专利名称：紧急避孕药的制作方法节育，更普遍地称为“避孕”，是为了刻意避免或降低妊娠或分娩的可能性的一个或多 个行为、设备、性行为或随后的药物治疗方案。节育包括约三种方式，即，预防卵子的受精或 “避孕”;预防胚胎的着床，或堕胎药和化学药品或手术引导胚胎或胎儿流产。节育的历史开始于对性交与怀孕之间关系的发现。传统上，为避免精子或精液进 入女性生殖系统中的性交的中断或退出或拔出的方法是使用子宫托或使用堕胎草药。现代的方法包括使用口服避孕药。口服避孕药使得世界范围内的妇女和夫妻能有 效和方便的计划生育，并且由于它们在20世纪60年代的采用而使得数以百万计的妇女拥 有彻底改变的生育生活方式。现在，口服避孕药也用于避免需要紧急避孕(EC)的妊娠，作 为无安全措施性交的补救。虽然，口服避孕药(OCs)使得世界范围内的妇女和夫妻能有效和方便的计划生育， 并且由于它们在20世纪60年代的采用而使得数以百万计的妇女拥有彻底改变的生育生活 方式。所有口服避孕药都会干扰内源性合成的类固醇激素的产生及功能(肯特等， 2002)。同时，口服避孕药对肝酶的诱导也会干扰其他药物的效能及持续时间，如抗凝血药 (埃里森等，2000)，抗生素或抗惊厥药物。此外，口服类固醇不同程度地干扰了促凝血的肝 蛋白合成及纤溶蛋白(罗森等，1999)，而脂肪肝成为了长期治疗的后果。来自于或由于外源 性类固醇的因素引起高血压及血脂异常也是可能的，这些是常常伴随口服避孕药的治疗所 观察到的副作用。因此，有必要开发温和的避孕药，而非目前的没有平衡好安全性及患者依 从性的口服避孕药。新材料和新技术刺激了医药研究人员确定和使用传统的口服和注射途径的替代 方式。当前已经研究的一种方式是鼻腔方式。鼻腔内用药提供了一种使用一系列系统性药 物的有效的方式。与注射方式相比较，由于鼻腔内用药的简单和舒适，已证实对需要长期药 物治疗的患者的依从性更好(潘蒂罗力等，1985 ;赫睿等，1981)。同时，由于丰富的血管及鼻 粘膜的高渗透性，鼻腔给药途径的吸收率、血药浓度及药代动力学通常比静脉用药好。在选 定药物中，通过鼻腔方式的与药物吸收及代谢相关的药代动力学是更好的。最近已经证实，类固醇药物孕酮、17 0-雌留二醇、17 a-炔雌醇在大鼠模型上通 过鼻腔途径给药的生物利用度远优于通过口服途径(巴哇西 纳赛尔等，1989)。同时，炔诺 酮的鼻腔给药的研究也显示了该种途径的优越性(阿南德 库马尔等，1991)。发现通过鼻 腔给药的睾酮的生物利用度与静脉注射方式相似(侯赛因等，1984)。在上皮表面下的大量 有孔毛细血管可能有助于吸收(费希尔，1990)。作为通过钙离子络合的高分子胶的弱交联的聚丙烯酸酯能触发细胞之间的紧密 连接的可逆打开，并且能使多肽细胞旁转运(卢森等，1996，尤因哥及范霍夫，1998)。已证实脱壳聚糖具有这种相似的可逆打开紧密连接的特性。这种机制被认为是由壳聚糖分子的 正电荷及多糖包被的负电荷(硫酸盐和含盐基团)之间的离子电荷的转移而发生(塔努等， 2000)。然而，对于具有非常短生物半衰期的药物，快速吸收不利于维持体循环中药物的 水平，并且大的鼻粘膜的纤毛清除(席佩尔等，1991)会导致某些药物的吸收不良。由于药物 与粘膜之间接触的时间很少，在正常情况下纤毛清除会迅速清除掉所应用的物质。因此，为 保持物质长时间地在粘膜上而又不改变鼻子的功能，采用延长释药的鼻腔给药需要开发特 殊的策略。