神经活动调节用组合物和调节自主神经的方法自主神经系统是构成无法通过意识调节的神经系统的一部分的神经系统，与主要控制骨骼肌的躯体运动神经系统不同，支配着心肌、平滑肌、腺体组织。另外，自主神经系统在构造上也与运动神经系统不同，由被称为节前神经元和节后神经元的2种神经元构成。 自主神经系统大致分为交感神经系统和副交感神经系统这两种，各自的功能不同。已知交感神经的活动通常会引起心率增大、血压上升、瞳孔扩大、血中葡萄糖的游离等，副交感神经的活动通常会刺激消化道运动的增加、消化液的分泌等，心率减少。两者协同作用，对于维持生物体的体内稳态(homeostasis)发挥了重要的作用。关于肽或肽衍生物，作为直接测定对自主神经活动的影响的报道，有文献报道了肌肽的自主神经调节作用(专利文献1)。但是，该作用通过静脉内给药而得以测定，基于经口给药的作用还不明确。此外，关于二肽Tyr-Pr0 (YP)及其类似物，没有直接测定对自主神经活动的影响的报道。另一方面，关于Tyr-Pro及其类似物的生理功能，有若干报道。例如，通过使用了摘除的回肠纵肌的试验，获知以Tyr-Pro-作为N末端部分的某种五肽具有缓和疼痛的类鸦片活性，对于控制感情、调节呼吸、体温和消化活动有效(专利文献2)。另外已知，对于Tyr-Pro而言，虽然不具有与类鸦片受体的结合性，但在对大鼠的腹腔内给药时显示出镇痛作用(非专利文献1)。另外据报道，若干种由包含Tyr-Pro的4 9残基构成的肽可调节压力负荷对神经递质的作用(专利文献3)。但是，这些报道中均没有直接测定肽对自主神经活动的影响的例子，并且没有着眼于其调节作用的具体报道。此外，这些肽或肽衍生物是对摘除的消化器官的作用或腹腔内给药后对生物体的作用，因此没有显示出作为可口服的物质的充分效果。另一方面，已知通过Tyr-Pro的经口给药而具有降低血压的作用(专利文献4)，其与自主神经活动调节有关的作用也尚不明确。现有技术文献专利文献专利文献1 国际公开第2002/076455号公报专利文献2 日本特开05-247089号公报专利文献3 国际公开第2007/030035号公报专利文献4 日本专利第3364579号非专利文献非专利文献1 -.Izn. Akad. Nauk. Ser. Biol. (2008)No. 1，61-67
3发明要解决的问题本发明提供用于调节自主神经活动的可口服的组合物。另外，本发明提供调节自主神经活动的方法。特别是，本发明提供用于抑制交感神经活动的亢进的可口服的组合物和用于促进副交感神经活动的可口服的组合物。用于解决问题的方案(1)本发明涉及一种自主神经活动调节用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(2)本发明还涉及一种副交感神经活动的促进用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(3)本发明涉及一种交感神经活动的亢进抑制用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(4)另外，本发明涉及(2)或(3)所述的组合物，其具有消化道运动促进作用、健忘预防作用或抗焦虑作用。(5)本发明还涉及一种消化道运动促进用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(6)本发明还涉及一种健忘预防用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(7)本发明还涉及一种焦虑抑制用组合物，其以Tyr-Pro或其盐作为有效成分。