专利名称：促进创伤愈合的组合物的制作方法创伤愈合促进剂，具体说，短链肽或中等链长的肽是本领域已知的。以下提供几个例子。美国专利5，015，629披露了加速创伤组织上皮再形成的方法，向创伤施加八肽血管紧张素II能有效地加速创伤愈合。皮下注射甲状旁腺素(1-34)或其氨基末端片段可促进绝经后妇女破裂脊椎骨的愈合(R M Neer等.“甲状旁腺素(1_34)对骨质疏松绝经后妇女骨折和骨矿物质密度的影口向(Effect of Parathyroid Hormone(1-34)on Fractures and Bone Mineral Densityin Postmenopausal Women with Osteoporosis) ”，NEJM 344 19 (2001) 1434-1441) 美国专利7，452，864公开了一种局部用于促进上皮细胞再生的药物组合物，包含至少25个氨基酸的新型创伤愈合肽以及包含其中可分散所述肽的半乳糖脂的形成双层脂质的载体。WO 2008/084253A1揭示了一种含有半乳糖脂材料和另一种活性成分用于创伤治疗的药物组合物。WO 01/87344A1揭不了一种包含一种或多种药学或美容学活性剂、一种或多种基于低聚或多聚有机二硅氧烷的有机硅化合物和一种或多种磷脂的药学或美容学组合物。当将其施加到植物上皮时，WO 01/87344A1的组合物可在短时间内直接渗入用其治疗的植物外层而不能被擦掉，因为它已被迅速地吸收入植物内部。这种组合物可用于人和动物局部使用，其中的有机硅化合物在大气压下的沸点为15-150°C。然而，给予创伤，特别是皮肤创伤的创伤愈合促进剂仍存在问题。发明目的本发明的一个目的是提供一种用于哺乳动物包括人的创伤的给予创伤愈合促进齐U，具体说是短链或中等链长的肽的组合物，其中，所述肽是溶解形式，易于施加到创伤上以在创伤上形成粘附层。本发明另一目的是提供不会刺激创伤的这类组合物。本发明还有一个目的是提供施加于皮肤后不会引起肿胀的这类组合物。本发明还有一个目的是提供施加于皮肤后不会产生烧灼感的这类组合物。可从阅读以下本发明的概述、实施例所描述的优选实施方式、某些优选实施方式的以及权利要求书附件明白本发明的其他目的。发明概述本发明披露的上述类型组合物包含极性脂质、挥发性硅油、低级醇和创伤愈合促 进剂或基本上由它们组成，具体说创伤愈合促进剂是可溶于该组合物中的短肽和中等链长的肽。本发明的组合物由单一相组成。该组合物的粘度低而允许通过喷雾给予创伤。喷雾时，本发明的组合物通过其中的溶剂蒸发或相对于醇的蒸发能在创伤上面形成粘附层并部分被创伤组织吸收。本发明的创伤愈合促进剂是一种肽，具体说是短肽和中等链长的肽，更优选6-120个氨基酸长度的肽，最优选8-45个氨基酸的肽。本发明的肽可以是天然产生的肽或合成肽。本发明的肽可以由天然氨基酸组成，或包含天然氨基酸和非天然氨基酸。本发明优选的创伤愈合促进剂包括血管紧张素II及其创伤愈合片段、类似物或衍生物，人甲状旁腺素及其创伤愈合片段、类似物或衍生物，和采用纳入本文作参考的美国专利7，452，864中公开的抗菌肽(cathelicidin)LL37及其创伤愈合片段、类似物或衍生物。 根据本发明的一个优选方面内容，本发明的创伤愈合促进剂是纳入本文作参考的美国专利7，427，589公开的促炎细胞因子的抑制剂。本发明阻断的优选促炎细胞因子具体选自肿瘤坏死因子(TNF)、白介素I (IL-I)、白介素6 (IL-6)、白介素8 (IL-8)、白介素12 (IL-12)、白介素15 (IL-15)、白介素17(IL-17)、白介素18 (IL-I)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、单核细胞趋化蛋白-I (MCP-I)、巨噬细胞炎性蛋白I (MIP-I)、RANTES (调节活性，正常T-细胞表达和推测分泌的)、表皮细胞衍生的中性白细胞吸引剂-78(ENA-78)、制瘤素-M(OSM)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生的生长因子(TOGF)和血管内皮生长因子(VEGF);特别优选TNF (也称为TNF- α )和IL-1 (包括IL-1 α和IL-1 β。