免疫原性组合物制作方法_C.卡斯塔多专利（免疫原性,组合）-早鸽网

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免疫原性组合物制作方法

专利名称

免疫原性组合物制作方法
发明者

C.卡斯塔多, N.I.德沃斯, J.普尔曼, V.韦南茨
公开日

2013年1月9日
申请日期

2011年3月10日
优先权日

2010年3月10日
申请人

葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司
文档编号

A61K39/095GK102869378SQ201180023110
关键字

免疫原性组合
权利要求

1.一种用于预防奈瑟球菌感染或疾病的免疫原性组合物，所述组合物包含 (1)第一种fHbp多肽抗原；和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答2.一种治疗或预防奈瑟球菌感染或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用保护剂量的免疫原性组合物，所述组合物包含 (1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答3.根据权利要求I或2所述的免疫原性组合物或方法，其中所述第二种抗原用于预防由脑膜炎奈瑟球菌ST269造成的感染或疾病4.一种免疫原性组合物,所述组合物包含 (1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答5.根据权利要求4所述的免疫原性组合物，其中所述第二种抗原适合用于预防由脑膜炎奈瑟球菌ST269造成的感染或疾病6.下述抗原在药物制备中的用途，所述药物用于预防由奈瑟球菌感染或疾病造成的感染或疾病 (1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答7.根据权利要求1-6中任一项所述的免疫原性组合物、方法或用途，其中所述组合物或方法用于预防由脑膜炎奈瑟球菌造成的感染或疾病8.根据权利要求1-7中任一项所述的免疫原性组合物、方法或用途，其中所述组合物用于预防由脑膜炎奈瑟球菌ST269造成的感染或疾病9.根据前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物或方法，其中所述组合物能够预防由至少70%的侵入性MenB克隆复合物造成的脑膜炎奈瑟球菌感染或感染或疾病10.根据权利要求1-9中任一项所述的免疫原性组合物或方法，其中所述第二种抗原选自TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或选自2种或更多种所述抗原的组合，诸如TdfI和Hap、Tdfl和 Hsf、Hap 和 Hsf、以及 TdfI 和 Hap 和 Hsf11.根据权利要求ι- ο中任一项所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中所述组合物另外包含来自奈瑟球菌菌株的NadA12.根据权利要求1-11中任一项所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中在外膜囊泡中表达一种或多种所述抗原13.根据权利要求12所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中在相同的外膜囊泡中表达所述第一种和第二种抗原14.根据权利要求12所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中在不同的外膜囊泡中表达所述第一种和第二种抗原15.根据权利要求1-14中任一项所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中所述第一种和第二种抗原用于同时递送16.根据权利要求1-15中任一项所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中所述组合物包含(或超过)O. 0U0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 1,0. 2,0. 3,0. 4、O. 5、0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 μ g第一种抗原的人剂量，任选地作为纯化的亚单位产物或在泡制剂内17.根据权利要求1-16中任一项所述的免疫原性组合物、用途或方法，其中所述组合物包含(或超过)O. 0U0. 02,0. 03,0. 04,0. 05,0. 06,0. 07,0. 08,0. 09,0. 1,0. 2,0. 3,0. 4、O. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 μ g第二种抗原的人剂量，任选地作为纯化的亚单位产物或在泡制剂内18.—种试剂盒，其包含 (1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答19.根据权利要求1-18中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述组合物包含额外的抗原，适当地来自脑膜炎奈瑟球菌20.