专利名称：抗腐蚀牙膏组合物的制作方法抗腐蚀牙膏组合物相关申请的交叉引用 本申请要求2009年12月17日提交的美国临时专利申请号61/287，292的优先权，其通过引用结合到本文中。领域 减少牙釉质的酸腐蚀的抗腐蚀口腔护理组合物。更具体来讲，提供优良抗腐蚀益处的含有氟化物离子源和磷酸盐的牙膏组合物。背景 牙釉质的腐蚀可导致疼痛、变色、机械故障和对龋齿更大的易感性。牙釉质的化学腐蚀可源自口腔中存在酸。唾液成分，主要是蛋白质和矿物，连同表膜整体保护免受腐蚀性攻 击。唾液中的矿物和蛋白质帮助提供化学屏障以减慢或转移硬组织脱矿质的复杂动态平衡，而表膜将提供扩散屏障以完成相同过程。而且，PH值和比如磷酸盐和氟化物的物质的存在帮助确定关于牙齿矿物组合物的饱和程度和溶解的驱动力。口腔护理组合物可服务的许多目的之一是帮助控制口腔的pH。当尝试控制口腔pH时常用策略是在口腔护理组合物制剂中包括碱剂。碱剂与酸反应以中和酸，形成水和盐。该过程使口腔的PH上升。碱剂具有中和等量酸的能力。可将有限量的碱剂整合入口腔护理组合物中。碱剂的备选是使用缓冲系统。根据其组成可将缓冲系统设计成保持在特定PH范围内。还可将缓冲系统以高于纯碱剂的负载安全地包括在口腔护理组合物中。虽然现有技术认识到将缓冲系统包括在口腔护理组合物中用于维持PH的目的，但这些缓冲系统不具备足够高的缓冲能力来保护免受酸基釉质腐蚀。概述 用于预防牙腐蚀的组合物和方法使用包含口腔可接受的媒介物(vehicle)、氟化物盐和磷酸盐缓冲液的多组分口腔护理组合物。组合物，其包含口腔可接受的媒介物、氟化物盐和磷酸盐缓冲液，其包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，比率为12:88-18:82，优选重量百分数为终组合物的3. 5-4. 5%。使用组合物以减少牙釉质的酸腐蚀的方法，该组合物包含口腔可接受的媒介物、氟化物盐和磷酸盐缓冲液，其包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，比率为12:88-18:82，优选重量百分数为终组合物的3. 5-4. 5%。组合物和方法通过提供具有中和口腔酸、减少酸引起的釉质腐蚀的高缓冲能力的组合物保护牙釉质免受腐蚀。详述 如用于各处，将范围用作描述该范围内各个和每个数值的简写。在范围内的任何数值都可选择作为范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献特此通过引用全部结合。在本公开定义与引用的参考文献冲突的情况下，以本公开为准。此外，组合物和方法可包含其中描述的元素、基本由所述元素组成或由所述元素组成。除非另外指定，本文和说明书其它地方表达的所有百分数和量应理解为指重量百分数。给定的量基于材料的活性重量。本文叙述的具体数值旨在表示该数值加或减一定程度的可变性以计算测量误差。例如，10%的量可包括9. 5%或10. 5%，给定本领域普通技术人员将领会和理解的测量误差程度。各种实施方案的口腔护理组合物优选采用洁牙剂形式。用于本说明书各处的术语“洁牙剂”表示膏剂、凝胶或液体制剂。洁牙剂可采用任何期望的形式，比如深条纹、表面条纹、多层、具有凝胶包围膏剂或其任何组合。用于本说明书各处的表述“载体”或“水性载体”表示用于本文的任何安全和有效的材料。此类材料包括例如增稠齐U、保湿剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙垢齐U、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、调味体系、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、去污剂及其混合物。 为了制备抗腐蚀口腔护理组合物，将磷酸盐缓冲液和氟化物源优选并入口腔可接受的媒介物中。