(8)本发明还涉及(1) (7)中任一项所述的组合物，其为口服使用。(9)另外，本发明涉及一种调节非人动物的自主神经活动的方法，其包括对非人动物给药Tyr-Pro或其盐的步骤。(10)本发明还涉及一种促进非人动物的副交感神经活动的方法，其包括对非人动物给药Tyr-Pro或其盐的步骤。(11)本发明还涉及一种抑制非人动物的交感神经活动的亢进的方法，其包括对非人动物给药Tyr-Pro或其盐的步骤。(12)另外，还涉及(10)或(11)所述的方法，其在非人动物中促进消化道运动、预防健忘或抑制焦虑。(13)本发明还涉及一种促进非人动物的消化道运动的方法，其包括对非人动物给药Tyr-Pro或其盐的步骤。(14)本发明还涉及一种预防非人动物的健忘的方法，其包括对非人动物给药 Tyr-Pro或其盐的步骤。(15)本发明还涉及一种抑制非人动物的焦虑的方法，其包括对非人动物给药 Tyr-Pro或其盐的步骤。(16)本发明还涉及(9) (15)中任一项所述的方法，其中，给药为经口给药。 图1示出肽Tyr-Pro (YP)对于胃的副交感神经活动的效果。对大鼠(η = 3)给药水或者Tyr-Pro 0. 045mg/kg体重或者Tyr-ProO. 12mg/kg体重，经时测定支配胃的副交感 (迷走)神经的动作电位。纵轴以百分率表示将给药前的值(O分钟值)设为100时的各实验组的相对动作电位(GVNA:胃迷走神经活动)。横轴为样品给药后的时间(分钟)。与水给药对照组的显著性差异检验以给药5 60分钟的值作为组并采用方差分析法(ANOVA) 来进行。图2示出肽Tyr-Pro (YP)对于肾上腺交感神经活动的效果。对大鼠(η = 3)给药水或Tyr-Pro 0. 12mg/kg体重，经时测定支配肾上腺的交感神经的动作电位。纵轴以百分率表示将给药前的值(O分钟值)设为100时的各实验组的相对动作电位(ASNA 肾上腺交感神经活动)。横轴为样品给药后的时间(分钟)。与水给药对照组的显著性差异检验以给药5 60分钟的值作为组并采用方差分析法(ANOVA)来进行。图3示出Tyr-Pro(YP)(图3A)或酪蛋白分解物(图3B)对于皮肤动脉交感神经活动的效果。对大鼠(η = 3)给药水、或Tyr-ProO. 12mg/kg体重、或酪蛋白分解物4. 2mg/ kg体重，经时测定尾部的皮肤动脉交感神经的动作电位。纵轴以百分率表示将给药前的值 (O分钟值)设为100时的各实验组的相对动作电位(CASNA 皮肤动脉交感神经活动)。横轴为样品给药后的时间(分钟)。与水给药对照组的显著性差异检验以给药5 60分钟的值作为组并采用方差分析法(ANOVA)来进行。图4示出肽Tyr-Pro(YP)对于胃排空能力的作用。对大鼠(η= 10)给药水或 Tyr-Pro 0. lmg/kg体重，30分钟后给药色素(酚红)，进而20分钟后摘除胃，测定胃内的残存色素。与水给药对照组的显著性差异检验通过非配对的学生t检验进行。图5-1示出肽Tyr-Pro(YP)的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。对小鼠给药水、或者单独给药东莨菪碱、或者同时给药东莨菪碱与Tyr-Pro 1. 5mg/kg体重或Tyr-Pro 15mg/ kg体重，分别利用实施例3所述的方法对健忘预防效果进行评价。图5-1A的纵轴表示自发性交替行为变化率，图5-1B的纵轴表示进入臂中的总进入次数。