根据权利要求1-19中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述fHbp抗原选自(i)fhBP A,(ii)fhBP B, (iii)包含氨基酸序列Fl和F2的嵌合蛋白，其中Fl是第一个fHbp氨基酸序列的N-端片段；F2是第二个fHbp氨基酸序列的C-端片段；所述第一个和第二个fHbp氨基酸序列来自不同的fHbp家族，其中片段Fl和F2的长度都是至少10个氨基酸，且其中所述融合蛋白能够引发针对两个fHbp家族的抗体；和与(i)、(ii)或(iii)具有80%或更大同一性的免疫原性多肽21.根据权利要求1-20中任一项所述的免疫原性组合物、用途、试剂盒或方法，其中所述fHbp被脂质化22.根据权利要求1-21中任一项所述的免疫原性组合物、用途、试剂盒或方法，其中所述fHbp具有至少一个突变以减少或预防因子H结合23.任意前述权利要求的免疫原性组合物的生产方法，所述方法包括在外膜囊泡中表达第一种和/或第二种抗原，其中所述组合物用于预防奈瑟球菌感染或疾病24.根据权利要求23所述的生产方法，其中用0-0.5%去污剂提取所述外膜囊泡25.根据任意前述权利要求所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第一种fHbp多肽是亚单位多肽，适当地分离和纯化至至少50%纯度，且所述第二种抗原存在于外膜囊泡中，或所述第二种抗原是亚单位抗原，适当地分离和纯化至至少50%纯度，且所述第一种fHbp多肽存在于外膜囊泡中26.根据任意前述权利要求所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中一种或多种抗原被包含在外膜囊泡内，且其中所述一种或多种抗原已经被增量调节，使得与衍生自未修饰的脑膜炎奈瑟球菌、适当地菌株H44/76的外膜囊泡中存在的蛋白水平相比，在外膜囊泡中存在更高水平的抗原27.根据任意前述权利要求所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第二种抗原来自不是ST269菌株的奈瑟球菌菌株28.根据前述权利要求中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第二种抗原用于预防由脑膜炎奈瑟球菌fHbp A菌株造成的感染或疾病29.根据权利要求中1-28任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第一种抗原与下述抗原相组合(或配制)所述抗原能够引发针对脑膜炎奈瑟球菌L2免疫型的抗体，其任选地选自L2 LOS、TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或选自2种或更多种所述抗原的组合，诸如 L2 LOS 和 TdfI、L2 LOS 和 Hap、L2 LOS 和 Hsf、TdfI 和 Hap、TdfI 和 Hsf、Hap和 Hsf、TdfI 和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI 和 Hsf、以及 L2 LOS 和Hap 和 Hsf30.根据权利要求29所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述免疫原性组合物或试剂盒用于治疗或预防脑膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治疗或预防脑膜炎奈瑟球菌L2免疫型感染或疾病31.根据权利要求29或30所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述能够引发针对脑膜炎奈瑟球菌STll克隆复合体菌株的抗体的抗原来自不是脑膜炎奈瑟球菌L2免疫型的菌株32.根据权利要求1-31中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第一种抗原与下述抗原相组合(或配制)所述抗原能够引发针对脑膜炎奈瑟球菌STll克隆复合体菌株的抗体，其任选地选自L2 LOS、TdfI、Hap、Hsf和TdfH，或选自2种或更多种所述抗原的组合，诸如L2 LOS和Tdfl、L2 LOS和Hap、L2 LOS和Hsf、TdfI和Hap、TdfI和 Hsf,Hap 和 Hsf,TdfI 和 Hap 和 Hsf、L2 LOS 和 TdfI 和 Hap、L2 LOS 和 TdfI 和 Hsf、以及L2 LOS 和 Hap 和 Hsf33.根据权利要求32所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述免疫原性组合物或试剂盒用于治疗或预防脑膜炎奈瑟球菌感染或疾病，例如用于治疗或预防脑膜炎奈瑟球菌STll克隆复合体感染或疾病34.根据权利要求32或33所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述能够引发针对脑膜炎奈瑟球菌STll克隆复合体菌株的抗体的抗原来自不是脑膜炎奈瑟球菌STll菌株的菌株35.根据权利要求1-34中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第一种抗原与NadA相组合(或配制)36.根据权利要求1-35中任一项所述的免疫原性组合物、用途、方法或试剂盒，其中所述第一种抗原与Lipo28相组合(或配制)37.一种改进疫苗使它更适合用于预防疾病或感染的方法，所述疫苗包含根据权利要求1-36所述的免疫原性组合物的第一种抗原，所述疾病或感染由脑膜炎奈瑟球菌克隆复合体ST269、或免疫型L2和克隆复合体ST269、或克隆复合体STll和克隆复合体ST269、或免疫型L2和克隆复合体STl I和克隆复合体ST269造成，所述方法包括下述步骤与根据权利要求1-36所述的免疫原性组合物的第二种抗原一起配制所述第一种抗原，以生成根据权利要求1-36所述的免疫原性组合物
技术领域