磷酸盐缓冲液通常是用于抵抗将酸加入溶液后pH改变的磷酸盐的组合(见PJNiebergall, “Ionic Solutions and Electrolytic Equilibria (离子溶液和电解平衡)，，，Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，AR Gennaro ed.2000)。可组合使用以形成磷酸盐缓冲液的磷酸盐的非限制性实例包括式XH2PO4 (磷酸二氢盐)或X2HPO4 (磷酸一氢盐)的可溶性磷酸盐，其中X可以是钠或钾。磷酸二氢盐与磷酸一氢盐的比率可为12:88-18:82，优选14:86-18:82，最优选16:84。磷酸盐缓冲液的重量百分数优选是缓冲液组分个体重量百分数的组合。磷酸盐缓冲液在终组合物中的优选重量百分数为3. 5-4. 5%，最优选3. 75%。可将释放氟化物离子的盐并入口腔可接受的媒介物中，典型特征在于它们在水中释放氟化物离子的能力。优选采用提供约1000-约9000 ppm氟化物离子，优选约2500-约8800 ppm氟化物离子的水溶性氟化物盐。释放氟化物离子的盐的合适实例包括水溶性无机金属盐，例如氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟化亚锡和氟硅酸钠。氟化钠、单氟磷酸钠和氟化亚锡是优选的释放氟化物离子的盐。短语“ 口腔可接受的媒介物”指任何洁牙剂、牙膏、漱口剂、锭剂或片剂，其可含有任何单一或组合的下列组分溶剂、碱剂、保湿剂、增稠剂、表面活性剂、研磨剂、防牙垢剂、着色剂、调味剂、染料、含钾的盐和抗细菌剂。碱剂比如碱金属化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、N-钠硅酸盐(在34. 6%水中的3. 22重量比的硅酸钠，可得自PQ Corporation)，可将其以占组合物约0. 5-约15重量％，优选约I. 0-约8重量％且最优选约I. 0-约5. 0重量％范围的量并入口腔可接受的媒介物中。还可使用以上碱金属化合物的混合物。氢氧化钠是优选的碱剂。用于制备口腔可接受的媒介物的保湿剂一般是保湿剂的混合物，比如甘油、山梨醇和分子量在200-1000范围的聚乙二醇，但也可采用其它保湿剂混合物和单种保湿剂。保湿剂含量优选占洁牙剂组分约10%-约50重量％且优选约20-约40重量％范围。水含量可在约20-约50重量％且优选约30-约40重量％范围。用于制备口腔可接受的媒介物的增稠剂包括有机和无机增稠剂。可包括在口腔可接受的媒介物中的无机增稠剂包括无定形二氧化娃比如得自Huber Corporation的Zeodent 165,和得自W. R. Grace的Sylox 15。天然和合成树胶和胶体的有机增稠剂也可用于制备洁牙剂组分。此类增稠剂的实例是角叉菜胶(Irish moss)、黄原胶、羧甲基纤维素钠、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素。可将无机增稠剂以0. 5-5重量％且优选1-3重量％的浓度并入口腔可接受的媒介物中。可将有机增稠剂以0. 1-3重量％且优选0. 4-1. 5重量％的浓度并入组合物中。可将表面活性剂并入口腔可接受的媒介物中以提供发泡性质。表面活性剂优选阴离子或非离子性。阴离子表面活性剂的合适实例是高级烷基硫酸盐比如月桂基硫酸钾或月桂基硫酸钠(优选)，高级脂肪酸甘油单酯单硫酸盐，比如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化甘油单酷的盐，烧基芳基横酸盐比如十~■烧基苯横酸纳，闻级脂肪横乙酸酷，I, 2 _■轻基丙横酸酯的高级脂肪酸酯。表面活性剂一般以0. 5-10. 0重量％且优选I. 0-5. 0重量％的浓度存在于口腔可接受的媒介物组合物中。可将研磨剂并入口腔可接受的媒介物中，优选的研磨剂是含硅材料，比如二氧化娃。