专利名称：Epa酯脂肪乳静脉注射液及制造方法EPA(Eicoeapentaenoieaeid，，全名二十碳五烯酸，学名二十碳-5,8,11，14，17-五烯 酸(全顺)20:5 Δ 5c，8c, 11c, 14c, 17c 二十碳五烯酸)是一种重要的长链多不饱和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid,简称PUFA),属于ω -3系列(一种具有20个碳原子和5个 双键的直链脂肪酸，分子结构式中第一个双键位于-COOH基团反侧的第三个键上)，存在于 鱼油和动物磷脂中，是一种对抗高脂蛋白血症的多烯脂酸制剂。EPA是人体健康必需却又普遍缺乏，急需补充的一种必需营养素，是人体自身不能 合成但又不可缺少的重要营养素，因此称为人体必需脂肪酸。虽然亚麻酸在人体内可以转 化为ΕΡΑ，但此反应在人体中的速度很慢且转化量很少，远远不能满足人体对EPA的需要， 因此必须从食物中直接补充。EPA的生理功能1.促进血液循环，EPA可有效控制并抑制血小板在血管壁的凝集，让血栓溶解，扩 充血管，减少血栓的形成。2.能有效的降低血液中低密度脂蛋白胆固醇，增加低高密度脂蛋白胆固醇，减少 恶质胆固醇，增加良质胆固醇，并降低中性脂肪的含量。减少血液中的中性脂肪，改善血清 脂肪质量。3.燃烧饱和脂肪，抑制花生烯酸的作用，加强水代谢，减肥。4. EPA可阻滞卡奇非克蛋白质因子的物质形成，使肿瘤患者消瘦过程得到逆转，从 而起到增强患者体质，进而起到抗肿瘤的作用。5.和脑神精组织的功能有关。6.有特殊性皮肤炎和有过敏症状的人需要补充ΕΡΑ。7.其它生理活性物质的前体，EPA的代谢产物可以产生前列腺素。含有EPA的补充剂不推荐婴儿和幼儿服用，因为它会在早期发育过程中破坏人体内 DHA和EPA的平衡。因此，孕妇在服用鱼油补充剂时应谨慎小心。由于EPA不能通过大脑屏 障进入大脑，而不具有提高儿童智力作用，如儿童服用过量有促进性早熟之弊，所以不适合 儿童服用。EPA所形成的前列腺素PGE3，可以抵抗PGE2的炎症，减少Omega-6的花生四烯酸 在人体内的含量，抵制白三烯(Ieukotrient)的强烈炎症，消除身上各部位的肿胀，防止血 小板聚集和血管痉挛，减轻身体各种因炎症导致的疼痛。此外，EPA具有帮助降低胆固醇和甘油三酯的含量，促进体内饱和脂肪酸代谢。从 而起到降低血液粘稠度，增进血液循环，提高组织供氧而消除疲劳。防止脂肪在血管壁的沉 积，能有效降低血管内血栓的形成，预防动脉粥样硬化的形成和发展、预防脑血栓、脑溢血、 高血压等心血管疾病，对于预防心肌梗死、大脑中风等有很好疗效，因而俗称为“血管清道夫”。所以从中不难看出，补充EPA，不是简单地补充能量，更重要的是补充人体内必需 生命物质，以维护人体代谢平衡，预防和治疗疾病。本发明的目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法，该制剂主要有效 成份是EPA，其含量>90%以上，，具有防止血管硬化和心脏血管栓塞、降低高血压及胆固醇 等作用，用于冠状动脉硬化、脑中风、脑溢血、脑血管障碍、手脚麻痹、心悸等心脑血管疾病 的预防和治疗。
本发明目的是提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法。EPA的来源海洋鱼类是提取EPA的主要来源，海产鱼类特别是中上层鱼类如鲔 鱼、秋刀鱼、远东沙丁鱼的油中EPA的含量均在10%以上。海洋动物类如海狗、海豹、海狮、海象等海洋动物脂肪中含有大量的EPA ； 真菌类有许多低级的真菌中含有较多的EPA，其中藻状菌类的EPA含量尤为丰富。真菌类主要是较低级真菌中的藻状菌，主要有壶菌纲(Class Chytridomycetes)、卵囊菌纲 (ClassOomyceres)> If 霄巨(OrderPeronosporales)> 水霄巨(Ordersaprolegniales)> 结 合菌 β (ClassZygomycetes)、虫霄巨(Order Entomophthorales)等。海藻类许多研究证实，在金藻类、甲藻类、硅藻类、红藻类、褐藻类、绿藻类及隐藻 类等海藻中含有大量的EPA。EPA的分离制备方法如何高效地从鱼油及其他海洋动植物中分离、浓缩EPA，是 脂肪酸开发应用中的难点和关键之一。目前，实验室和实际生产中应用的和分离方法有低 温分级法、尿素包合法、溶剂法、成盐法、分子蒸馏法、超临界气体萃取法、脂酶法及高效液 相色谱法等方法，分离纯化得EPA，其EPA含量>90%以上。所得高纯度的EPA再经与甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)进行酯化，得 EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙二酯、EPA甘油三酯。EPA酯脂肪乳静脉注射液所用EPA酯，可用EPA甲酯，EPA乙酯、EPA乙二酯，EPA丙 二酯、EPA甘油三酯的一种或是几种。EPA酯脂肪乳静脉注射液的制备是以上述EPA酯，与乳化剂，无菌纯水经过高压均 质技术乳化后，将EPA酯制成乳糜微滴，制成的EPA酯脂肪乳静脉注射液，以亚微粒形式， 以直接的和便捷的新途径，通过肠外静脉注射，经静脉注射进入血液循环，直接被机体或细 胞所消化利用，防止和纠正机体必需脂肪酸的缺乏，快速纠正人体代谢平衡，预防和治疗因EPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。EPA酯脂肪乳静脉注射液配方为每IOOOml脂肪乳静脉注射液含有EPA酯5_50%， 乳化液1. 0-15. 0%，等渗调节剂1. 0-5. 0%，抗氧剂0. 01-0. 5%，稳定剂0. 1_10%，ρΗ调节剂调 脂肪乳剂PH为6. 5-8. 5，其余为无菌纯水。所用EPA酯，其含量均在90%以上。EPA酯脂肪乳静脉注射液制备工艺流程是a)在氮气保护下，将EPA酯加热至70-90°C，搅拌加入乳化剂直至溶解形成油相液；
