专利名称：一种前列地尔注射制剂的制作方法前列地尔(PGEl)是广泛存在于体内的生物活性物质，前列地尔具有扩张血管、抑 制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作 用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。文献报道证实，以脂质 微球为药物载体的静脉注射用PGEl注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性 脑血管痉挛的发生，PGEl组患者无脑血管痉挛发生，提示PGEl可用于防治蛛网膜下腔出血 后脑血管痉挛。椎-基底动脉供血不足(VBI)是由椎-基底动脉系统血液循环障碍引起的 症候群之一。PGEl能增加红细胞环磷酸腺苷(cAMP)的含量，改善红细胞的变形能力而降低 血液粘度，改善微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎-基底动 脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、 脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理过程，PGEl对其有改善作用。安徽 省立医院神经内科主任张杰对106例脑梗死的观察资料显示，应用PGEl能显著降低脑梗死 病人的血液粘度，改善脑血液循环，促进神经功能恢复，提高治疗脑梗死的总显效率是显著 的(P < 0. 01)，对阻止脑缺血后的病理反应过程有一定的临床意义。但是，前列地尔水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性，因此，前列 地尔在临床使用处于尴尬的处境，很多医生和患者希望能够通过先进的制剂技术，得到质 量更加优秀的前列地尔制剂。
基于上述原因，本公司的科研人员通过实验研究，将前列地尔、大豆油、磷脂、甘 油、油酸制备成注射剂，再通过制备工艺的优选实验，确定“初乳调节PH值5. 4-6. 0，在 50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在IOOnm-^Onm的脂质微球；121°C流通蒸汽 灭菌15分钟”的制备工艺，该制备工艺具有稳定性好、杂质少等优点。本发明通过下述技术方案实现的。一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0. 01重量份，大豆油200 重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4. 8重量份。其制备方法为(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，保持温度40-50°C，作为水 相，备用；(2)称取油酸，按质量的加入针用活性炭，60°C搅拌30min，过滤，备用；(3)取磷脂与大豆油混合，搅拌溶解，混合均勻，保持温度40-50°C，作为油相；(4)将油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均勻，备用；(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均勻初乳；(6)将所得的初乳调节pH值5. 4-6. 0，混合均勻后，在50MPa过纳米机5次，制得 粒径均一、平均粒径在100nmj80nm的脂质微球；(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121°C流通蒸汽灭菌15分钟，得到前列地尔 注射制剂。一、工艺实验研究1、ρΗ值范围的确定pH值会影响前列地尔解离平衡，进而影响前列地尔在油水两相中的分配。资料显 示前列地尔的PKa约为5，因此，在偏酸性的条件下，前列地尔解离程度降低，有利于减少水 相中的药物量。但是，PH值降低会影响乳剂的kta电位，从而影响乳剂的稳定，因此需要 综合考察确定合适的PH值范围。按照初步拟定的处方及工艺，制备前列地尔乳剂，并分别以的氢氧化钠或稀盐 酸溶液调节PH值。将所得乳剂在低温下高速离心使得油水两相分离，将水相中的药物经过 适宜的处理后测定水相中药物浓度，并计算包封率(油水两相体积比以1 :9计算)，同时测 Skta电位。结果见表1。表IpH值范围研究结果本发明属于医药技术领域，本发明公开了原料为前列地尔的注射剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4.8重量份。本发明通过制备工艺的优选实验，确定“初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；121℃流通蒸汽灭菌15分钟”的制备工艺，该制备工艺具有稳定性好、杂质量低等优点。