本公开内容涉及奈瑟球菌(Neisserial)免疫原性组合物和疫苗、它们的生产和这样的组合物在药物中的用途等领域
背景技术
具体实施例方式

如在本文别处讨论的，本公开内容揭示利用脑膜炎奈瑟球菌fHbp获得针对序列型ST269菌株的有效保护的困难性ST269是英国人群中流行的序列型，例如(参见Journalof clinical microbiology 2009, page 3577 - 3585)本公开内容提供 fHbp 疫苗组合物，其包含有效针对ST269的抗原，即能够提供针对由ST269菌株造成的感染和疾病的保护通过多基因座序列分型(MLST)，鉴别序列类型，所述MLST使用7个持家基因的内部片段的序列表征细菌种的分离物对于每个持家基因，将存在于细菌种内的不同序列指定定为独特的等位基因，且对于每种分离物，在7个基因座中的每一个处的等位基因限定等位基因谱或序列类型(ST)通过它们与中央等位基因谱(基因型)的相似性，将序列类型分组为克隆复合体对于奈瑟球菌属，通常在已经鉴别出中央基因型以后，将克隆复合体定义为包括在4个或更多个基因座处与中央基因型匹配的任意ST，除非它更接近地匹配其它中央基因型在本文中提及的脑膜炎奈瑟球菌ST269或STll分别包括脑膜炎奈瑟球菌ST269或STll克隆复合体在一些方面，本公开内容的合适的免疫原性组合物能够保护免于由>50%、适当地>60%、适当地>70%、适当地>80%、适当地>90%的脑膜炎奈瑟球菌B菌株造成的感染或疾病在一些方面，公开内容的合适的免疫原性组合物能够保护免于由>50%、适当地>60%、适当地>70%、适当地>80%、适当地>90%的下述组的脑膜炎奈瑟球菌B克隆复合体造成的感染或疾病ST41/44、ST269、ST213在一个方面，提供全长fHBP多肽或其片段，其能够引发针对fHbp的抗体这样的fHbp可以是例如在W0/2009/114485中公开的融合多肽所述fHbp可以来自任意fHbp家族在一个方面，fHbp多肽是这样的任意多肽其包含能够引发针对fHbp的抗体的表位fHBP也称作GNA1870和脂蛋白2086fHBP 可以被脂化(Iipidated)在一个方面,所述fHbp蛋白可以是嵌合fHbp蛋白，其包含来自不同fHbp蛋白的氨基酸的融合术语嵌合fHbp蛋白和fHbp融合蛋白在本文可以互换使用本公开内容鉴别了 2个fHbp蛋白A族和B，因而允许用来自2个家族的序列构建嵌合的fHbp融合蛋白，从而提供针对脑膜炎奈瑟球菌感染或疾病的保护

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说明书
法律状态

专利名称：免疫原性组合物的制作方法细菌中的奈瑟球菌菌株是很多人类病变的致病因子，需要研制出可抗这些致病因子的有效疫苗。特别是，淋病奈瑟球菌OVeisseria和脑膜炎奈瑟球菌{Neisseria meningitidis)所引起的病变可通过接种疫苗而治疗。脑膜炎奈瑟球菌是一种重要的病原体，特别是在儿童和年轻人中。败血症和脑膜炎是侵入性脑膜炎球菌病(MD)的最严重威胁生命的形式。这种疾病由于其较高的发病率和死亡率已经成为全世界的健康问题。根据荚膜多糖的抗原差异，已经鉴定出了 13种脑膜炎奈瑟球菌血清群，最普遍的是A、B和C，它们导致全世界90%的该疾病。血清群B是欧洲、美国和拉丁美洲几个国家中脑膜炎球菌病的最普遍原因。已经研制出了基于血清群A、C、W和Y的荚膜多糖的疫苗，它们表现出可控制脑膜炎球菌病的暴发(Peltola等人，1985 Pediatrics 76 ;91_96)。然而，血清群B的免疫原性较差，且仅主要诱导IgM同种型的短暂抗体应答(Ala’Aldeen D和Cartwright K 1996, J.Infect. 33 ; 153-157)。因此，目前还没有能够抗导致绝大多数温带国家中大多数该疾病的血清群B脑膜炎球菌的广泛有效的疫苗。尤为严重的是，血清型B疾病在欧洲、澳洲和美洲的发生率日益增加，主要是在5岁以下的儿童中。抗血清群B脑膜炎球菌的疫苗的研制提出了一个特有的困难，即由于多糖荚膜与人神经细胞粘着分子的免疫学相似性导致其免疫原性较差。因此，已经将疫苗生产的方案集中于脑膜炎球菌外膜的表面暴露结构，但却已经被这些抗原在菌株之间的显著变异所阻碍。预见到用于针对脑膜炎奈瑟球菌的疫苗中的一种抗原是fHbp。Lewis等人公开了fHbp 作为疫苗候选物的状态。Expert Reviews Vaccines 8 (6) p729, (2009)。
本公开内容涉及一种用于预防奈瑟球菌感染或疾病的免疫原性组合物，其包含 (1)第一种fHbp多肽抗原；和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及治疗或预防奈瑟球菌感染或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用保护剂量的免疫原性组合物，所述组合物包含 (1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及免疫原性组合物，所述组合物包含(1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及下述抗原在药物制备中的用途，所述药物用于预防由奈瑟球菌感染或疾病造成的感染或疾病
(1)第一种fHbp多肽抗原,和
(2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及试剂盒，其包含
(1)第一种fHbp多肽抗原,和 (2)第二种抗原，其能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及制备免疫原性组合物的方法，所述方法包括将fHbp与第二种抗原组合，所述第二种抗原能够产生针对脑膜炎奈瑟球菌ST269的抗体应答。在另一个方面，公开内容涉及如本文所述的免疫原性组合物或方法，其中所述第二种抗原是TdfI或Hsf或Hap或TdfH。在另一个方面，公开内容涉及如本文所述的免疫原性组合物或方法，其中所述免疫原性组合物能够预防由至少70%的侵入性MenB克隆复合物(at least 70% of invasiveMenB clonal complexes)造成的脑膜炎奈瑟球菌感染或感染或疾病。

