制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(

卢兰达·马尔舒埃塔·埃雷乌, 恩里克·莫伊斯·瓦尔斯

2012年2月8日

2010年3月12日

2009年3月12日

奥米罗有限公司

A61K31/4704GK102348691SQ201080011909

制造

1. 一种制备式(I)的542-116-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮化合物或其医药学上可接受的盐的方法，所述方法包括a)在二甲苯溶剂中，使式(V)的化合物与式(IV)的6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基) 己-1-胺反应，从而得到式(III)的化合物2.如权利要求1所述的方法，其中(i)于30°C -60°C的温度范围下进行所述己脱保护步骤最多8小时，及/或( )在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述P1脱保护3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)包括 对所述式(III)的化合物进行所述P2脱保护步骤，以得到式(II)的化合物，4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中(B)P1为苯甲基且通过氢化反应进行所述卩工脱保护步骤，及/或(b)P2为叔丁基二甲基硅烷基且通过与三水合氟化四正丁基铵或与氯化氢反应进行所述P2脱保护步骤5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中L为溴6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在四氢呋喃中使用三水合氟化四正丁基铵进行所述P2脱保护步骤7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中于40°C-50°C的温度下进行所述P2脱保护步骤不超过6小时的一段时间8.如权利要求7所述的方法，其中所述的一段时间不超过4小时9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其用于制备所述式(I)的化合物的半萘二磺酸盐或甲磺酸盐10.如权利要求9所述的方法，其用于制备所述式(I)的化合物的半萘二磺酸盐，其中在步骤(b)后，添加萘-1，5-二磺酸而不分离所述式(I)的5-[2-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮11.如权利要求3所述的方法，其中通过用四水合萘-1，5-二磺酸的乙醇溶液结晶来纯化由所述P2脱保护步骤获得的式(II)的中间物12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中P1为苯甲基，且通过在相对于所述式 (II)的化合物的量，其量小于10% (w/w)的钯/木炭催化剂存在下进行氢化反应来进行所述P1脱保护步骤13.如权利要求12所述的方法，其中所述催化剂的用量小于5%14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中当在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述PJA保护步骤时，所述溶剂优选为乙酸或甲醇/乙酸 (1 1)的混合物15.如权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是甲醇/乙酸(1 1)16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中(i)于30°C -60°C的温度范围下进行所述P2脱保护步骤最多8小时，及( )在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述P1脱保护步骤17. 一种可通过如前述权利要求中任一项所述的方法获得的542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮或其医药学上可接受的盐

本发明涉及一种制造5- (2- {[6- (2，2- 二氟_2_苯基乙氧基)己基]胺基} 羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮及其医药学上可接受的盐的改良方法