一种治疗慢性前列腺炎的药物组合物及其制备方法[0001]本申请是申请日为2013年04月17日、申请号为201310134119.3发明名称为《一种治疗慢性前列腺炎的药物组合物及其制备方法》的分案申请。[0003]慢性前列腺炎是男性成人常见疾病，好发于20-40岁的男性青壮年，发病率甚高，主要表现为疼痛、尿路症状、生殖系统症状、精神抑郁等方面，常常难以根治。慢性前列腺炎一般分为细菌性、非细菌性和盆腔会阴痛三类。《慢性前列腺炎病因病机探析》(《南京中医药大学学报》2005年03期曾庆琪)等文献探讨了慢性前列腺炎的病因病机，认为湿热浊毒瘀滞精室是慢性前列腺炎的主要病机。慢性前列腺炎初期以湿热浊毒瘀滞精室为主，湿热之邪，可由外侵，亦可由内生，外侵者可因外感湿热火毒，或感受寒湿之邪，郁久化热，湿热蕴结不散，流注下焦精室；内生者可由嗜食肥甘酒酪和辛辣之品，脾胃受损，或情志不畅，肝失疏泄，肝木乘土，运化失司，积湿生热，流注下焦；或者肺脾亏虚，水道阻滞，引动下焦湿热；或相火旺盛，忍精不泄，败精瘀阻精室，化热生火。湿热长期不得清利，日久酿毒，蕴结下焦，导致湿热瘀毒阻滞精室，故可出现尿频、尿急、尿道灼热不适等症。[0004]慢性前列腺炎的治疗目标主要是缓解疼痛、改善排尿症状和提高生活质量，疗效评价应以症状改善为主。最常用的药物是抗生素、α -受体阻滞剂、植物制剂和非留体抗炎镇痛药，其他药物对缓解症状也有不同程度的疗效。[0005](I)抗生素:目前，在治疗前列腺炎的临床实践中，最常用的一线药物是抗生素，但是只有约5%的慢性前列腺炎患者有明确的细菌感染。[0006](2)α-受体阻滞剂:α -受体阻滞剂能松弛前列腺和膀胱等部位的平滑肌而改善下尿路症状和疼痛，可根据患者的情况选择不同的α-受体阻滞剂，临床推荐使用的a-受体阻滞剂主要有:多沙唑嗪(doxazosin)、萘哌地尔(naftopidil)、坦索罗辛(tamsulosin)和特拉唑嗪(terazosin)等； (3)植物制剂:植物制剂主要指花粉类制剂与植物提取物，其药理作用较为广泛，如非特异性抗炎、抗水肿、促进膀胱逼尿肌收缩与尿道平滑肌松弛等作用。临床推荐使用的植物制剂有:普适泰、沙巴棕及其浸膏等。[0007](4)非留体抗炎镇痛药:非留体抗炎镇痛药是治疗III型前列腺炎相关症状的经验性用药。其主要目的是缓解疼痛和不适。
[0008](5) M-受体阻滞剂:对表现如尿急、尿频和夜尿但无尿路梗阻的前列腺炎患者,可以使用M-受体阻滞剂(如托特罗定等)治疗。


[0010] 本发明目的是通过如下技术方案实现:
本发明药物组合物是通过如下重量份的原料药制成:
苦参150-450重量份，肾茶100-300重量份，土茯苓150-450重量份，川牛膝100-300重量份，丹参100-300重量份,延胡索100-300重量份,蒲公英100-300重量份,王不留行100-300重量份
上述原料药的优选重量配比如下:
苦参300重量份，肾茶，200重量份，土茯苓300重量份，川牛膝200重量份，丹参200重量份，延胡索200重量份,蒲公英200重量份,王不留行200重量份；
或
苦参260重量份，肾茶240重量份，土茯苓270重量份，川牛膝230重量份，丹参160重量份，延胡索240重量份,蒲公英170重量份,王不留行230重量份；
或
苦参340重量份，肾茶160重量份，土茯苓330重量份，川牛膝170重量份，丹参230重量份，延胡索170重量份,蒲公英240重量份,王不留行160重量份；
或
苦参260重量份，肾茶160重量份，土茯苓340重量份，川牛膝240重量份，丹参170重量份，延胡索160重量份,蒲公英230重量份,王不留行240重量份；