本发明优选的促炎细胞因子抑制剂是(a)特异性TNF阻断剂，如单克隆抗体，例如英夫利昔单抗、CDP-571 (Humicader )、D2E7和CDP-870 ;可溶性细胞因子受体，如依那西普(etanerc印t)、来那西普(Ienerc^pt)、PEG化TNF-1型受体、TBP-I ；TNF-受体拮抗剂；反义寡核苷酸，如ISIS-104838 ； (b)非特异性TNF阻断物质，如(bl)MMP抑制剂(即基质金属蛋白酶抑制剂或TACE-抑制剂)，如TNF-α转换酶抑制剂；四环素类，如多西霉素、赖甲环素、氧代四环素、四环素、米诺环素和合成的四环素衍生物，如CMT，即化学修饰的四环素；普林司他(AG3340)、巴马司他、马马司他；B-R7785、TIMP-U TIMP-2和 ΜΡ-1 (腺病毒递送的 ΜΡ-1)及 ΜΡ-2(腺病毒递送的 ΜΡ-2) ； (b2)喹诺酮类，如诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替马沙星；(b3)沙利度胺衍生物，如SelCID(即选择性细胞因子抑制剂)、CC-1088、CDC-501、CDC-801和利诺胺(Roquininex ) ； (b4)拉扎洛依，如非糖皮质激素21-氨基类固体醇，如U-74389G(16-去甲基替拉扎特)和U-74500 ；(b4)前列腺素；伊洛前列腺素(前列腺环素)；(b5)环孢霉素；(b6)己酮可可碱衍生物；(b7)异羟肟酸衍生物；(b8)呢吡林；(b9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制剂，如CC-1088、Ro 20-1724、咯利普兰、氨吡酮、匹莫苯、维纳林酮、SB 207499 (Ariflo ) ； (blO)黑素皮质素(melancortin)激动剂，如HP-228 ； (c)其他TNF阻断物质，如(cl)乳铁蛋白及其衍生肽(参见纳入本文作参考的美国专利7，253，143B1) ;(c2)CT3、ITF-2357、PD-168787、CLX-I100、M-PGA、NCS-700、PMS-601、RDP-58、TNF-484A、PCM-4、CBP-IOlI、SR-31747、AGT-I、索利司他、CH-3697、NR58-3. 14. 3、RIP-3、Sch_23863、Yissum 方案 11649 号药物，Pharma 方案6181、6019和4657、SH-636号药物；(d)特异性IL-Ia和IL-I β阻断物质，如单克隆抗体、可溶性细胞因子的受体、IL-I型和II型受体(诱饵RII)拮抗剂；IL-Ira(Orthogen ，Orthokir )，反义寡核苷酸；(e)非特异性IL-Ia和IL-I β阻断物质，如(el)MMP抑制剂(即基质金属蛋白酶抑制剂)；(e2)四环素类，如多西霉素、曲伐沙星、赖甲环素、氧代四环素、四环素、米诺环素和合成的四环素衍生物，如CMT，即化学修饰的四环素；(e3)普林司他(AG3340)、巴马司他、马马司他、KB-R7785、TIMP-U ΜΡ-2、adHMP-l、adTIMP-2 ； (e4)喹诺酮类，如诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替马沙星；(e5)前列腺素类；伊洛前列腺素(前列腺环素)；(e7)己酮可可碱衍生物；(e8)异羟肟酸衍生物；(e9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制剂、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普兰、氨吡酮、匹莫苯、维纳林酮、SB 207499 ； (f)特异性IL-6阻断物质，如(fl)单克隆抗体；(f2)可溶性细胞因子受体；(f3)受体拮抗剂；(f4)反义寡核苷酸；(g)非特异性IL-6阻断物质，如(gl)MMP抑制剂(即基质金属蛋白酶抑制剂)，如四环素类，例如多西霉素、赖甲环素、氧代四环素、四环素、米诺环素和合成的四环素衍生物，如CMT，即化学修饰的四环素；普林司他 (AG3340)、巴马司他、马马司他、KB-R7785、HMP-l、HMP-2、acmMP-l、a(mMP-2 ； (g2)喹诺酮类，如诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替马沙星；(g3)己酮可可碱衍生物；(g4)环孢霉素；(g5)己酮可可碱衍生物；(g6)异羟肟酸衍生物；(g7)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制剂、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普兰、氨吡酮、匹莫苯、维纳林酮、SB 207499 ； (g8)黑色素和黑色素皮质激素激动剂、HP-228 ； (h)非特异性IL-8阻断物质，如单克隆抗体、可溶性细胞因子受体、受体拮抗剂、反义寡核苷酸；(i)非特异性IL-8阻断物质，如(il)喹诺酮类，如诺氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、司帕沙星、替马沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替马沙星；( 2)沙利度胺衍生物，如SelCID(即选择性细胞因子抑制剂)，如CC-1088、CDC-501、CDC-801 和利诺胺(Roquininex ) ； (i3)拉扎洛依；(i4)环孢霉素 A ； ( 5)己酮可可碱衍生物。本发明也采用纳入本文作参考的美国专利7，253，143公开的基于人乳铁蛋白的肽。按照本发明第二优选方面，所述创伤愈合促进剂是人纤溶酶原，包括其变体和/或另一血浆组分，如肝素，包括肝素的创伤愈合促进片段。按照本发明第三优选方面，所述创伤愈合促进剂是激肽拮抗剂，具体说，是缓激肽拮抗剂或血管舒张素拮抗剂，这类激肽拮抗剂选自Η0Ε140、NPC17751、NPC349、CPO127,NPC-1776、WIN 64338、des-Arg9-缓激肽、deS-Arg9-D-精氨酸-缓激肽和纳入本文作参考的美国专利6，221，845公开的Sar4-Cles-Arg9-缓激肽。按照本发明第四优选方面，所述创伤愈合促进剂是链球菌M蛋白、纤维蛋白素原与β 2整联蛋白之间相互作用的抑制剂,如四肽Gly-Pro-Arg-Pro。按照本发明第五优选方面，所述创伤愈合促进剂是以下一组物质的成员美国专利6，063, 757公开的治疗慢性创伤的重组人2. 5S β -神经生长因子，US 20030092682Α1公开的治疗口腔感冒疮、口疮、癌创伤、手术创伤、褥疮、足癣的多西霉素和/或头孢克洛；EP 1300138Α2公开的治疗湿疹、痤疮、疱疹、牛皮癣、皮肤病的类黄酮和任选的肉桂酸衍生物；美国专利7，049，294公开的治疗慢性皮肤溃疡，如糖尿病溃疡的凝血酶衍生物；US20090069307A1公开的治疗皮肤道病损的吡啶类化合物；美国专利7，247，620公开的治疗皮肤创伤、皮肤溃疡、褥疮、特应性皮炎的载体编码的肝细胞生长因子；US 20020065286A1公开的治疗非糖尿病慢性创伤和急性创伤的环鸟苷3’，5’ -单磷酸5型磷酸二脂酶抑制剂；美国专利6，455，565公开的治疗唇疱疹、感冒疮、光照性皮炎、热灼伤、褥疮的组胺；美国专利6，682，732公开的治疗皮肤病损的黄嘌呤氧化还原酶；EP 1013280A1公开的治疗溃疡，包括褥疮的纤毛亲神经因子；US 20060166885A1公开的治疗褥疮的红细胞生成素；US20080188546A1公开的治疗褥疮的N-乙酰羟基脯氨酸；US 20090192088A1公开的促进创伤愈合的血管内皮生长因子2多肽或其活性片段；US 20090215884A1公开的促进创伤愈合的一种巨大戟醇；US 20060286157A1公开的治疗创伤。如糖尿病溃疡的从骨中分离或重组方法产生的含生长因子，如骨形态发生生长因子，包括BMP-2、PMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-7、TGF-β UTGF-β 2、TGF-P 3、FGF-2中的二种或多种的蛋白质混合物；US 20080241210A1公开的治疗急性创伤，如撕裂伤、擦伤、血肿和皮肤病的人蛋白质1556A ;美国专利6，495，532公开的促进创伤愈合的溶血磷脂酸；EP 1658855A2公开的促进创伤愈合的P物质；US20090220450A1公开的促进创伤愈合的抗-联结蛋白43制剂与能有效促进创伤愈合的肽或蛋白，如表皮生长因子联用方法；US 20090170910A1公开的促进创伤愈合的p38细胞分裂素活化的蛋白激酶抑制剂；美国专利5，525，335公开的促进创伤愈合的转谷氨酰胺酶； US20070161625A1公开的促进创伤愈合的吩噻嗪鐵(phenotiazinium)化合物。