专利名称：牙膏组合物的制作方法研究认为，龋齿、牙周病两大口腔问题是由口腔生物薄膜内的各种细菌引起的。特别是，龋齿是由变异链球菌(S.mutans)等链球菌引起的感染症；牙周病则是由牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)等以革兰氏阴性杆菌为主的细菌引起的感染症；至于口臭,贝U与具核梭杆菌(F.nucleatum)等口腔内细菌有关。因此，作为预防、改善口腔病的有效手段，使牙周病原性生物膜中的病原性细菌数量保持在低水平，并进一步抑制牙周病原菌的齿面附着，从而抑制牙周病原性生物膜的形成是一种非常有效的办法。难溶性杀菌剂或阳离子性杀菌剂、负离子性杀菌剂可以有效地降低口腔内的病原性细菌数量。其中，由于异丙基甲基苯酚等难溶性杀菌剂可以穿透高耐药性的牙周病原性生物膜进行杀菌，从而受到关注，并且已经建议了多种技术，用于提高对牙周病原性生物膜内细菌的杀菌力(参考专利文献1、2)。但是，存在着添加了异丙基甲基苯酚的牙膏经储存，异丙基甲基苯酚的稳定性降低，无法充分发挥杀菌效果的问题。针对此，进行了众多研究并提议一种技术，在混合了异丙基甲基苯酚的牙膏中添加非离子性表面活性剂，可以使异丙基甲基苯酚经储存仍然可以充分发挥杀菌效果(参考专利文献1、3、4)。但是，传统技术中异丙基甲基苯酚对牙周病原性生物膜内部细菌的杀菌效果并不充分，期望进一步提高生物膜内部的杀菌效果。此外，存在着当口腔清洁不彻底等原因导致牙周袋上产生牙周病原性生物膜时，异丙基甲基苯酚对其有作用，但是在通过抑制口腔细菌的齿面附着来抑制牙周病原性生物膜形成方面，效果很低这种问题。海藻酸丙二醇酯主要作为牙膏组合物的粘合剂，被用于改善配制牙膏时液体分离或粘度过低的状况(参考专利文献5、6)，抑制脂溶性维他命吸附在容纳有半固态膏体的容器上(参考专利文献7)，以及掩盖 精油散发出的味道(参考专利文献8)。在预防口腔疾病方面，公开了一种组合物，通过将促使胶体化的物质混合入水溶性氢氟酸盐与水溶性钙盐，兼具维持氟化物胶体的稳定性和预防龋齿的双重作用(参考专利文献9)。另外，公开了一种口腔用组合物，通过将甘露糖醛酸/古洛糖醛酸比(Μ/G比)在1.0以下的物质与三氯生并用，从而提高三氯生的口腔内滞留性、具有高度抑制牙菌斑形成的作用和预防牙龈炎的效果(参考专利文献10)。不过，Μ/G比在1.0以下的海藻酸盐与三氯生并用，可以通过提高三氯生的口腔内滞留性以抑制生物膜的形成，但该项技术对于牙周病原性生物膜内部细菌的杀菌效果并不充分。现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开2005-179266号公报
专利文献2:日本专利特开2006-182662号公报
专利文献3:日本专利特开2003-292426号公报
专利文献4:日本专利特开昭59-101417号公报
专利文献5:日本专利特开平11-71250号公报
专利文献6:日本专利特开平11-71251号公报
专利文献7:日本专利特开2005-343834号公报
专利文献8:日本专利特开2009-520802号公报
专利文献9:日本专利特开平4-221307号公报
专利文献10:日本专利特开平4-139118号公报发明内容
发明所要解决的技术问题
在现有技术中无法同时实现，作为预防和改善牙周病的手段，将牙周病原性生物膜中的病原性细菌数量控制在低水平，进一步地，充分抑制牙周病原性生物膜的形成，。
本发明为解决上述课题，目的在于提供一种牙膏组合物，该牙膏组合物对口腔内牙周病原菌产生的牙周病原性生物膜具有杀菌能力，并具有抑制口腔内细菌齿面附着的效果，其在经过长期储存后仍可以充分发挥抑制牙周病原性生物膜形成的作用。
解决问题的技术手段
为了实现上述课题 ，本发明的发明人经过深入研究后提出一种牙膏组合物，其通过混合(A)海藻酸丙二醇酯和(B)异丙基甲基苯酚，(C)由烷基的碳原子数为14 18、环氧乙烷的平均附加摩尔数为2以上、不满20的聚氧乙烯烷基醚以及环氧乙烷平均附加摩尔数为5 30的聚氧乙烯硬化蓖麻油中选出的至少一种非离子性表面活性剂，在发挥对牙周病原性生物膜的强效杀菌力的同时，抑制口腔内细菌、特别是牙周病原菌的齿面附着的效果优异，经过长期储存后该两项效果仍然可以有效发挥，从而有效地抑制牙周病原性生物膜形成的。