或
苦参340重量份，肾茶240重量份，土茯苓260重量份，川牛膝160重量份，丹参230重量份，延胡索240重量份，蒲公英170重量份，王不留行160重量份。
[0011]上述苦参、肾茶、土茯苓、川牛膝、丹参、延胡索、蒲公英以及王不留行，均为现有技术中常见且熟知的中药材。
[0012]在本发明药物组合物原料药中，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的任何剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0013]本发明药物组合物制剂的具体制备工艺如下:
步骤一:将丹参用乙醇回流提取，滤过，减压回收乙醇、减压干燥，粉碎；
步骤二:将延胡索粉碎，与苦参加乙醇回流提取，滤过，得醇提取液；
步骤三:肾茶、土茯苓、蒲公英、川牛膝、王不留行等五味，加水浸泡，煎煮，滤过，减压浓缩得水提取浓缩液；
步骤四:合并上述醇提取液和水提取浓缩液，减压浓缩，减压干燥，粉碎；
步骤五:将上述提取物粉加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的任何剂型，如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、丸剂、注射剂或滴丸剂。
[0014]本发明药物组合物制剂的优选制备工艺如下:
步骤一中，在丹参中加7倍重量份的95%乙醇，回流提取0.5小时，滤过，再加70%乙醇，回流提取2次，每次9倍重量份，每次0.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇(温度(70°C),以波美比重计测量至波美度为23-25度(50-60°C)时，减压干燥(温度≤70°C),粉碎成细粉；步骤二中，延胡索粉碎成最粗粉，与苦参加80%乙醇浸泡2小时，回流提取2次，每次I小时，加醇量分别为9倍重量份、7倍重量份，滤过，合并滤液，得醇提取液备用。
[0015]步骤三中，肾茶、土茯苓、蒲公英、川牛膝、王不留行等五味，加水浸泡2小时，煎煮3次，每次0.5小时，加水分别为10重量份倍、7倍重量份和7倍重量份，滤过，合并滤液，减压浓缩(温度≤ 70°C)至波美度为15-17度(55-65°C)，得水提取浓缩液备用。
[0016]步骤四中，合并上述醇提取液和水提取浓缩液，减压浓缩(温度≤ 70°C)，以波美比重计测量至波美度为19-22度(40-50°C)，减压干燥(温度≤ 70°C)，粉碎成细粉。
[0017]本发明药物组合物中:
苦参味苦性寒。归心、肝、胃、大肠、膀胱经，功能清热燥湿，杀虫，利尿。《本草纲目》称:“苦参之苦寒能补肾，盖取其苦燥湿、寒除热也。热生风，湿生虫，故又能治风杀虫。唯肾水弱而相火胜者，用之相宜。”
丹参味苦，性微寒。归心、心包、肝经。功能活血化瘀，消肿止痛，清心安神。《本草正义》云:“丹参，专入血分，其功在于活血行血，内之达脏腑而化瘀滞，故积聚消而癥瘕破。”本方重用丹参，活血祛瘀，化癥散结，消肿止痛。
[0018]方中苦参、丹参同用，既可清热解毒利湿通淋，又可活血祛瘀消肿止痛，使湿热去，瘀血散，毒火清，紧扣病机，共为君药。
[0019]肾茶味甘、淡、微苦，性凉，归肾、膀胱经。本品甘淡渗泄以利湿，苦凉清热以泻火，散结软坚以排石，有良好的清热利湿，排石通淋之功。近代临床多用治湿热下注，热淋石淋所致的尿频、尿急、小便淋漓涩痛，为民间治疗热淋石淋的常用药。