本发明组合物能促进愈合的创伤，例如有，切割引起的浅或深的创伤、皮肤磨损或其他损伤；热烧伤或皮肤烫伤，或皮肤化学灼伤引起的创伤，还有骨折或细菌或病毒感染或褥疮引起的皮肤创伤。此外，本发明组合物能促进愈合的皮肤创伤还包括刺激、炎症、烧灼或机械损伤的皮肤。本说明书中所用的术语“皮肤创伤”包括，例如细菌或病毒感染或过热引起的大水疱。术语“皮肤创伤”还包括湿疹、皮炎和牛皮癣引起的皮肤病。按照本发明第六优选方面，所述创伤愈合剂是能有效治疗湿疹和/或皮炎和/或牛皮癣的创伤愈合剂，如杜松焦油、樟脑、薄荷醇、苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、地布卡因、盐酸地布卡因、盐酸二甲异喹、盐酸达克罗宁、利多卡因、间甲酚、盐酸利多卡因、盐酸丙马卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑间甲酚、苯酚、苯酚钠、间苯二酚、盐酸苯海拉明；皮质类固醇，如氢化可的松和乙酸氢化可的松，及它们的组合。其他有用的皮质类固醇是四氢皮质醇、泼尼松、去氢氢化可的松、6α-甲基氢化泼尼松、氟氢可的松、11-脱氧可的松、可的松、皮质酮、去炎松、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、醋酸脱氧皮质酮、三甲醋酸脱氧皮质酮、醋酸氟氢可的松、氟甲基氢化泼尼松、甲基强的松、甲基氢化泼尼松、醋酸对氟米松。本发明的依据是，发现特定类型的溶剂、挥发性硅油、任选与低级脂肪醇联用，可用于形成含极性脂质的组合物，特别适合在其中掺入短肽或中等链长的肽。将本发明的组合物施加到创伤表面形成的不稳定极性脂质层，通过挥发性硅油、低级脂肪醇(如果存在)的迅速蒸发，留下基本上由含创伤愈合促进剂的极性脂质组成的稳定的极性油脂层。本发明组合物的粘度低似乎是由于极性脂质不能形成溶致液晶，例如高粘度的层状、六角和各种立方相。本发明的组合物甚至当其中的极性脂质含量高达20重量％时仍澄清和粘度低。相反，与本发明组合物相对应的用相应含量的水代替硅油的极性脂质组合物，在膜脂浓度低时呈现为略为粘稠的分散液，或在最高的膜脂质受试浓度，膜脂重量占该组合物20%时呈现为稠厚凝胶。后一种组合物粘度高因而不允许喷涂给药。采用挥发性硅油代替水作稀释剂有可能掺入令人惊讶的高含量极性脂质，同时对粘度的影响只是微不足道。本领域知晓可用于本发明的药用级硅油。这种硅油可以是环硅氧烷，即环甲硅油或短的直链硅氧烷，即二甲基硅油。特别有用的硅油包括十甲基环五硅氧烷[道康宁 345液(Dow Corning 345Fluid)]和十二甲基环六娃氧烧(道康宁 246液(Dow Corning 246Fluid))。虽然优选五硅氧烷和六硅氧烷，但四_、七-和八硅氧烷也有潜在用途。本发明所用的硅油是纯化形式或混和形式。除了化学性质不活泼外，本发明所用的硅油还取决于其挥发性能。尽管本发明所用的硅油沸点高，在180°C以上，特别是在200°C以上，但本发明的硅油容易蒸发。这是由于这类化合物的低蒸发热。在本发明中，尤其有用的是在25°C的蒸发热(kj/kg)为约100-300kJ/kg的硅油，更优选约120-200kJ/kg，甚至更优选25°C的蒸发热为约140_180kJ/kg的娃油。用本发明的硅油提供的本发明组合物至少具有以下优点i)能够掺入高含量的极性脂质材料， )形成热力学稳定的溶液，iii)形成的溶液粘度低使其适合喷雾、浸溃、涂覆或滴注。本发明的低级脂肪醇是C2-C4醇或混和醇，具体用的醇选自C2-C4醇或叔丁醇。特别优选乙醇。按照本发明的一个优选方面，所述C2-C4包括1，2-丙二醇和/或甘油，它们的具体含量占组合物重量最高达5 %或15%。本发明的极性脂质优选膜脂，如磷脂、糖脂、鞘脂或它们的混合物。特别优选的磷脂是磷脂酰胆碱。其他优选的磷脂有磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。特别优选的糖脂是半乳糖脂。一种优选的半乳糖脂是二半乳糖基-1，2- 二酰基甘油，或它与其他半乳糖脂和/或磷脂和/或鞘脂的混和物。本发明采用的技术上大规模生产的商品化极性脂质可能含有大量非极性脂质，非极性脂质的重量可最高达约50或60%。