组间的显著性差异检验采用邓尼特型多重比较检验来进行，图5-1A中，_表示与水给药对照组比较P < 0. 001，#表示与东莨菪碱单独给药组比较P < 0.05，###表示P < 0.001。另外，图5-1B中，*表示与水给药对照组比较P < 0. 05，##表示与东莨菪碱单独给药组比较P < 0. 01。图5-2表示酪蛋白分解物的预防东莨菪碱诱发健忘的效果。对小鼠给药水、或者单独给药东莨菪碱、或者同时给药东莨菪碱与酪蛋白分解物200mg/kg体重或酪蛋白分解物2000mg/kg体重，分别利用实施例3所述的方法对健忘预防效果进行评价。图5-2A的纵轴表示自发性交替行为变化率，图5-2B的纵轴表示进入臂中的总进入次数。组间的显著性差异检验采用邓尼特型多重比较检验来进行，图5-2A中，_表示与水给药对照组比较P < 0. 001，#表示与东莨菪碱单独给药组比较P < 0. 05，##表示P < 0. 001。另外，图5-2B 中，_表示与水给药对照组比较P < 0. 001，#表示与东莨菪碱单独给药组比较P < 0. 05。图6表示肽Tyr-Pro(YP)或酪蛋白分解物的抗焦虑作用。对小鼠(η = 12)给药水、或Tyr-Pro 0. lmg/kg体重 100mg/kg体重、或酪蛋白分解物10mg/kg 1000mg/kg体重，测定开臂停留时间(实施例4)。纵轴表示仅提供水的对照组、Tyr-Pro给药组和酪蛋白分解物给药组的开臂停留时间比例。数据表示平均值士标准误差。与水给药对照组的显著性差异检验采用非配对的学生t检验来进行，和_分别表示P < 0. 05、P < 0. 01和 P < 0. 001。
作为本发明组合物的有效成分的肽Tyr-Pro可以是采用有机化学的方法合成的肽，另外也可以是来自天然物质的肽。作为这些肽的有机化学的合成法，可以使用固相法 (Boc法、Fmoc法)或液相法等一般的方法，例如，可以使用岛津制作所制造的肽合成装置 (PSSM-8型)等肽自动合成装置进行合成。关于肽合成的反应条件等，可以根据本领域技术人员的技术常识任意地设定所选择的合成方法、适当的反应条件等。通过化学方法合成的肽的纯化方法也是本领域技术人员众所周知的。本说明书中，提到肽Tyr-Pro时，除了特别声明的情况和从上下文可明确除外的情况之外，“Tyr-Pro”和“肽Tyr-Pro”包括其盐。这种盐包含例如钠盐、钾盐等能够在生理条件下存在的盐。另外，除了作为本发明组合物的有效成分的肽、Tyr-Pro以外，本发明的组合物还可以含有其他肽和游离氨基酸或其盐。需要说明的是，在与发明相关的内容中，氨基酸的三字母表示和单字母表示以及肽的表示依据本领域技术人员公知的一般规则。在本发明的一个方式中，肽Tyr-Pro可以来源于下述发酵物，该发酵物是通过利用属于瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)种的菌等使包含含有Tyr-Pro序列的蛋白质的原料(例如，牛乳、马乳、山羊乳或羊乳、以及它们的脱脂奶粉、大豆、小麦等)发酵而得到的。发酵时的蛋白质原料含量没有特别限定，通常优选为1 19重量％。这样的发酵物可以直接制成本发明的组合物，或者也可以进行离心分离、过滤、层析、干燥等适当的处理后制成本发明的组合物。本发明的其他方式中，Tyr-Pro也可以来源于含有Tyr-Pro的蛋白质的水解物。 这样的蛋白质中含有例如牛乳、马乳、山羊乳、羊乳等的酪蛋白那样的兽乳酪蛋白或其浓缩物。另外，还可以来源于将含有兽乳酪蛋白的食品原料通过曲霉菌或乳酸菌等菌类发酵而得到的发酵物。