通过适当的传送系统来延长药物与吸收表面的接触能增加鼻腔内给药的生物利 用度。据报道，带生物粘附复合物的药物，如卡波姆及壳聚糖，其生物利用度因血浆中药物 浓度的持久性而增加，因其通过聚合物生物粘附至粘液。作为通过钙离子络合的高分子胶的弱交联的聚丙烯酸酯(FDA所认证的)能触发细 胞之间的紧密连接的可逆打开，并且能使多肽细胞旁转运(卢森等，1996，尤因哥及范霍夫， 1998)。已证实脱壳聚糖具有这种相似的可逆打开紧密连接的特性。这种机制被认为是由 壳聚糖分子的正电荷及多糖包被的负电荷(硫酸盐和含盐基团)之间的离子电荷的转移而 发生(塔努等，2000)。肺部给药途径也用于药物进入体循环的有效传送途径。很长一段时间，肺已经用 于传统情况治疗的给药。然而，最近，在新型给药设备问世的带动下，越来越大的兴趣在于 挑战性的分子在肺部全身给药的使用，例如多肽和蛋白质、以及镇痛药甚至疫苗(维亚斯和 哈尔，2002)。众所周知，肺具有较大的表面面积，然而，有趣的是，肺组织本身的渗透性不同 于其他的粘膜表面；它是用于快速吸收而提供的大面积。具有挑战性的方面仍然保持无响 应的，是脂质体包裹药物至肺的传送模式。由于联合国在对氟氯化合物(CFCs)的使用方面 在全世界实施的禁令，定量吸入器(MDI)目前正在重新研制。为迎接这一挑战，一个替代方 法是开发新的改进的“干粉吸入器(DPI)”系统，其可以使用目前定量吸入器传送所有药物 所需要的吸入剂。对传统注射方式给药的药物的全身传送的鼻腔途径的使用已经被极大的注意到。 作为一个潜在的药物传送位点，鼻子有许多的优点；容易上手，方便自我用药，与传统方式 相比较，提高了病人的依从性。鼻粘膜具有相对大的吸收表面面积及高度地血管化。进一 步地，血液直接从鼻子流入体循环，因此，避免了主要由肝脏的首过代谢。进一步地，鼻腔内或肺部给药提供了使用一系列系统性药物的有效方式，克服由 于口服或静脉给药产生的缺点。对于某些药物，通过鼻腔内和肺途径给药的与药物吸收和 代谢相关的药代动力学是更好的。美国专利号4383993，该专利公开了适合鼻腔给药的天然雌性激素、17-0-雌二 醇和/或孕酮的鼻腔给药方法。该专利没有说明人工合成替代品的鼻腔给药的使用，例如 左炔诺孕酮。阿尔萨公司的美国专利号4816258及申请人为敏捷治疗公司的W0/2001/037770 都公开了乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的给药的经皮传送系统。所述专利公开文本并没有公开 或说明鼻腔主动给药。Hra药物实验室的W0/2010/066883，弗朗丝公开了一种包含口服150吒左炔诺孕 酮的紧急避孕方法。〔0018〕 据此，目前的发明者开发了利用两种不同方法在男性和女性中避孕的以载体为基 础的鼻腔及肺部药物传送，即使用第二代孕酮衍生物左炔诺孕酮的留体类的避孕以及强效 的促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林的多肽的避孕；其目的是加强和维持药物的 有效治疗浓度，延长利用脂质体和/或粘附物的药物传送系统的时间，最大化治疗指数，降 低剂量/频率，及系统性副作用，由此，降低治疗成本。发明概要〔0019〕 本发明的主要目的是提供紧急避孕药的新的传送方法，通过克服了上述紧急避孕 药的口服给药副作用的鼻腔途径，包括单独的左炔诺孕酮或结合17 α -乙炔雌二醇。 