虽然，含有异丙基甲基苯酚等难溶性杀菌剂的牙膏组合物对于口腔内生物膜的杀菌效果还不充分，具有改善的余地。而且，刷牙后口腔内会残留细菌，该细菌会再次附着、增殖，从而损害牙周组织。
通过此，本发明的发明者在研究非杀菌性牙菌斑控制方法时发现以往技术没有记载的，海藻酸丙二醇酯可以抑制牙周病原菌、特别是牙銀卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)的齿面附着，于是提出其可以用于控制牙菌斑。进一步，将海藻酸丙二醇酯与难溶性杀菌剂异丙基甲基苯酚并用，经长期保存其仍有效发挥对口腔细菌的齿面附着的抑制作用。此时，存在经长期保存后，对牙周病原性生物膜的杀菌效果降低的问题，但是通过在上述并用系中添加适当的非离子性界面活性剂，则既可以有效抑制口腔细菌的齿面附着又可以保持对牙周病原性生物膜的有效杀菌力，即使经长期保存，也可以发挥两种优异特性，具有优异的抑制牙周病原性生物膜的效果。
此外，从现有技术中无法预测，具有抑制牙周病原菌的齿面附着效果的海藻酸丙二醇酯，是否对生物膜的杀菌效果具有增长效应。
本发明，虽然尚未明确该作用机制，但通过并用海藻酸丙二醇酯与异丙基甲基苯酚，使两种成分产生协同作用，因此在抑制牙周病原性生物膜形成初期阶段的牙周病原菌的初期齿面附着，在齿面上对制剂包覆外层使异丙基甲基苯酚充分滞留，通过此推测其，对清扫不到的牙缝和牙龈边缘中残留的药物屏蔽效能高的牙周病原性生物膜也具有出色的杀菌效果。进一步地，通过在这两种成分中添加适当的亲脂性非离子界面活性剂，则可以在保持上述出色效果的同时，改善制剂在低温下挤出性挤出的性能。
因此，本发明提出下记的牙膏组合物。
1、一种牙膏组合物，其特征在于，含有(A)海藻酸丙二醇酯与(B)异丙基甲基苯酚，
以及(C)非离子性界面活性剂，其中(C)选自烷基碳原子数为14 18、且环氧乙烷平均附加摩尔数为2以上、不满20的聚氧乙烯烷基醚以及环氧乙烷平均附加摩尔数为5 30的聚氧乙烯硬化蓖麻油中的至少一种。
2、根据I所述的牙膏组合物，其特征在于，所述的㈧成分与⑶成分的混合比，即(A)/(B)的质量比为0.4 20。
3、根据I或2所述的牙膏组合物，其特征在于，含有(A)成分0.05 I质量％。
4、根据1、2或3所述的牙膏组合物，其特征在于，牙膏组合物中，含有(C)成分0.3 5质量％。
发明的效果
本发明所述的牙膏组合物，其具有对牙周病原性生物膜的杀菌效果以及抑制牙周病原菌的初期齿面附着的效果，且经长期保存，仍然可以有效地发挥，对预防或者改善牙周病等口腔疾病有用。此外，根据本发明，可以提供一种具有上述优异的效果，在低温下挤出性良好的制剂挤出性。

以下，将对本发明进行更加详细的说明。本发明中的牙膏组合物适宜调制为混合牙膏、液态牙膏、美白牙膏等牙膏制剂、特别是适合调制混合牙膏，其中含有:(A)海藻酸丙二醇酯、(B)异丙基甲基苯酚、以及(C)选自烷基的碳原子数为14 18、且环氧乙烷平均附加摩尔数为2以上、不满20的聚氧乙烯烷基醚或者环氧乙烷平均附加摩尔数为5 30的聚氧乙烯硬化蓖麻油的至少一种的非离子性表面活性剂。
其中，混合作为牙周病原菌附着抑制剂的(A)海藻酸丙二醇酯。海藻酸丙二醇酯是为了提高以海带、紫菜为代表的褐色藻类所特有的天然多糖类海藻酸的耐酸性、耐盐性，在羧基上导入了丙二醇基而合成的酯，市场上出售的有商品名例如为，(株)Food Chemifa公司生产的Duck Loid,(株)KMICA公司生产的Kimiloid、昆布酸等。
海藻酸丙二醇酯是经海藻酸的羧基与丙二醇发生酯化反应而得到，根据不同用途，可以使用各种聚合度，即各种分子量、各种分子间β -D-甘露糖醛酯/a -L-古洛糖醛酸的比例(Μ/G比、摩尔比；以下相同)，各种酯化度的海藻酸丙二醇酯。本发明中，海藻酸丙二醇酯中Μ/G优选大于 1.0，特别优选大于1.0、2以下。
同时，羧基的酯化度优选40%以上，更优选70%以上、特别优选70% 95%。因为，酯化度越高效果就越好，若酯化度低于40 %，则可能无法有效地发挥抑制牙周病原菌的附着以及生物膜杀菌效果。酯化度超过95%的，市面上基本是买不到的，难以获取。