[0020]延胡索味辛、苦，性温。归心、肝、脾经。功能活血，行气，止痛，《本草纲目》记载“延胡索，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言。盖延胡索活血化气，第一品药也”，《本草求真》云:“延胡索，不论是气是血，积而不散者。服此力能通达，以其性温，则于气血能行能畅，味辛则于气血能润能散，所以理一身上下诸痛。”《本草正义》谓:“延胡，虽为破滞行血之品，然性情尚属和缓，不甚猛烈……兼能行气，不专于破瘀见长，故能治内外上下气血不宣之病，通滞散结，主一切肝胃胸腹诸痛。”延胡索辛散温通，为血中之气药，具有行气活血，化瘀止痛的功效，药效持久和缓，祛瘀而不伤正。
[0021]肾茶清热除湿，利尿通淋，散结止痛；延胡索活血化瘀，理气止痛，两药同用，加强君药清热利湿，行气活血，消肿止痛之效，共为臣药。
[0022] 蒲公英味苦、甘，性寒。归肝、胃经。功能清热解毒，消肿散结，利尿通淋。《本草衍义补遗》记载:“入阳明、太阴经。化热毒。”《滇南本草》云:“利小便……治五淋癃闭，利膀胱。”
土茯苓味甘、淡，性平。归肝、肾、脾、胃经。功能除湿，解毒。《滇南本草》记载:“味苦微涩，性平……治五淋白浊”。《本草正义》言:“土茯苓，利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴母。
王不留行味苦，性平。归肝、胃经。功能行血通经，散瘀消肿，利尿通淋。《本草纲目》记载:“利小便。”《药性论》云“通血脉”，《本草求原》谓“通淋利窍”。
[0023]川牛膝味甘，微苦，性平。归肝、肾经。功能活血通经，利关节，通淋。《四川中药志》记载:“祛风利湿，通经散血。治......癥瘕，淋病，尿血。”
蒲公英清热解毒，消肿散结，利尿通淋；土茯苓除湿解毒，善除下焦湿热浊毒；王不留行走而不守，性善通达，长于活血通经，散瘀消肿，利尿通淋；川牛膝活血祛瘀、利水通淋以驱邪，补益肝肾、强筋健骨以扶正，引药下行，直达病所，共为佐使药。
[0024]本发明所述的药物组合物为由苦参、丹参、肾茶、延胡索、蒲公英、土茯苓、王不留行和川牛膝八味中药组成的中药复方制剂，方中苦参、丹参同用，既可清热解毒利湿通淋，又可活血祛瘀消肿止痛，使湿热去，瘀血散，毒火清，与慢性前列腺炎湿热浊毒瘀滞精室的主要病机紧密相扣，共为君药。肾茶清热除湿，利尿通淋，散结止痛；延胡索活血化瘀，理气止痛，两药同用，加强君药清热利湿，行气活血，消肿止痛之效，共为臣药。蒲公英清热解毒，消肿散结，利尿通淋；土茯苓除湿解毒，善除下焦湿热浊毒；王不留行走而不守，性善通达，长于活血通经，散瘀消肿，利尿通淋；川牛膝活血祛瘀、利水通淋以驱邪，补益肝肾、强筋健骨以扶正，引药下行，直达病所，共为佐使药。以上诸药同用，可使湿浊去，热毒清，瘀血散，肿痛消，气化行，共奏清热利湿、活血解毒、通淋止痛之功。与仅由具有补肾固本作用的油菜花粉加工提取制成的单味中药制剂前列康相比，分清肾茶片治疗慢性前列腺炎的功效更为全面。
[0025]从现代药理作用研究出发，本发明所述的药物组合物对慢性前列腺炎的治疗可以概括为抗炎、镇痛、活血化瘀、免疫调节、抑菌、利尿等作用机制。本发明所述的药物组合物中具有抗炎作用主要药物为苦参、肾茶、土茯苓、川牛膝。其中君药苦参，味苦性寒，具有清热燥湿功效，药理研究表明:苦参素对角叉菜胶、巴豆油和冰醋酸诱发的渗出性炎症有明显的抑制作用，其作用机制可能与其抑制炎性细胞因子产生有关；臣药肾茶，味苦，性凉，功能清热除湿，散结止痛，药理研究表明:肾茶能够明显抑制巴豆油诱发的小鼠耳壳肿胀，其抗炎作用可能与其化学成分迷迭香和熊果酸有关；佐使药土茯苓甘淡性平，功能清热解毒，药理研究表明:土茯苓注射液能够明显抑制皮下注射右旋糖酐导致的大鼠足肿胀，本品还能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀和蛋清所致的小鼠足趾炎症反应。川牛膝苦、甘、酸、平，归肝、肾经，能够导热下泄，引火下行，药理研究表明:川牛膝能够明显抑制大鼠蛋清性足肿胀，具有明显抗炎 作用。