因此，根据本发明另一优选方面，本发明组合物的极性脂质组分包含的非极性脂质含量可最高达30重量％或更高，例如最高达50重量％或60重量％，甚至最高达75重量％。优选的非极性脂质包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯及其混合物。作为本发明极性脂质的一种组分，可以容忍的非极性脂质中，与甘油三酯相 应含量相比，甘油一酯和甘油二酯含量较高，尤其是甘油一酯。本发明的非极性脂质也可包括脂肪酸及其盐、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、脂肪醇、脂肪胺和它们的混合物。用低级脂肪醇，如无水乙醇溶解本发明的极性油脂，特别有利的是采用链熔温度低的脂质。所述链熔温度，是在过量水中膜脂的酰基链经过相转变从类似固体的状态变为熔融态或类似液体的状态的温度。膜脂材料，例如，类脂S75、类脂S45、类磷脂50 (Phospholipon 50)、类脂SlOO和D0PC，它们所有的链熔温度均在(TC以下，因此易溶于无水乙醇，浓度可最高达50重量％，甚至更高。为了制备本发明的载脂组合物，可将极性脂质，尤其是膜脂混合物，如卵磷脂或分馏燕麦油溶于低级脂肪醇，然后用本发明的挥发性硅油稀释产生低粘稠的可喷雾的均匀液体。分馏燕麦油获自粗燕麦油，富含极性脂质。其通常包含约50重量％的非极性脂质，如三酰基甘油和二酰基甘油，和约50重量％的极性脂质，如磷脂和糖脂。一般，分馏燕麦油中的二半乳糖二酰基甘油的含量约为20重量％。例如，在WO 99/44585A1中公开了合适的分馏燕麦油。类似于磷脂酰乙醇胺的脂质，具体是二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)也可用作本发明极性脂质组分，或者与其他极性脂质混和。在水中，DOPE的链熔温度约为-16°C，可在无水乙醇中溶解至50重量％，升高温度(> 60°C )溶解得更多。用挥发性硅油，如DC345稀释这种溶液可产生澄清的低粘度液体。虽然可容忍少量的水，如I重量％或2重量％甚至最高达约5重量％的水，但本发明的创伤愈合促进组合物宜基本上无水，具体说，水含量低于5重量％，优选低于2重量％或I重量％,甚至低于O. 5重量％,或低于O. 2重量％。按照一优选方面，本发明的创伤愈合促进组合物包含约10-30重量％的膜脂，约10-30重量％的乙醇，约O. 01-5重量％的创伤愈合剂，其余是挥发性硅油，前提条件是挥发性娃油含量为40重量％或更高。按照本发明公开的药物运载组合物的另一优选方面，本发明的运载组合物不含本 发明的创伤愈合促进剂，但适合掺入这种试剂。所述运载组合物包含约30-90重量％的硅油，约5-45重量％的极性脂质,约5-45重量％的C2-C4醇,具体是乙醇,任选地5重量％或更低的水。按照本发明公开的另一优选方面，所述创伤愈合促进剂运载组合物基本上由图3的相位图中区域F所示重量百分比例的极性脂质、挥发性硅油和乙醇组成，任选地包含5重量％或更低的水。设计的本发明组合物能以所需方式控制水分丧失，即大大减少原本无限制或几乎无限制的水分丧失，例如，每单位时间减少50%或更高的水分丧失。控制水分丧失对创伤愈合是一种至关重要的因素。控制水分丧失可加强本发明组合物给予创伤愈合促进剂的治疗效果。现在可通过参见一些带有插图的实施例更详细地说明本发明。

图I.说明实施例I组合物的三元相位图。图2.是可施加于皮肤浅层创伤含本发明组合物的医用贴片的代表性截面图。图3.是本发明脂质形成组合物的另一种三元相位图，包括创伤愈合促进剂的运载组合物和含创伤愈合促进剂的组合物。图4.本发明创伤愈合促进剂运载组合物如何控制经表皮水分丧失的图解说明。优选实施方式的描述材料表I.配方实验用的硅油和脂质
简写名供货商，商标名化学名称CAS编号批号
DC 345 道康宁 345液十甲基环五硅氧焼，541-02-65627357
DC 245 道康宁 245液十甲基环五硅氧烧，541-02-65480964
DC 246 道康宁 246液十二甲基环六硅氧烷540-97-65264620


本发明提供一种脂质层形成创伤愈合促进组合物，其包含挥发性硅油、极性脂质、C2-C4脂肪醇和创伤愈合促进剂，具体说，是小的至中等大小的天然肽或合成肽。还提供在创伤上形成这种脂质层的方法，和提供这种组合物的医用贴片。