优选依据后述B型粘度计测定法，测定的1% (质量％，以下同样)水溶液在20°C下时的粘度(以下，同样)为10 1300mPa *s,更优选10 200mPa *s的范围。市场上不销售粘度低于IOmPa.s的成品，而粘度超过1300mPa.s的成品则可能无法有效地发挥抑制牙周病原菌的附着以及有效地杀死病原菌生物膜的效果。
作为上述的海藻酸丙二醇酯，可使用(株)KMICA公司生产的Kimiloid BF,LLV,NLSK、LV、MV、HV、昆布酸 501、503、542，以及(株)Food Chemifa 公司生产的 Duck Loid LF、PF等。
依据制品的种类，海藻酸丙二醇酯可以单独使用一种，或者两种以上并用。
具体来说，可以使用下述的市售的成品。
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称:KimiloidBF、Μ/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(20°C )的粘度:20mPa.s (转子 N0.U60rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称:Kimiloid LV、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(20°C )的粘度:90mPa.s (转子 N0.l、30rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称:Kimiloid HV、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(200C )的粘度:200mPa.s (转子 N0.2、60rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称:昆布酸503、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(200C )的粘度:18mPa.s (转子 N0.l、60rpm)
上述粘度值是利用BL型粘度计所测定的，具体测定方法如下。
(粘度测定法((株)FoodChemifa公司制造Duck Loid)
取4g海 藻酸丙二醇酯放入600mL容量的烧杯中，再往其中边用搅拌棒搅拌边慢慢加入396g纯净水。最初只加入少量的水使海藻酸丙二醇酯溶解，溶解至一定程度后再将全部的水加入。经过I小时的溶胀后，用高速搅拌机以12，000转/分钟的速度搅拌I分钟。然后将溶液放入300mL的高脚烧杯，并静置于20°C的水槽中。当泡沫漫上来、烧杯内溶液的颜色变成透明时，用药匙等工具将泡沫去除。此时，将温度计放入烧杯中确认温度为20°C后，开始进行粘度测定。
粘度计:东京计量器BL型粘度计
转子:Νο.I
转速:60rpm
测定时间:I分钟
(粘度测定法(株)IQMICA公司制诰Kimiloid、昆布酸)
取297g纯净水倒入300mL的高脚烧杯中，然后一边加入3g海藻酸丙二醇酯一边用搅拌器或者三一电机进行搅拌直到完全溶解。接着，将烧杯静置于20°C恒温水槽中I小时，再将BL型粘度计放入其中进行粘度测定，测定时间为I分钟。
粘度计:东京计器BL型粘度计
测定条件
I %水溶液粘度为10 80mPa.s时:转子N0.1、转速60rpm
I %水溶液粘度为超过80mPa.s, 160mPa.s以下时:转子N0.1、转速30rpm
I %水溶液粘度为过超过160mPa.s，400mPa.s以下时:转子N0.2、转速60rpm
I %水溶液粘度为超过400mPa.s,800mPa.s以下时:转子N0.2、转速30rpm
I %水溶液粘度为超过800mPa.s, 1600mPa.s以下时:转子N0.3、转速60rpm
测定时间:I分钟
(A)海藻酸丙二醇酯的含量占牙膏组合物的0.05 1%，以0.1 1%为宜。若其含量不足0.05%，则不能有效发挥抑制牙周病原菌的齿面附着的效果；若含量超过I %，组合物在低温下的挤出性将受到影响，可能会使得组合物的表面很粗糙。