图I 1999-2006 年间提交至英国健康保护署(the Health Protection AgencyUK)的血清组B脑膜炎病例分离物的克隆复合体。可见ST269病例的增加。图2 TdfI 结构。图3-显示表达不同水平的fHBP的完整细胞的蛋白印迹高(线I)、中(线7)、低(线5)和不可检测(线2、3、4、6)。序列标识符
在序列表中包括下述序列标识符，并在说明书中提及
SEQ ID NO: I - B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基1-137 SEQ ID NO: 2 - A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基136-254 SEQ ID NO: 3 -来自A族113 - 135区域的共有序列 SEQ ID NO: 4 -来自B族113 - 135区域的共有序列 SEQ ID NO: 5 -来自菌株MC58的成熟B族fHbp序列 SEQ ID NO: 6 -来自菌株MC58的成熟B族fHbp序列的核酸序列 SEQ ID NO: 7 -来自菌株8047的成熟A族fHbp序列 SEQ ID NO: 8 -来自菌株8047的成熟A族fHbp序列的核酸序列 SEQ ID NO: 9-具有组氨酸标签的、来自菌株8047的全长fHbp序列的氨基酸27-273 (LVL489)
SEQ ID NO: 10 - LVL489 的核酸序列
SEQ ID NO: 11 - 具有组氨酸标签的、来自菌株MC58的全长fHbp序列的氨基酸73-320(LVL 490)
SEQ ID NO: 12 - LVL490 的核酸序列SEQ ID NO:13 -全长B族fHbp序列的氨基酸66- 72
SEQ ID NO:14 -组氨酸亲和标签序列
SEQ ID NO:15-在A和B族中相同的肽GEHT (在A族的8047成熟序列和B族的MC58成熟序列中的氨基酸残基136 - 139)
SEQ ID NO:16 -融合蛋白LVL491的氨基酸序列
SEQ ID NO:17 - LVL491 的核酸序列
SEQ ID NO:18 -融合蛋白A的氨基酸序列
SEQ ID NO:19 -融合蛋白A的核酸序列 SEQ ID NO:20 -融合蛋白B的氨基酸序列
SEQ ID NO:21 -融合蛋白B的核酸序列
SEQ ID NO:22 -融合蛋白C的氨基酸序列
SEQ ID NO:23 -融合蛋白C的核酸序列
SEQ ID NO:24 -融合蛋白E的氨基酸序列
SEQ ID NO:25 -融合蛋白E的核酸序列
SEQ ID NO:26 -在位置242-246内指示A族的氨基酸
SEQ ID NO:27 -在位置242-246内指示家族B的氨基酸。