将兽乳酪蛋白水解或发酵时的酪蛋白浓度没有特别限定，通常优选为1 19重量％。使用市售的酶群时，通常设定最佳条件，为了得到上述酪蛋白水解物，可以根据所使用的酶群适当变更条件、例如使用酶量或反应时间等。例如，可以向溶解有兽乳酪蛋白的水溶液中以酶群/兽乳酪蛋白的重量比为1/1000以上、优选为1/100 1/10、特别优选为1/40 1/10的比例添加蛋白质分解酶。反应条件可以根据所使用的酶群适当选择，通常可以设为25 60°C、优选为45 55°C，pH3 5、优选为5 9。另外，关于反应时间， 可以以2 48小时、优选7 15小时来进行。这样的蛋白质水解物、特别是酪蛋白水解物可以直接制成本发明的组合物，或者也可以进行离心分离、过滤、层析、干燥等处理后制成本发明的组合物。本发明的组合物具有自主神经活动的调节作用。自主神经的活动包括交感神经的活动和副交感神经的活动，本发明的组合物具有抑制交感神经活动的亢进的作用和促进副交感神经活动的作用。特别是，本发明的组合物可以抑制交感神经的活动的亢进、或者促进副交感神经活动，其结果具有促进消化道运动的作用、预防健忘的作用、抗焦虑作用或者促进血流的作用。此外，本发明的组合物具有自主神经的调节作用，因此广泛地具有心率调节作用、血糖调节作用、胃液分泌调节作用、体温调节作用、血压调节作用和压力缓和作用等。本发明的组合物及其有效成分肽Tyr-Pro的自主神经活动调节作用、特别是抑制交感神经活动的亢进的作用和促进副交感神经活动的作用，例如可以通过下述方式确认。本发明的组合物的副交感神经活动促进作用例如可以通过下述方式确认对大鼠或小鼠给药本组合物，经时测定支配胃的副交感(迷走)神经的动作电位，动作电位上升，从而确认。另外，对大鼠或小鼠给药本发明的组合物，经过一定时间后(例如15分钟 30 分钟后)，向大鼠或小鼠的胃中投入色素例如酚红，经过一定时间后(例如20分钟后)摘除该大鼠或小鼠的胃并测定残存色素的量，从而以胃排空能力的增强、即胃的活动活跃化为指标，可以确认本组合物的副交感神经活动促进作用。另外，本发明的组合物对于交感神经活动亢进的抑制作用可以通过下述方式确认对大鼠或小鼠给药本组合物，经时测定支配肾上腺的交感神经的动作电位，动作电位降低，从而确认。此外，本组合物的抗焦虑作用例如可以通过小鼠的高架式十字迷宫试验来确认。具体地说，可如下地进行确认对小鼠给药水或本组合物或肽Tyr-Pro，将小鼠放置在位于高处的迷宫的中心的平台上，在一定时间内测定分别停留于开臂(无壁的臂)和闭臂(有壁的臂)的时间，与仅给药水的对照组比较， 若在开臂中的停留时间增加，则可确认到抗焦虑作用。本组合物或肽Tyr-Pro的健忘预防作用可以利用例如使用了 Y字型迷宫并基于阿尔茨海默病治疗药的评价体系来确认。具体地说，对大鼠或小鼠单独给药像东莨菪碱那样的诱发健忘症的药物，或者同时给药本发明的组合物与这样的药物，或者在给药这样的药物之前给药本发明的组合物，在利用Y字型迷宫的试验中，以进入不同的臂的自发性交替行为变化率、进入迷宫的总进入次数为指标， 能够确认本发明的组合物的健忘预防作用(参照实施例3)。本发明的组合物的有效成分为肽Tyr-Pro，通过经口给药或经口摄取，能够实现上述所期望的效果。本发明的组合物或肽Tyr-Pro的给药或摄取期间可以考虑到给药或摄取的对象例如人或非人动物的年龄或该对象的健康状态等而进行各种调整。非人动物包括非人高等脊椎动物、特别是非人哺乳类，包括狗、猫等玩赏动物、牛、马、猪、绵羊等家畜，但并不限定于此。本发明的组合物通过1次给药即可观察到效果，通过1天1次以上持续摄取， 能够期待持续的效果。