专利名称：一种柚皮素片制备方法柚皮素(Naringenin)是柚皮苷(naringin)的苷元，别名柑桔素、柚苷元、柚皮苷原、柑橘素，为二氢黄酮类化合物，存在于多种植物中；可以从植物中提取，也可以从柚皮苷水解得到。柚皮素具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、清除自由基、解痉和利胆作用。柚皮素的化学名称为4’，5，7-三羟基黄酮，是用于急、慢性肝炎，初期肝硬化，中毒性肝损害的辅助治疗的主导药物。1.药理动物实验显示本品可增高肝细胞的微粒体酶的活性，加速肝的解毒能力；也可降低四氯化碳引起的大鼠血清谷-丙氨基转移酶增高作用；还可降低四氯化碳、鬼笔碱、硫化乙酰胺、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型的肝损伤的细胞膜，而达到明显的肝脏保护作用。2.毒理(1)小白鼠急性毒性试验的LD50值口服未能测出；(2)狗的亚急性毒性试验经口给药后，心、肺、肝、肾、胰、脾、肠、肾上腺等组织， 均未见显著的变化。目前，国内外尚未公开任何关于柚皮素作为活性成分的药物配方。也未曾公开任何关于柚皮素片(或胶囊)制剂及其制备方法。但是，柚皮素无论是制备成片剂还是胶囊制剂，都普遍存在着体外溶出度和生物利用度方面不够理想的问题。
为解决上述问题，本发明的一个目的是提供一种柚皮素片的制备方法，以提高柚皮素的体外溶出度和生物利用度。本发明的另一个目的是提供一种具有改进溶出性能和生物利用度的柚皮素片制剂。为实现本发明的第一个目的，本发明提供了一种柚皮素片制剂的制备方法，包括(1)将柚皮素与碱性化合物在溶剂中发生成盐反应；(2)对步骤(1)获得的产物进行制粒；(3)将步骤( 获得的颗粒与其它药用辅料混合后，压制成片剂。根据本发明的一个，步骤(1)中，所述碱性化合物可以选自葡甲胺、 碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或多种；优选为葡甲胺和/或碳酸氢盐。根据上述任一方面所述的制备方法，步骤(1)中，柚皮素与碱性化合物的摩尔比可以为1 0. 5至1 2，优选为1 1至1 1.5。根据上述任一方面所述的制备方法，步骤(1)中，所述溶剂可以为乙醇、水等等， 优选为乙醇，乙醇体积比浓度可以为50% 70%，更优选的为60% 65%，例如60%乙醇。所述成盐反应可以在适当加热的条件下进行，例如在反应温度为60-80°C的条件下反应1-6小时；优选的在反应温度60 65°C的条件下反应3-5小时。步骤O)中，对步骤(1)的产物进行制粒后还可以包括对制得的颗粒进行干燥的步骤。所述制粒可以采用湿法制粒或沸腾制粒；优选的，在喷雾状态下对甘露醇进行沸腾制粒，喷雾速度是1 5HZ，优选为2-4HZ ；所述干燥可以选自于风干、烘干、喷雾干燥等，优选为喷雾干燥，干燥温度是30 60°C，更优选为40-50°C。步骤( 中，在将步骤( 获得的颗粒与其它药用辅料混合之前，还包括将混合物的颗粒过筛网的步骤；优选的，过筛网后，获得的颗粒粒径为16 80目；更优选的，过筛网后，获得的颗粒粒径为20 60目。本领域技术人员可以根据其掌握的公知技术和需要添加适量的合适的药用辅料。 可以选择常用辅料以有利于大规模投入生产。本发明中所述的药用辅料可以包括填充剂和 /或润滑剂。所述的填充剂可以选自淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、甘露糖醇等中的一种或多种。所述润滑剂可以选自硬脂酸盐、二氧化硅、滑石粉、磷酸钙、硅酸或硅酸盐中的一种或多种。优选的，本发明的制备方法中所制备的柚皮素片中每一片含有IOOmg柚皮素。本发明的制备方法中，所有药用辅料与柚皮素的质量比为1 1-30 1。所有药用辅料包括碱性化合物和其它药用辅料。为实现本发明的另一目的，本发明还提供了一种利用上述方法制备的柚皮素片制剂。鉴于柚皮素片剂和胶囊剂在溶出度和生物利用度方面普遍较低的现象，本发明中引入了成盐和(或)复合反应技术来增加药物的溶解度和释放速率，从而提高其生物利用度，根据Noyes-Whitney溶出速率方程，溶出速率与固体药物的溶解度成正比，本发明正是通过适当的方法，提高柚皮素原料的溶解度，增加其溶解度从而提高其溶出速率。
本发明提供了一种柚皮素片制剂的制备方法以及使用该制备方法制备的片剂。该制备方法包括(1)将柚皮素与碱性化合物在溶剂中发生成盐反应；(2)对步骤(1)获得的产物进行制粒；(3)将步骤(2)获得的颗粒与其它药用辅料混合后，压制成片剂。获得片剂提高了柚皮素的体外溶出度和生物利用度。