优选的二氧化娃是沉淀的无定形水合二氧化娃，比如Sorbosil AC-35,由CrosfieldChemicals销售,或者Huber Company的Zeodent 115,但也可采用其它研磨剂,包括轻磷灰石、偏磷酸钠、偏磷酸钾、磷酸三钙、二水合磷酸钙、无水磷酸二钙、焦磷酸钙、正磷酸镁、磷酸三镁、碳酸钙、碳酸氢钠、三水合氧化铝、硅酸铝、煅烧氧化铝、氧化钛和膨润土。研磨剂在 牙膏组合物中的浓度通常将在5-40重量％且优选10-25重量％范围。脱敏钾离子的来源一般是水溶性钾盐包括硝酸钾、柠檬酸钾、氯化钾、碳酸氢钾和草酸钾，优选硝酸钾。一般将钾盐以1-20重量％且优选3-10重量％的浓度并入一种或多种洁牙剂组分中。可用于实践的具有防牙垢功效的焦磷酸盐包括水溶性盐比如二碱金属或四碱金属焦磷酸盐比如 Na4P207 (TSPP)、K4P207’ Na2P207’ Na2H2P207 和 K2H2P207’。聚磷酸盐包括水溶性碱金属三聚磷酸盐比如三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。将焦磷酸盐以0. 5-2. 0重量％且优选I. 5-2重量％的浓度并入洁牙剂组合物中，并将聚磷酸盐以I. 0-7. 0重量％的浓度并入洁牙剂组合物中。着色剂比如颜料和染料可用于实践。颜料包括无毒性、水不溶性无机颜料比如二氧化钛和氧化铬绿、群青蓝和群青粉和氧化铁以及通过将FD&C染料的钙或铝盐在氧化铝上扩展而制备的水不溶性染料色淀，比如FD&C绿#1色淀、FD&C蓝#2色淀、FD&C R&D #30色淀和FD&C #黄15色淀。颜料具有5-1000微米，优选250-500微米范围的粒度，以0. 5-3重量％的浓度存在。所用染料一般是目前经过Food Drug & Cosmetic Act证明用于食品和摄入药物的食品色彩添加剂，包括染料比如FD&C红3号(四碘荧光素的钠盐)，FD&C黄5号(4-对磺苯基偶氮-I-对磺苯基-5-羟基吡唑-3甲酸的钠盐)，FD&C黄6号(对磺苯基偶氮-B-萘酚-6-单磺酸酯的钠盐)，FD&C绿3号(4-{[4-(N-乙基-对磺苯炔并)-苯基]-(4-羟基-2-锍苯基)亚甲基}_[I-(N-乙基-N-对磺苄基)-G) -3，5环己二烯亚胺]的二钠盐)，FD&C蓝I号(靛蓝锡的二苄基二乙基二氨基三苯基甲醇三磺酸的二钠盐)及其不同比例的混合物。发挥最有效结果的染料浓度以总重量的0. 0005%-2%的量存在于洁牙剂组合物中。任何合适的调味或增甜材料都可并入洁牙剂组合物中。合适的调味成分的实例是调味油，如留兰香油、薄荷油、冬青油、黄樟油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油和柑橘油，和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、环己氨基磺酸钠、紫苏葶(perillatine)和糖精钠。适当地，调味和甜味剂可一起包含制剂的0. 01%-5%或更多。抗细菌剂是基于酚类和双酚化合物、卤代二苯醚的非阳离子抗细菌剂比如三氯生、苯甲酸酯和二苯脲，以及阳离子抗细菌剂比如二葡萄糖酸氯己定。此类抗细菌剂存在的量可为组合物的约0. 03-约I重量％。当将非阳离子抗细菌剂或抗细菌剂包括在任何洁牙剂组分中时，还优选包括约0. 05-约5%增强将剂递送和保留至口腔表面并使其保留在口腔表面上的剂。此类有用的剂公开于美国专利号5，188，821和5，192，531 ;包括合成的阴离子聚合聚羧酸酯，比如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的乙烯式不饱和单体的1:4-4:1共聚物，优选分子量(M.W.)为约30，000-约I，000，000，最优选约30，000-约800，000的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可得自例如 Gantrez，如 AN 139 (M. W. 500，000)、AN 119 (M. W. 250，000)，优选可得自 ISP Technologies, Inc. , Bound Brook, N.J. 08805 的 S-97 药物级(M. W. 700,000)。