(B)异丙基甲基苯酚是指1-羟基-4异丙基-3-甲基苯酚，可以使用商品名为Biozoru的大阪化成(株)出售的制品。其使用量为组合物整体的0.01 0.2%，特别以0.03 0.2%为宜。若其含量不足0.01%，则不能有效地发挥杀菌效果；若混合量超过0.2%,则味道恶化，而且经过储存后组合物的表面可能会很粗糙。
本发明中，将㈧成分与⑶成分并用对效果的表现很重要。若单独添加㈧成分，则对生物膜的杀菌效果很差；若单独添加(B)成分，则抑制牙周病原菌的齿面附着的效果很差，任一项均导致导致本发明无法实现其目的。
除此以外，本发明中㈧成分与⑶成分的质量比((~/出))在0.4以上 20以下，以I 10为宜。若(A)/(B)不足0.4，则不能充分发挥抑制病原菌的齿面附着的效果；若(A)/(B)超过20，则不能充分发挥杀菌效果。
(C)成分是非离子性表面活性剂，该成分选自烷基的碳原子数为14 18、且环氧乙烷(以下简称E0)平均附加摩尔数为2以上不满20的聚氧乙烯(以下简称Ρ0Ε)烷基醚或者EO平均附加摩尔数为5 30的POE硬化蓖麻油之中选出的一种或两种以上物质。可以并用所述POE烷基醚与POE硬化蓖麻油。
POE烷基醚中烷基碳原子数为14 18，优选16 18。若烷基的碳原子数小于14或者大于18，则组合物经过储存后将不能充分发挥杀菌效果。具体可以使用POE十六醚、POE肉豆蘧醚、POE硬酯基醚等，其中最合适的是POE硬酯基醚。
此外，上述POE烷基醚的EO平均附加摩尔数在2以上不满20，优选5 10摩尔的范围。若平均附加摩尔数小于2，或者在20以上，则组合物经过储存后不能充分有效的发挥杀菌效果。
作为上述POE烷基醚，可以使用日本乳胶(株)公司生产的商品名为EMALEX102、103、105、107、110、112、115、117、503、505、506、508、510、512、515、602、603、605、606、608、611、615的市售品，日光化学制品(株)公司生产的商品名为NIKOL BC-2、BC-5.5、BC-7、BC-1OTX、BC-15TX、BS-2、BS-4、B0-2、B0-7、B0-10、BO-15 的市售品等。
POE硬化蓖麻油的EO平均附加摩尔数为5 30，优选5 20。若EO的平均摩尔数小于5，或者超过30，则储存后的组合物不能充分有效地发挥杀菌效果。
作为上述POE硬化蓖麻油，可以使用日本乳胶(株)公司生产的商品名为EMALEXHC-5、HC-7、HC-1O、HC-20、HC-30的市售品，(株)日光化学制品公司生产的商品名为 NIKKOL HC0-5、HC0-10、HC0-20、HC0-30 的市售品等。
(C)成分的非离子性表面活性剂的O混合量为组合物的03 5%，优选0.5 2%。若混合量不足0.3%，则有可能组合物储存后不能充分发挥杀菌效果，或组合物在低温下的挤出性没有改善。若混合量超过5%，则不但会影响低温下的挤出性，还会产生异味，保存稳定性方面也会产生问题。
本发明的牙膏组合物添加了上述几种构成成分，然后在不损害本发明的效果的前提下，可以适量混合牙膏的其它常用构成成分作为其任意成分，例如研磨剂、黏稠剂、粘合剂(C)成分以外的表面活性剂、保湿剂、甜味剂、着色料、防腐剂、pH调整剂、㈧以及⑶成分以外的药效成分。
作为研磨剂，举例有二氧化硅磨料、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、焦磷酸钙、氢氧化铝、氧化铝、钛白粉、聚甲基丙烯酸甲酯、不溶性偏磷酸钙、轻质碳酸钙，重质碳酸钙，碳酸镁，磷酸三镁，沸石，硅酸锆，磷酸三钙，羟基磷灰石，氟磷灰石，缺钙磷灰石，磷酸三钙，磷酸四钙，磷酸八钙等。研磨剂的混合量为组合物整体的10 50%，特别以15 40%为宜。
作为表面活性剂可以混合阴离子表面活性剂、(C)成分以外的非离子性表面活性齐U、阳离子界面活性剂以及两性表面活性剂。
作为阴离子表面活性剂，举例有月桂基硫酸钠、肉豆蘧硫酸钠等烷基硫酸钠、N-月桂酰肌氨酸钠、N-肉豆蘧酰肌氨酸钠等N-酰基肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子油脂肪酸单甘油酯单硫酸钠、月桂醇磺基乙酸酯钠、N-棕榈酰谷氨酸钠等N-酰基谷氨酸盐、N-甲基-N-酰基牛磺酸钠盐；N-甲基-N-酰基丙氨酸钠；α -烯烃磺酸钠等。