将本发明的组合物用作药品时的形态可以制成经口给药用的制剂的形态。例如，可列举出片剂、丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊、散剂、颗粒剂、液剂等。作为药品制造时，例如，可以根据需要适当地使用制药上可接受的载体、赋形剂、补形剂、防腐剂、稳定化剂、结合剂、PH调节剂、缓冲剂、增稠剂、凝胶化剂、保存剂、抗氧化剂等，以通常认可的制剂给药所要求的单位用量形态制造。本发明的组合物还可以作为饮食品用原材料或动物用饲料原材料使用，例如，可以将本发明的组合物或作为本发明的组合物的有效成分的肽Tyr-Pro制成具有消化道运动促进作用、抗焦虑作用、血流促进作用、健忘预防、心率调节作用、血糖调节作用、胃液分泌调节作用、体温调节作用、或压力缓和作用等功效的特定保健用食品等功能性食品。关于用于得到所期望的效果的本组合物或肽Tyr-Pro的给药量或摄取量，每一次作为有效成分的肽Tyr-Pro的量通常为0. 045mg/kg体重 100mg/kg体重左右。特别是， 主要期望促进消化道运动的情况下，本发明的组合物的摄取量以Tyr-Pro的量计优选为 0. 045mg/kg体重 0. 12mg/kg体重。另外主要期望抗焦虑作用的情况下，以Tyr-Pro的量计特别优选为0. lmg/kg体重 100mg/kg体重，主要期望健忘预防作用的情况下，以Tyr-Pro 的量计优选为1. 5mg/kg体重 15mg/kg体重。根据每一天的摄取次数，还可以使食品例如功能性食品的每一次的摄取量低于上述量。关于合适的摄取量，如上所述可以考虑到各种因素进一步进行调整。含有本发明的组合物或其有效成分肽Tyr-Pro的食品例如功能性食品可以如下制造将如上所述得到的含有Tyr-Pro的蛋白质的分解物或其浓缩物、包含含有Tyr-Pro的蛋白质的原料的发酵物自身添加到各种食品中而制造，或者将发酵物制成粉末状或颗粒状添加到各种食品中而制造。另外，根据需要，还可以添加用于食品的其他成分例如糖类、蛋白质、脂质、维生素、矿物质、调味品例如各种碳水化物、脂质、维生素类、矿物质类、甜味剂、 香料、色素、口感改善剂等或它们的混合物等添加物，改善营养的平衡或风味等。含有本发明的组合物或作为其有效成分的肽Tyr-Pro的动物用饲料也可以与人食用食品同样地制备。例如上述功能性食品可以制成固态物、凝胶状物、液态物的任一种形态，例如，可列举出乳酸菌饮料等发酵乳制品、各种加工饮食品、干燥粉末、片剂、胶囊剂、颗粒剂等，此外可以制成各种饮料、酸奶、流食、果冻、糖果、蒸煮袋装食品(retort food)、清凉果片、小甜饼干、蛋糕、面包、饼干、巧克力等。制造含有本发明的组合物的特定保健用食品等功能性食品时，依赖于添加形态、 制品形态，按照最终制品中所含有的有效成分即肽Tyr-Pro的含量为0. 00001质量％ 10 质量％、优选为0. 00003质量％ 3质量％、进一步优选为0. 0001质量％ 1质量％的方式进行制备。以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围不限定于实施例。实施例1Tyr-Pro对于自主神经活动的效果使用体重约300g的Wistar系雄性大鼠(约9周龄)(η = 3)，食物和水自由摄取。 为了研究自主神经的活动，断食3小时后，在光照期(light period)的中间期在氨基甲酸乙酯麻醉下将经口给药用的聚乙烯管插入口腔内。