[0026]本发明所述的药物组合物中具有镇痛作用的药物主要有延胡索、土茯苓、)11牛膝。延胡索辛散温通，为活血行气止痛之良药，被誉为中药中的“吗啡”，前人谓其能“行血中之气滞，气中国血滞，固能治一身上下诸痛”。其中延胡索主要镇痛成分为生物碱，其中延胡索乙素最强，甲素和丑素也有强的镇痛作用。土茯苓注射液能够明显减少冰醋酸导致的小鼠扭体次数，起效成分可能是其主要化学成分落妇新苷。川牛膝既能活血祛瘀，又能补肝肾，强筋骨，可以用治肝肾亏虚所致腰腿疼痛，药理研究表明[26]:川牛膝主要化学成分牛膝皂苷对醋酸致小鼠疼痛模型、热刺激致小鼠疼痛模型有明显镇痛作用，且其镇痛作用与剂量呈现一定的量效关系。
[0027]本发明所述的药物组合物中对免疫系统有影响的药物主要有苦参、肾茶。苦参碱及氧化苦参碱具有一定的免疫调节作用，氧化苦参碱能够增强低反应性的人扁桃体淋巴细胞增殖能力，抑制高反应性的人扁桃体淋巴细胞及及小鼠脾细胞增殖。临床药理研究表明:肾茶提取物能够全面提高小鼠特异性及非特异性免疫功能，具有免疫调节功能，其主要化学成迷迭香酸是其免疫调节的主要有效成分，并认为炎症与免疫之间密切相关，免疫调节可以作为抗炎作用的一种解释。
[0028]本发明所述的药物组合物中具有活血化瘀作用的药物主要有丹参、川牛膝、延胡索、王不留行。丹参味苦性微寒，归心、心包、肝经，是临床中常用的活血化瘀药物，《本草纲目》谓其“能破宿血，补新血”，《妇科明理论》又有“一味丹参，功同四物汤”之说。药理研究表明:丹参中的丹参素能够改善血液流变性，抑制血小板聚集，使血小板流动性显著增加，与丹参提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血栓素A2 (TXA2)、前列腺素等缩血管类物质有关。丹参还能够改善微环，静脉注射丹参注射液能够明显升高在生理状态和高分子右旋糖所致微循环障碍时小鼠脑微区血流量。川牛膝活血通经，常用于治疗瘀血阻滞之证，药理研究表明，川牛膝能够改善小鼠肠系膜微循环，降低瘀血型大鼠全血粘度。延胡索，辛散温通，活血化气，现代药理研究认为，延胡索具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、抑制血小板聚集等作用。王不留行，味苦性平，归肝、胃经，走血分，善于通利血脉，现代药理研究表明:王不留行能够明显改善血瘀模型豚鼠血液粘度，有改善血液流变学的作用。
[0029]本发明所述的药物组合物中具有抗氧化作用的药物主要有丹参、肾茶、延胡索。丹参的水溶性有效成分丹酚酸具有很强的抗氧化作用，药理实验表明:丹参水溶液能明显抑制动物的心、肝、肾、睾丸的脂质过氧化。肾茶的主要有效成分迷迭香酸能抑制中性粒细胞超氧阴离子和过氧化氢以及脂质过氧化产物丙二醛的产生，迷迭香酸清除自由基和抗氧化作用可能是它主要抗炎作用机制之一。延胡索总生物碱能抑制AChE活力，维持胆碱能神经系统正常功能，增强超氧化物岐化酶和过氧化氢酶的活力，恢复机体抗氧化能力，增强机体清除自由基的能力。
本发明所述的药物组合物中具有抑菌作用的主要药物为苦参、肾茶、蒲公英、土茯苓。方中四药均可解毒利湿，总结抗菌作用表明，各药均具有较广的抑菌范围，和较强的抑菌活性，对大肠杆 菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、变形杆菌等均有抑制作用。