作为非离子性表面活性剂，举例有脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯等多元醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯烷基苯基醚等醚类非离子性表面活性剂、月桂酸二乙醇酰胺等脂肪酸链烷醇酰胺等。
作为阳离子表面活性剂，举例有烷基铵盐、烷基苄基铵盐等。
作为两性表面活性剂，举例有乙酸甜菜碱，甜菜碱，卵磷脂等。
这些表面活性剂的混合量，组合物中，包括成分(C)非离子性表面活性剂时的总混合量为0.3 10%，特别以0.3 5%的范围为理想。
作为粘稠剂，可以使用山梨糖醇，甘油，乙二醇，丙二醇，1,3- 丁二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，木糖醇，麦芽糖醇，赤藓糖醇等糖醇、多元醇。粘稠剂的混合量通常是10 50%，特别优选20 40%。
作为粘合剂，可以使用聚丙烯酸钠，羧基乙烯基聚合物，卡拉胶，羧甲基纤维素钠，藻酸钠，黄原胶，羟乙基纤维素等。粘合剂的混合量通常是0.5 2%。
作为药效成分，(A)与(B)成分以外的其他药效成分，举例有氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化锶、单氟磷酸钠等氟化物`；洗必泰、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯生、洗必泰盐类、山梨酸盐、异丙基环庚三烯酚酮、奥磺酸钠等抗菌性物质；蛋白酶、葡聚糖酶、溶菌酶等降解酶；氨甲环酸、ε -氨基己酸、尿囊素、甘草酸、甘草次酸等抗炎症物质；氯化钠、硝酸铝、乳酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、氯化锶等无机盐；沸石、叶绿素铜钠盐、叶绿素、甘油磷酸盐等螯合物；抗坏血酸、醋酸维生素Ε，吡哆醇等各种维生素；当归提取物、软木树皮提取物、洋甘菊、丁香、迷迭香、黄芪、红花等天然提取物。在不损害本发明特有效果的前提下，以有效量混合上述药效成分。
作为甜味剂，可以添加糖精钠、甜菊糖、新橙皮苷二氢查耳酮、紫苏葶、对甲氧基肉桂醛、阿斯巴甜等。
作为香料，可以添加桉树油、冬青油、肉桂油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、罗勒油、小豆蘧油、芫荽油、薄荷油、留兰香油、薄荷油、橙油、柠檬油、柑橘油、柠檬油、柚子油、柚子油、芳香油、薰衣草油、迷迭香油、桂油、甘菊油、香菜油、马郁兰油、芹菜油、月桂油、牛至油、松针油、橙花油、柠檬草油、玫瑰油、茉莉花油、广藿香油、香鸢尾花油、玫瑰精油、橘花精油、香荚兰精油、芒果精油、广藿香精油、姜油树脂、胡椒油树脂、辣椒油树脂、辣椒提取物等天然香料，以及将这些香料加工处理(如除去头部馏分、除去尾部馏分、分馏液提取、精馏化、香料粉末化)后得到的香料产品；以及苎烯、菔烯、正丁醇、异戊醇、正己醇、顺式-3-己烯醇、顺式-6-壬烯醇、芳樟醇、α -萜品醇、薄荷醇、苄醇、苯乙基醇、茴香脑、百里酚、甲基佳味醇、丁子香酚、香芹酮、薄荷酮、胡薄荷酮、1，8_桉叶素、紫罗酮、卡隆、正己醛、反式-2-己烯醛、柠檬醛、肉桂醛、苯甲醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙基2-甲基丁酸、己酸烯丙酯、烯丙基环己烷丙酸、乙酸芳樟酯、乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、当地醋酸啤酒、异丁酸苯氧、茉莉酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、甲基肉桂酸、邻氨基苯甲酸甲酯、苯基缩水甘油酸乙酯、乳酸乙酯、香草醛、麦芽酚、碳原子数4 12的Y - δ -内酯；以及德尔塔内酯、黄葵内酯、二甲基硫醚、三甲基吡嗪、乙基-β-甲基硫代丙酸酯、呋喃酮、乙基环戊烯醇酮、2-甲基丁酸、丙酸尼克酸、对甲氧基肉桂醛、3-L-薄荷氧基丙烷-1、2-戊二醇、薄荷酮甘油乙缩醛、千日菊酰胺、琥珀酸单薄荷酯酯、氧化芳樟醇、香草基丁基醚、异胡薄荷醇等单种香料；此外，还有草莓香精、苹果香精、哈密瓜香精、香蕉香精、水蜜桃香精、覆盆子香精、菠萝香精、葡萄香精、热带水果香精、芒果香精、李子香精、橘子香精、柠檬香精、柚子香精、茶香精、奶油香精、牛奶香精等调和香料；还有乙醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、甘油脂肪酸酯等香料溶剂。