当存在时，增强剂的存在量为0. 05-约3重量％范围。为了制备本文描述的组合物，使调味剂和甜味剂，以及氟化物源、作为防牙垢成分的聚磷酸盐等(包括例如糖精、氟化钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠)溶于水作为组合 物的部分I。将保湿剂，例如丙二醇和聚乙二醇成分，优选用任何有机增稠剂比如羧甲基纤维素和/或黄原胶和颜料比如二氧化钛分散作为组合物的部分2。然后优选将另外的保湿齐U，比如山梨醇加入组合物的部分2，混合直至形成均匀浆料。然后可将部分I和2互相添力口，并将混合物混合直至形成光滑凝胶。然后优选将所得凝胶转移至真空混合器中，可将研磨剂比如二氧化硅加入凝胶罐内，然后在真空下高速混合10-20分钟。可将表面活性剂(如月桂基硫酸钠)和另外的调味剂加入真空罐，在真空下将成分混合另外5-10分钟。所得产物是均匀、半固体、可挤出的糊状产物。洁牙剂组合物的制备在本领域众所周知。美国专利号3，996，863、3，980，767、4，328，205和4，358，437公开牙膏及其制备方法，可用于制备洁牙剂。本发明可参考下列实施例作进一步描述。所述实施例只是说明性，不以任何方式限制所描述和请求保护的本发明范围。
实施例实施例I-牙膏制剂
制备牙膏形式的本发明口腔护理组合物(牙膏X)。这种口腔护理组合物的组成在下表I列出。表I-牙膏 X。 __
成分_重量/重量%
山梨醇_29. 4_
丽20
汞18
硝酸钾^ 5. 17
磷酸二氢纳_0-25
磷酸一氢钠_3.5
_聚乙二醇6003
_二氧化硅了6
月桂基硫酸钠(SLS) — I. 2 —
NaF.0.32 —
调味剂Il —蕉磷酸四钠|0. 5
羧甲基纤维素(CMC) 07
糖精纳_03_
黄原胶_02_
氧化钛_O1S_牙膏X如下制备
使糖精、氟化钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠溶于水中作为部分I。将焦磷酸四钠、有机增稠剂(CMC和黄原胶)和二氧化钛分散在聚乙二醇600和甘油中作为部分2。 将山梨醇加入部分2，混合直至形成均匀浆料。将部分I加入部分2和山梨醇混合物中，混合直至形成光滑凝胶。将所得凝胶转移至真空混合器中。然后将二氧化硅加入凝胶罐内，在真空下高速混合10-20分钟。然后将月桂基硫酸钠和调味剂加入真空罐内，真空混合5-10分钟。设计pH滴定实验以说明牙膏X与含氟化物牙膏和商业抗腐蚀牙膏(PiX)NameD相比的缓冲效应。在本实验中，将牙膏用水以1:2比率稀释。用0.1 M HCl溶液滴定牙膏浆料。表2-使牙膏浆料的pH降至6需要的酸的克数。
Ig,酸/g, TP浆料—X_071_
常规氟化物对照 0. 08~
ProNamel8(EU) 0.03 ProNamel8(US) 0.05表I显示使I克牙膏楽:料的pH降至pH 6需要的酸溶液的量。结果显示牙膏X的缓冲能力是常规含氟化物牙膏大约9倍，表明使用牙膏X预期有更大的酸中和程度。在酸攻击试验中测试牙膏X保护免受酸引起的釉质腐蚀的能力。在本实验中，将抛光的釉质用5%柠檬酸处理10秒。然后使酸蚀的釉质暴露于牙膏浆料(1:1牙膏水)5分钟。在酸处理之前、酸处理之后和牙膏处理之后用轮廓曲线仪量化经处理的表面。表3显示由三种牙膏实现的磨损减少。结果表明本发明的磷酸盐缓冲体系提供三种被测组合物的最大磨损减少。表3-牙膏的抗腐蚀效应。__
—I磨损减少(Mm2)—
对照(1450ppmF)10. 37 磷酸盐配方(本发明)^9. 07—
ProNamel 10. 68pH滴定和轮廓曲线仪结果提供证据证明，在本发明口腔护理组合物中独特的高容量磷酸盐缓冲液与氟化物源的组合，提供明显改善暴露于酸时的牙釉质腐蚀减少的意外结
果o


本文公开包含氟化物离子源和磷酸盐的口腔护理组合物，及其制备和使用方法。