之后，利用银电极将支配肾上腺的交感神经、支配胃的副交感(迷走)神经或尾巴的皮肤动脉交感神经吊起来，测定神经的电活动。需要说明的是，从手术开始至测定结束为止将软管插入气管以确保呼吸道畅通，利用保温装置将体温(大鼠直肠温)保持在35.0士0.5°C。在这些神经活动稳定的时期将各样品通过Iml聚乙烯管经口给药，测定这些神经活动的变化。样品为=Tyr-Pro 0. 045mg/kg体重、Tyr-ProO. 12mg/kg体重、Tyr-Pro 1. 2mg/kg体重和酪蛋白分解物4. 2mg/kg体重。所使用的酪蛋白分解物是利用酶将牛乳酪蛋白水解而得到的，相对于酪蛋白分解物的总量含有 0. 5重量％以上的Tyr-Pro。作为对照，经口给药作为溶剂的水1ml。肾上腺交感神经、胃副交感神经和皮肤动脉交感神经的活动的数据通过每5分钟平均5秒的放电频率(pUlse/5s)的平均值进行分析，将刺激开始前的值(0分钟值)作为100%以百分率来表示，以其平均值士标准误差示出。与对照组的显著性差异检验以给药5 60分钟的值作为组并采用方差分析法(ANOVA) 来进行。结果示于图1 图3。与水给药组相比，Tyr-Pro 0. 045mg/kg体重和Tyr-ProO. 12mg/kg体重给药的任一情况下，给药后的胃副交感神经活动显著上升(图1)。另外，与水给药组相比，通过 Tyr-Pro 0. 012mg/kg体重给药，肾上腺交感神经活动显著降低(图2)。此外，与水给药组相比，通过Tyr-Pro 0. 12mg/kg体重给药，显示出皮肤动脉交感神经活动降低的倾向(图 3A)。另外，与水给药组相比，通过酪蛋白分解物4. 2mg/kg体重给药，皮肤动脉交感神经活动显著降低(图3B)。由该结果可知，Tyr-Pro的经口给药在0. 045mg/kg体重 0. 12mg/ kg体重的范围内促进胃副交感神经活动、抑制肾上腺交感神经活动、以及抑制皮肤动脉交感神经活动。另外可知，在所使用的酪蛋白分解物的情况下，通过4. 2mg/kg体重给药可以抑制皮肤动脉交感神经活动。实施例2Tyr-Pro对于胃排空能力的效果使用Sprague-Dawley (SD)系雄性大鼠(6周龄)(η = 10)，食物和水自由摄取，预备饲育1周以上后，供于实验。试验前，使用断食笼使所有大鼠断食24小时。其间，水的摄取是自由的。试验中，对大鼠经口给药溶剂(注射用蒸馏水)和Tyr-Pro 0. lmg/kg体重， 30分钟后再以1.5ml/大鼠的容量经口给药0. 05%的色素(酚红)溶液(含有1.5%羧甲基纤维素)，色素给药20分钟后在乙醚麻醉下立即摘除胃。摘除的胃浸渍到装有0. IN NaOH 的烧杯内，用剪刀剪碎后使用Polytron均质化。勻浆在室温下放置1小时后，向上清中添加30% (w/v)三氯乙酸溶液使蛋白沉淀。将上清离心后，测定560nm处的吸光度，根据下式计算出胃排空能力(GE :gastric emptying)。
GE(%)=
(1 -从待测物质给药组的胃回收的溶液的吸光度/胃排出0%时的吸光度)χ 100_结果示于图4。测定结果以平均值士标准误差表示，与对照组的组间比较采用非配对的学生t检验。在大鼠胃排空能力试验中，对照组(蒸馏水给药组)的色素排出率为 78. 8士2. 41%。Tyr-Pro给药组的色素排出率为85. 4士2. 01%。由该结果可知，Tyr-Pro以 0. lmg/kg体重给药时显示出消化道运动促进作用。实施例3Tyr-Pro和酪蛋白分解物的健忘预防作用使用ddY系雄性小鼠(约7周龄)(n = 15)，食物和水自由摄取。