组合物中香料的混合量没有特别限定，优选0.0OOOOl 1%。如果使用的是含有上述香料成分的赋香用香料，组合物中的混合量优选0.1 2.0%。
作为着色料,可以使用红色2号、红色3号、红色225号、红色226号、黄色4号、黄色5号、黄色205号、蓝色I号、蓝色2号、蓝色201号、蓝色204号、绿色3号、z 母钦、二氧化钛等。
作为防腐剂，可以使用对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠等。
作为pH调整剂，可以使用:柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、乙酸、磷酸、焦磷酸、多磷酸、磷酸甘油以及相应的各种酸盐，此外还有氢氧化钠、氢氧化钾等。优选将本发明的牙膏组合物的pH值调整为5 10，特别优选调为6 9。
对容纳本发明的牙膏组合物容器的材质，没有特别限定，使用牙膏组合物的常用容器即可。具体地说，聚乙烯、聚丙烯，聚对苯二甲酸乙二醇酯，尼龙等制作的塑料容器均可。·
实施例
接下来，通过实施例、比较例、处方例对本发明进行具体说明，但是本发明不仅仅限于下述实施例。注意:以下举例中的％，如无特别说明，均指质量％。
实施例，比较例
表1、2中所示的牙膏组合物(混合牙膏)是依据下述方法调制的。
(制造方法)
(I)向纯净水中加入(A)成分:海藻酸丙二醇酯和其他水溶性成分(除去粘合剂、丙二醇)，将其在常温下混合溶解，调制出A相。
(2)丙二醇中加入(B)成分:异丙基甲基苯酚，将其溶解后，在常温下加入粘合剂，调制出B相。
(3)在搅拌A相的同时，将调制的B相添加混合到其中，从而调制出C相。
(4)在C相中添加(C)成分:非离子性表面活性剂、研磨剂等水溶性成分以外的成分、以及其他表面活性剂等剩余成分，用1.5L捏合机(石山工作所制造)在常温下进行混合，通过减压(4kPa)消除泡沫，制得牙膏组合物1.2kg。比较例也是依据上述方法进行调制的。
用于调制牙膏组合物的具体成分如下所示。
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称=Kimiloid BF、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(20°C )的粘度:20mPa.s (转子 N0.U60rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称=Kimiloid LV、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(20°C )的粘度:90mPa.s (转子 N0.l、30rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称=Kimiloid HV、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(200C )的粘度:200mPa.s (转子 N0.2、60rpm)
海藻酸丙二醇酯:(株)KMICA公司制造、商品名称:昆布酸503、M/G比:1.3、酯化度 80%、I %水溶液(200C )的粘度:18mPa.s (转子 N0.l、60rpm)
异丙基甲基苯酚:(株)大阪化成公司制造Biozoru牌
(5)聚氧乙烯硬脂基醚，聚氧乙烯(6)硬脂基醚，聚氧乙烯⑶硬脂基醚:(株)日本乳胶公司制造、商品名称EMALEX605、606、608
聚氧乙烯(10)十六烷基醚:日本乳胶公司制造、商品名称EMALEX110
聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油:日本乳胶公司制造、商品名称NIKK0LHC0-10
聚氧乙烯(20)氢化蓖麻油:日本乳胶公司制造、商品名称NIKKOL HC0-20
聚氧乙烯(30)氢化蓖麻油:日本乳胶公司制造、商品名称NIKK0LHC0-30
对于其他成分，可以按照医药部外品原料标准2006选用例如二氧化硅磨料、黄原胶、聚丙烯酸钠、海藻酸钠、山梨糖醇溶液、丙二醇、糖精钠、氟硅酸钠、无水硅酸、氧化钛、月桂基硫酸钠、水。
将50g配制好的牙膏组合物填充到最里层采用线性低密度聚乙烯制作的、直径为26mm 的层压管(LDPE55/PET12/LDPE20/ 白 LDPE60/EMAA20/AL10/EMAA30/LDPE20/LDPE30、厚度257 μ m(大日本印刷( 株)公司制造)。
使用的上述层压管的层构成的全名和略称如下，略称后的数字代表各层构成的厚度(μ m)。
LDPE:低密度聚乙烯
白LDPE:白色低密度聚乙烯
LLDPE:线性低密度聚乙烯
AL:铝
PET:聚对苯二甲酸乙二酯
EMAA:乙烯-甲基丙烯酸共聚物树脂
配制的牙膏组合物在40°C环境下储存6个月后，依据以下方法评价其(I)对牙周病齿面附着的抑制效果，以及(2)对生物膜(生物膜模型)的杀菌效果。结果记录于表1、2。
(I)组合物对牙周病原菌的齿面附着抑制效果的评价方法
测定使用的牙周病原菌菌株是从美国菌种保藏中心(ATCC)购入的牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)ATCC33277菌株,将其放入含有氯化高铁血红素、维生素K3的托德.休伊特肉汤培养液(THBHM*1)，在37°C的厌氧环境下(80vol%氮、IOvol%二氧化碳、IOvol %氢)培养至稳定状态，使用波长550nm中吸光度为1.0的PBS (和光纯药工业社制造)悬浮液用于实验。
菌株附着载体使用直径7_X厚度3.5mm的轻基磷灰石(HA)板(旭光学社制造),将其浸泡在利用0.45 μ m过滤器进行过滤后的人体无刺激唾液中I小时(37°C)，在HA板表面涂抹上唾液成分用于试验。
将涂抹了唾液的HA板用PBS(和光纯药工业社制造)清洗I次后，在表1，2中的牙膏制剂中添加2倍质量的人体唾液(50mmol/L KCl+lmmol/L KH2PO4+ImmoI/LCaCl2+0.lmmol/L MgCl2 (pH7.0))，分散后将离心分离的上层液浸泡在2mL试验用药剂液中5分钟。之后，用PBS清洗I次，将HA板在前述牙龈卟啉单胞菌菌液中浸泡30分钟(37°C )。然后，将HA板用ImL的PBS清洗3次，在4mL的PBS中通过超声波(200 μ A、10秒钟)处理将附着的细菌分散开，用PBS将其稀释10倍。将稀释后的液体50 μ L涂抹到含有10%绵羊脱纤血的血琼脂平板*2，在厌氧环境下培养约2周时间。依据增殖的菌落数得出附着在HA板上的牙銀卟啉单胞菌的菌数，将附着菌数作为cfu (colony forming unit,菌落数)/HA板求出。最后,取2mL PBS处理过的菌液作为对比组代替试验组的2mL样品液，通过下述公式计算出试验组合物对附着菌数的附着抑制率，并按照下述标准，判定牙膏组合物对牙周病原菌附着的抑制效果。
附着抑制率(％)=((对比组的附着菌数-试验组的附着菌数)/(对比组的附着菌数))XlOO
牙周病原菌的附着抑制效果的判定标准
◎:附着抑制效果80 以上
〇:附着抑制效果60%以上、不足80%
Λ:附着抑制效果40%以上、不足60%
X:附着抑制效果0%以上、不足40%
* ITHB HM的组成:1L中所占的质量
托德 休伊特肉汤培养液
(Becton and Dickinson 公司制造):30g/L
氯化高铁血红素(Sigma-Aldrich公司制造):5mg/L
维生素K3 (和光纯药工业社制造):lmg/L
蒸馏水:剩余部分
(将溶液在量筒中稀释成IL后，在121°C下高压灭菌20分钟。)
*2血琼脂平板培养基的组成:每L中所占的质量
托德 休伊特肉汤培养液
(Becton and Dickinson 公司制造):30g/L