在第一个方面，本公开内容涉及包含氨基酸序列Fl和F2的融合蛋白，其中Fl是第一个fHbp氨基酸序列的N-端片段，且F2是第二个fHbp氨基酸序列的C-端片段。在一个方面，所述融合蛋白包含来自fHbpB族的Fl N-端片段和来自fHbpA族的 F2 C-端片段。在一个方面，Fl和F2的长度是至少10个氨基酸，但是适当地包含20个氨基酸，适当地，30个氨基酸，适当地，40个氨基酸，适当地50个氨基酸，适当地60个氨基酸，适当地70个氨基酸，适当地80个氨基酸，适当地90个氨基酸，适当地100个氨基酸，或适当地110个氨基酸，适当地邻接地取自fHbp蛋白的氨基酸序列。在一个方面，当关于第一个和第二个fHbp家族序列之间的比对进行考虑时，所述Fl和F2片段不包含重叠序列。在一个方面，所述融合蛋白Fl + F2具有至少200个氨基酸(适当地至少210、至少220、至少230、至少240、至少250个氨基酸)的组合长度，且在一个方面，是254个氨基酸的全长HffiP蛋白。本公开内容的任何融合蛋白的2个部分Fl和F2不需要直接相连，且可以包括在Fl和F2之间的连接物。但是，在一个方面，所述Fl和F2部分直接相连。任选地，所述融合蛋白可以具有添加、置换或删除。在一个方面，所述序列的Fl和F2部分都包含免疫原性的表位。在一个方面，所述序列的Fl或F2部分含有适用于制备针对A族和B族fHbp蛋白的抗体的表位。在一个方面，N端片段可以与fHbpB族蛋白的成熟序列的140个N-端氨基酸(适当地，fHbp蛋白的成熟序列的N-端135、136、137、138或139个氨基酸的全部或一部分)等效或是其一部分。B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基1-137代表全长B族fHbp序列的氨基酸残基 66-202。合适的片段是B族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基1-135、1-136、1_137、1-138、1-139、8-135、8-137 或 8-139。所述成熟序列的残基 1-137 由下面 Seq ID No. I 所示的B族菌株MC58或B族其它菌株的等效区域来表示。
SEQ ID No. I:
CSSGGGGVAADIGAGLADALTAFLDHKDKGLQSLTLDQSVRKNEKLKLAAQGAEKTYGNGDSL
NTGKLKNKVSRfDFIRQIEVOGQLITLESGEFQVYKQSHSALTAFQTEQIQOSEHSGKMVAKRQF
RiGDIAGE在一个方面，所述Fl N端片段的成熟序列的前7个氨基酸中的一个或多个被组氨酸标签或其它亲和标签替代，以促进纯化。在另一个方面，将组氨酸标签或其它亲和标签添加在成熟蛋白的N端以促进纯化。在一个方面，C-端片段与A族fHbp蛋白的成熟fHbp序列的氨基酸130 - 254 (适当地，所述成熟序列的氨基酸136 - 254,137 - 254,138 - 254,139 - 254或140-254的全部或一部分)等效或是其一部分。 A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基136-254代表全长A族fHbp序列的氨基酸残基155-273。一些合适的片段是A族fHbp蛋白的成熟序列的氨基酸残基136-254、137 - 254、138-254,139 - 254或140-254。所述成熟序列的残基136-254由下面Seq ID No. 2所示的A族菌株8047或A族其它菌株的等效区域来表示。
SEQ IO No. 2; GEHTA FNQLPDGKAE YHGKAFSSDO AGGKLTYTIO FAAKQGHGKI EHLKTPEQNVELAAAELKADEKSHAViLGDTRYGSEEKGTYHLALFGORAQEIAGSATVK IGEKVHEIGIAGKQ氨基酸残基GEHT在A和B族之间是保守的(在A族的8047和B族的MC 58中的氨基酸残基136 - 139)，且因此可以被包括在任一个家族的氨基酸序列中。在本文中，将FHbp蛋白分成2个A族和B。在一个方面，所述家族分类公开在“Sequence Diversity of the Factor HBinding Protein Vaccine Candidate in Epidemiologically Relevant Strains ofSerogroup B Neisseria meningitides. The Journal of infectious diseases 2009，第200卷，第3期，第379-389页”。在一个方面，在区域136 - 254上评估家族同一性。在一个方面，基于从成熟蛋白的氨基酸136至C端的fHbp序列，在相同家族中的蛋白具有〉80%同一性。在一个方面，基于从成熟蛋白的氨基酸136至C端的fHbp序列，在不同家族中的蛋白具有50 - 75%同一性。在一个方面，在区域113 - 135上评估家族同一性。在一个方面，基于fHbp的成熟氨基酸序列的区域113 - 135，在相同家族中的蛋白具有〉69%同一性。在一个方面，基于fHbp的成熟氨基酸序列的区域113 - 135，在不同家族中的蛋
白具有〈20%同一性。在一个方面，通过一个或多个下述氨基酸的存在，可以区分A和B族

本发明公开内容涉及奈瑟球菌免疫原性组合物和疫苗、它们的生产和这样的组合物在药物中的用途等领域。具体地，本发明涉及包含因子H结合蛋白(fHbp)抗原的组合物和方法。发明人已经认识到，fHbp在奈瑟球菌菌株ST269克隆复合体(一种菌株亚组，其显示根据其致病的疾病报告病例的数量而增长)中较差地表达，且通过与可以引发针对这些菌株的保护的其它抗原一起配制疫苗，可以使包含fHbp的疫苗更有效地抵抗所述菌株。

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