〔0020〕 另一方面，本发明提供了加强及维持药物的有效治疗浓度的方法，延长利用脂质 体和丨或粘附物的药物传送系统的时间。〔0021〕 另一方面，本发明提供了用于紧急避孕的方法，所述制剂以溶液、悬浮液或以载体 为基础的系统的形式提供给需要这种治疗的人，其中载体来自于微乳剂和脂质体。 〔0022〕 发明详述现在将结合某些优选的和任意的实施例来详细描述本发明以便于更完全地理解和领 会其中的各个方面。〔0023〕 在此，本发明描述了新的用于鼻腔和I或肺部传送的左炔诺孕酮的制剂。已经评 估了这些制剂的药代动力学功效、药效作用及在动物上的避孕功效。
〔0024〕 在另一个实施例中，上述制剂包括或单独的乙基雌二醇或其与左炔诺孕酮以1:1 摩尔比的结合。
〔0025〕 已证明，发明的制剂能增强大脑的吸收并且在动物实验模型中避孕达到100%。本 发明侧重于减轻所报道的口服避孕药的副作用。药代动力学研究最终证明，这些给药途径 可增强大脑的药物沉积，由此很好地改变促黄体激素及促卵泡激素水平以达到100%的避 孕而没有明显的副作用。
〔0026〕 进一步地，与传统途径比较，由于本发明给药的简单和舒适，需要长期药物治疗的 病人的依从性更好。进一步地，由于丰富的血管及鼻腔和肺泡粘膜的高渗透性，鼻腔和肺部 给药的吸收率、血浆浓度及药代动力学通常能与静脉用药相当。避孕药物的鼻腔内和肺部 给药避免了与口服给药相关的首过代谢。
〔0027〕 这些避孕用激素类药物的靶标是中枢神经系统和生殖系统(子宫内膜)。进一步 地，鼻子的嗅觉区域证实了显著的鼻子到大脑的传输，从而帮助避孕治疗。在所选的药物 中，通过鼻子和肺部的与药物吸收和代谢相关的药代动力学以更有利的方式改变。
〔0028〕 已证明，在大鼠模型上通过鼻腔及肺部途径给药的留体药物孕酮、17 β-雌二醇、 17α-乙炔雌二醇的生物利用度优于通过口腔途径给药所得到的生物利用度。同时，对于炔 诺酮的鼻腔和肺部给药的研究显示了该途径的优势。
〔0029〕 在一个实施例中，本发明提供了用于紧急避孕的鼻腔或肺部传送的制剂，包括用
于紧急避孕的单独的左炔诺孕酮或以规定的剂量与17α-炔雌醇结合。
〔0030〕 在进一步的实施例中，本发明提供了用于单独的左炔诺孕酮或与17 α-炔雌醇结
合的鼻腔给药的以载体为基础的系统，如微乳剂或脂质体，溶液，悬浮液。
〔0031〕 在一个优选的实施例中，本发明提供了用于单独的左炔诺孕酮或与17 α-炔雌醇结合的脂质体制剂。本发明进一步的提供了制作脂质体的过程。本发明的脂质体能通过已知的现有技 术的方法较好地准备，本发明的脂质体通过薄膜水化法或逆相蒸发法制备。薄膜水化法包括在圆底烧瓶中将卵磷脂、胆固醇、a生育酚(相当于卵磷脂的1% 重量比)及左炔诺孕酮溶解于氯仿甲醛{1 :2}混合物中。此圆底烧瓶在30° C真空下以 120 rpm旋转并且在氮气层下干燥20分钟以形成光滑的、均匀的和干的膜。由此形成的膜 在氮气层下玻璃化转变温度中通过双蒸水水化45分钟。最后，脂质体在玻璃化转变温度中 退火2小时。逆相蒸发法包括在玻璃沸腾管中将卵磷脂、胆固醇、a生育酚(相当于卵磷脂的 1%重量比)及左炔诺孕酮溶解于乙醚中。利用附带5毫升针筒的23剂量注射针以推力将 双蒸水快速地注入所述玻璃沸腾管中。该沸腾管以玻璃塞封闭；在水浴超声发生器中超声 处理5分钟并且加于旋转闪蒸器中以在真空下37 ° C中干燥内容物直到凝胶形成。