作为待测物质， 使用Tyr-Pro 1. 5mg/kg体重、Tyr-Pro 15mg/kg体重、酪蛋白分解物200mg/kg体重和酪蛋白分解物2000mg/kg体重。所使用的酪蛋白分解物与实施例1中记载的物质相同。在实施用于评价自发性交替行为的Y字迷宫试验的60分钟之前对小鼠单次经口给药待测物质。另外，实施Y字迷宫试验的30分钟之前，为了诱发小鼠的记忆障碍和/或认知障碍，将东莨菪碱以lmg/kg体重的方式在背部进行皮下给药。Y字迷宫试验中，以一根臂的长度为40cm、壁的高度为12cm、底的宽度为3cm、上部的宽度为IOcm的方式将3根臂分别以120度的角度连接，将连接得到的Y字迷宫用作实验装置。将小鼠放置在Y字迷宫的任一个臂的前端，在8分钟内使其在迷宫内自由探索，依次记录小鼠走过的臂。计算小鼠在测定时间内走到各臂中的次数，以此作为总进入数，调查其中连续选择不同的三个臂的组合(例如，将3根臂分别设为A、B、C时，进入的臂的顺序为ABCBACACB的情况下包括重复在内计数为4)，将该数作为自发性交替行为数。将自发性交替行为数除以由总进入数减去2 所得的数，再乘以100，所求得的值作为自发性交替行为变化率，以此作为自发性交替行为的指标。测定值每组以平均值士标准误差表示。与对照组的显著性差异检验在单因素方差分析后采用邓尼特(Durmett)型多重比较检验来进行。结果示于图5_1和图5_2。
由这些结果可知，Tyr-Pro在1. 5mg/kg体重 15mg/kg体重的范围内显示出健忘预防作用，所使用的酪蛋白分解物在200mg/kg体重 2000mg/kg体重的范围内显示出健忘预防作用。实施例4某干高M式+字诛宫i式骀的Tvr-Pro的杭#1虎作用的i平价使用ddY系雄性小鼠(约6周龄)(η = 12)，预备饲育后，将Tyr-Pro (0. lmg/kg体重，1. Omg/kg体重，10mg/kg体重，30mg/kg体重，100mg/kg体重)或酪蛋白分解物(IOmg/ kg体重，100mg/kg体重，1000mg/kg体重)单次经口给药，给药30分钟后通过高架式十字迷宫试验研究抗焦虑作用。酪蛋白分解物与实施例1中记载的物质相同。需要说明的是， 作为阳性对照，给药作为抗焦虑药已知的安定(1. Omg/kg体重)。关于高架式十字迷宫，使 2根长度65cm、宽度5cm的氯乙烯制的板形成十字交叉的形状，在其中一根通道的周围除了中央的交叉部分以外安装高度为50cm的壁(黑色丙烯酸制树脂)。即，十字迷宫由无壁的 2根臂(开臂)和有壁的2根臂(闭臂)、以及中央的交差部分构成。高架式十字迷宫试验中，在迷宫的中央的交叉部朝向一个有壁的臂放置小鼠，使其在迷宫上自由探索5分钟，观察其行动，测定开臂上的累积停留时间。由测定值求出5分钟的试验中的开臂累积停留时间比例，以此作为抗焦虑作用的指标。需要说明的是，对照组单次经口给药蒸馏水，阳性对照组单次经口给药安定(diaz印am) lmg/kg体重。各测定值以每组的平均值士标准误差来表示，与对照组的组间比较采用非配对的学生t检验。结果示于图6。由这些结果可知，Tyr-Pro在0. lmg/kg体重 100mg/kg体重的范围内显示出抗焦虑作用，所使用的酪蛋白分解物在10mg/kg体重 1000mg/kg体重的范围内显示出抗焦虑作用。
10


本发明提供用于调节自主神经活动的可口服的组合物和方法。特别是，本发明提供能够抑制交感神经活动的亢进的可口服的组合物和能够促进副交感神经活动的可口服的组合物。本发明涉及以Tyr-Pro或其盐作为有效成分的自主神经活动调节用组合物。