[0030]本发明所述的药物组合物中具有利尿作用的药物主要为苦参、肾茶。苦参既能清热，又能利尿，可用治湿热小便不利，药理实验研究发现苦参碱对家兔有显著利尿作用。肾茶味苦，性凉，肾茶利尿解毒作用疗效确切，在民间多用治于急、慢性肾炎，膀胱炎，尿路结石及由结石引起的尿频、腰痛等症。
[0031]通过对本发明所述的药物组合物的方义分析、药理作用总结、各项实验结果可知，由具有不同功效的多味中药配伍组合而成的中药复方制剂，较由油菜花粉加工提取制成的单味中药制剂-前列康，本发明所述的药物组合物对慢性前列腺炎的治疗功效更为全面，发挥作用的成分更为多样，疗效更为显著。
[0032]本发明所述的药物组合物可使湿浊去，热毒清，瘀血散，肿痛消，气化行，共奏清热利湿、活血解毒、通淋止痛之功。同时清热解毒祛湿，理气活血化瘀。用于慢性前列腺炎，湿热浊毒瘀滞精室证，症见尿频，尿急，尿道灼热不适，尿后滴白；下腹部、腰骶部、会阴部坠胀疼痛，舌质暗红或有瘀斑，苔黄腻，脉滑数，有明显的抗炎、镇痛，活血化瘀，抗氧化作用，对慢性前列腺炎急性发作可起到一定的预防，长期服用对慢性前列腺炎具有治疗作用。
[0033]下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
[0034]实验例1:抗炎实验
根据炎症发展过程大概分为三个不同阶段，急性期以血管通透性增高为主，中期以白细胞游走为特征，晚期出现肉芽组织增生。将致炎剂涂抹于小鼠耳壳，可使血管通透性增高，组织液渗出血管，导致耳壳水肿，可以模拟产生类似急性期炎症的改变。将灭菌棉球埋入动物局部皮下，可产生与临床某些炎症后期病理变化相似的肉芽增生。本试验研究中首选二甲苯致小鼠耳壳肿胀模型和小鼠皮下植入棉球致肉芽肿的模型，分别观察本发明所述组合物对急性期和晚期炎症的抑制作用。
[0035]由实施例1制备的药物组合物对二甲苯致小鼠耳壳肿胀的影响
采用二甲苯致小鼠耳壳肿胀的方法，观察由实施例1制备的药物组合物(以下简称本产品)对二甲苯致小鼠耳壳肿胀的影响作用。
[0036]取昆明种小鼠70只(KM种小鼠，体重18_22g，雌雄各半，由北京维通利华有限公司提供，许可证编号=SCXK (京)2006-0009)，适应性饲养3天后，随机分为模型对照组、阿司匹林肠溶片组(拜耳医药保健有限公司提供，批准文号:国药准字J20080078)、本产品高剂量组、中剂量组、低剂量组，共5组，每组14只，分别灌服溶剂(0.5%CMCNa溶剂)、阿司匹林肠溶片水溶液0.2g/kg (相当于60kg成人临床剂量的10倍)、本产品1.65g/kg、0.825g/kg、0.4125 g/kg (分别相当于60kg成年人临床剂量的20、10、5倍)，各组均按0.2ml/10g体重灌胃，每日I次，连续7天。末次给药Ih后，用微量移液器将二甲苯滴于小鼠右耳，20μ I/只，30min后将小鼠脱椎处死，沿耳廓基线剪下两耳，用7mm打孔器分别在同一部位打下圆耳片，电子天平称重，以左右耳片重量之差为耳壳肿胀值，计算该药组的肿胀抑制率。
[0037]耳壳肿胀值(mg)=右耳重量一左耳重量；
耳壳肿胀率(％)=(右耳重量一左耳重量)/右耳重量X 100% ；
肿胀抑制率(％)=(空白对照组耳壳肿胀值-治疗组耳壳肿胀值)/空白对照组耳壳肿胀值X 100% ；
灌服给药7天后，本产品1.65g/Kg剂量可明显抑制二甲苯所致的小鼠耳壳肿胀率，与模型对照组比有显著性差异(P < 0.01)，结果见表1。
[0038]表1本产品对二甲苯致小鼠耳壳肿胀的影响(Th)