然后 释放真空并且将该管子从蒸发器中移除，然后将其置于涡旋混合器上剧烈的机械振荡5分 钟直到凝胶瓦解。当凝胶瓦解为液体，沸腾管再次置于旋转闪蒸器以移除有机溶剂。重复 两次干燥及振荡的循环。在高真空下处理由此形成的悬浮液15分钟以移除有机溶剂的最 后痕迹，得到脂质体。在超声处理后，在室温下2小时完成脂质体的退火。以上两种处理形成的脂质体进一步的特征在于形态、尺寸、粒径分布、碳化物带状 组织及P0E和卵磷脂及胆固醇的含量。通过对不同配方及工艺变量的选择实现最优化。由此制备的脂质体可以分散液、溶液或干粉的形式通过鼻腔给药。可替换地，以上所描述的溶液包含单独的乙基雌二醇或其与左炔诺孕酮结合。在另一个更优选的实施例中，本发明提供了用于左炔诺孕酮鼻腔给药的壳聚糖溶 液。所述制剂包括左炔诺孕酮脂质体，如上述所制备，伴随着药用辅料，选自至少一个增溶 剂，选自丙二醇、聚乙二醇400、乙醇或上述的结合，至少一个表面活性剂，优选的为非离子 表面活性剂阿可拉，至少一个溶剂，例如壳聚糖醋酸盐水溶液。本发明进一步提供了制备用于左炔诺孕酮的鼻腔给药的壳聚糖溶液的过程。该过 程包括分别制备壳聚糖溶液及左炔诺孕酮脂质体溶液，然后混合两种溶液以形成最终的制 剂。制备壳聚糖溶液的过程包括将准确称重的壳聚糖粉末分散于0.01%醋酸中。然 后，利用磁搅拌器搅拌该分散液直到得到清澈的溶液。形成的溶液冷冻过夜以移除裹入的 空气。最终将壳聚糖浓度调整至1%的重量体积比。制备左炔诺孕酮的过程包括准确地称量左炔诺孕酮并将左炔诺孕酮分散至双蒸 水中，然后超声约1小时以得到大小在10-15微米范围的颗粒。稀释该悬浮液以得到最终 浓度为2mg/ml的药物。产生的悬浮液进一步以等体积的如上述所制备的壳聚糖溶液稀释。 产生的混合物均匀混合并存储在玻璃小瓶中置于冰箱中直至使用。可替换地，左炔诺孕酮本身可以加入至所制备的溶液中。可替换地，如前面所描述的溶液可包括单独的乙基雌二醇或其与左炔诺孕酮结合。在另一个优选的实施例中，本发明提供了用于左炔诺孕酮的鼻腔给药的干粉制 剂。所述干粉制剂包括伴随药用辅料的左炔诺孕酮，辅料可选自载体，如蔗糖及优选的糖醇，可选自研磨乳糖400或药用乳糖325及HPMC。可替换地，包裹在载体系统中的药物混合物，例如但不限干，脂质体，对其进行冷 冻干燥以形成自由流动的粉末然后与HPMC混合。可替换地，如上述粉末可包括单独的こ基雌ニ醇或其与左炔诺孕酮结合。在另ー个实施例中，本发明提供了紧急避孕的方法，其中，需要这种治疗的人包括 使用左炔诺孕酮的鼻腔给药。在一个实施例中，本发明提供了紧急避孕的方法，包括左炔诺孕酮与こ基雌ニ醇 以1:1摩尔比结合的给药。所述制剂以溶液、悬浮液或以选自微乳剂及脂质体的载体为基础的系统的方式给药。在另ー个实施例中，本发明提供了用于紧急避孕的上述制剂的用法。通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，应该理解，本发明的范围不以任何方 式限于实施例。本领域技术人员应该了解，本发明包括以下实施例及能在本发明的技术范 围内的任何修改及变型。实施例I :
脂质体


本发明公开了用于鼻腔和/或肺部给药的紧急避孕制剂，包括以任意比例与乙基雌二醇结合的左炔诺孕酮。所述制剂是以溶液、悬浮液或以选自微乳剂及脂质体的载体为基础的系统的形式。