琼脂(Bectonand Dickinson 公司制造):15g/L
氯化高铁血红素(Sigma-Aldrich公司制造):5mg/L
维生素K3 (和光纯药工业社制造):lmg/L
蒸馏水:剩余部分
(将溶液在量筒中稀释成IL后，在121°C下高压灭菌20分钟。)
绵羊脱纤血(日本Biotest研究所制造)IOOmL
(2)组合物对生物膜模型的杀菌效果的评价方法
配制含有表1、2所示成分的牙膏组合物，在40°C的环境下储存6个月，依据下述方法评价对生物膜模型的渗透杀菌效果。
(i)牙周病原性生物膜模型的制作方法
将直径7mmX厚度3.5mm的羧基磷灰石(HA)板(旭光学社制造)浸泡在利用0.45 μ m过滤器进行过滤后的人体无刺激唾液中4小时后，将其作为生物膜模型的制作载体；培养液使用粘蛋白肉汤基础培养基(BMM)*3。测定使用的牙周病原菌菌株是从美国菌种保藏中心(ATCC)购入的粘性放线菌(Actinomyces viscosus)ATCC43146、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)ATCC17745、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)ATCC10953、牙銀卩卜啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)ATCC33277。在旋转磁盘(培养槽)中预先放入 3000ml BMM,然后将 I X 107cfu/ml (cfu:colony forming units)的这四种菌株分别接种到旋转磁盘，与经过唾液处理的HA载体一起，在37°C的厌氧环境下(5vol %二氧化碳、95vol%氮)培养24小时。之后，在相同条件下按照5vol% /小时的取代率连续供应至BMM培养基，连续培养10天，在HA表面形成4菌种混合的生物膜模型。
(ii)对生物膜模型的杀菌效果
将培养得到的生物膜模型放入24孔多层培养板(住友电木社制造)。然后，在牙膏制剂中添加2倍质量人体唾液，待其分散后加入2mL的作为试验药剂液的离心上清液，浸泡3分钟，之后用ImL PBS (和光纯药工业社制造)清洗6次，添加4mL相同的缓冲液到试管(直径13mmX 100mm)中用超声波(200 μ A、10秒钟)将其分散开来。将该分散液用PBS稀释10倍，涂抹50 μ L到含有硫酸卡那霉素的血琼脂平板*4，放置在厌氧环境下进行培养。然后测算出增殖的菌落数，由此计算每个生物膜模型中的牙周病原菌(牙龈卟啉单胞菌)的活菌数(cfu/生物膜)。
依据下述公式求出对比组(PBS2ml处置)的牙周病原菌杀菌率，并按照下述标准判定出试验组的组合物对生物膜的杀菌效果。
牙周病原菌的杀菌率=对比组的牙周病原菌数(cfu/生物膜)/试验制剂的牙周病原菌数(Cfu/生物膜)
组合物对生物膜的杀菌效果的判定标准
◎:牙周病原菌的杀菌率100以上，不足1000
〇:牙周病原菌的杀菌率10以上，不足100
Δ:牙周病原菌的杀菌率I以上，不足10
X:牙周病原菌的杀菌率不足I
(3)牙膏组合物的低温挤出性的评价方法
五名专家将在_5°C中储存了 I个月的牙膏组合物在优质纸面上挤出约5cm，并评判此时的牙膏组合物的挤出性。评判标准如下，最后将采用五名专家给出的平均值。
低温下挤出性的评判标准
3分:可以正常顺利的挤出
2分:稍微有些硬，但是可以挤出
I分:挤出非常困难
评分
◎:低温下挤出性的平均得分 2.5分以上
O:低温下挤出性的平均得分 2分以上，不足2.5分
Δ:低温下挤出性的平均得分不足2分
表 I


本发明提供了一种牙膏组合物，其对于口腔内牙周病原菌所形成的牙周病原性生物膜具有杀菌力、同时具有抑制口腔内细菌附着齿面的效果，长期储存后仍可以有效发挥抑制牙周病原性生物膜生成的效果。该牙膏组合物，其特征在于，含有(A)海藻酸丙二醇酯、(B)异丙基甲基苯酚，以及(C)非离子性表面活性剂，其中(C)为由烷基碳原子数14～18、环氧乙烷平均附加摩尔数为2以上，不满20的聚氧乙烯烷基醚以及环氧乙烷的平均附加摩尔数为5～30的聚氧乙烯硬化蓖麻油中选择的至少一种。