b)将甘油、抗氧剂、稳定剂、加入到无菌无热原的无菌纯水中，搅拌溶解形成水相液；
c)在氮气保护下，将油相液缓加入强烈搅拌的水相液中，强烈搅拌形成初乳液；
d)用少量的pH调节剂，调节初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高压均质机在500-25000psi的压力下，将初乳反复均质乳化，所制得的脂肪乳的 粒度小于2微米。其平均粒径范围是20-500纳米；
f)将均质后的脂肪乳液经过0.22-0. 8微米微孔膜过滤器过滤除菌，在无菌GMP洁净环 境下，定量灌入输液包装容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮气后密封；
g)将包装的脂肪乳制品置于输液灭菌器内，110-121°C高压湿热灭菌15-30分钟、FO值 10-16分钟即得最终EPA酯脂肪乳静脉注射液产品。

以下通过具体的实施案例说明本发明，但本发明不完全限定在实例中。实施例一、
配方精制EPA乙酯200g，药用卵磷脂12g，药用甘油21g，药用维生素E0. 5g，氢氧化钠 稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用EPA乙酯、药用卵磷脂和药用维生素E，在氮气保 护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的药用甘油和注射用水搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化液在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节pH在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将脂肪乳液经0.6 μ m孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终EPA乙酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例二、
配方EPA甘油三酯200g，药用卵磷脂13g，药用甘油18g，羟丙基-β -环状糊精5g，氢 氧化钠稀液适量，注射用水加至1000ml。
1、制备油相液取配方量的药用EPA甘油三酯和药用卵磷脂，在氮气保护下，加 热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基-β-环状糊精加入注射用水搅拌溶解后，再加入 药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节ρΗ在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、过滤灌装将乳液经0.6μπι孔径的微孔滤膜过滤后，灌入250ml输液瓶中，充氮，密
封，
7、消毒灭菌将灌装密封的脂肪乳液置于旋转式蒸汽灭菌釜中灭菌，121°C灭菌30分 钟，FO值15分钟。即得最终EPA甘油三酯脂肪乳静脉注射液产品。
实施例三、
配方EPA丙二酯200g，药用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，药用甘油20g，羟丙基-β -环状 糊精2g，羟丙基甲基纤维素3g，醋酸钠稀液适量，注射用水加至1000ml。1、制备油相液取配方量的药用EPA丙二酯，加入药用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮气 保护下，加热到80°C搅拌使溶解成油相液备用；
2、制备水相液取配方量的羟丙基环状糊精、羟丙基甲基纤维素加入注射用水 搅拌溶解后，再加入药用甘油搅拌均勻成水相液备用；
3、初乳化在氮气保护下，在水相液高速搅拌下，缓慢地将油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切搅拌器，初乳化15分钟；
4、调节ρΗ在搅拌下，用稀氢氧化钠水液调ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均质乳化利用高压勻质机将初乳液反复均质，调节压力为15000psi，均质3-6次， 直到脂肪乳粒径为100-400nm范围内；
6、无菌过滤灌装在无菌环境条件下操作，将乳液经0.22 μ m孔径的微孔滤膜过滤后， 灌入250ml非PVC软袋中，充氮，密封，即得最终EPA丙二酯脂肪乳静脉注射液产品。


本发明提供一种EPA酯脂肪乳静脉注射液及其制造方法，由EPA(二十碳五烯酸)酯、卵磷脂、甘油、无菌纯水，抗氧剂、稳定剂及pH调节剂等原料，在氮气保护下，将其混合，强烈搅拌，高速剪切成初乳液，然后高压均质机乳化，微孔膜滤器过滤，灌装、密封、灭菌即得EPA酯脂肪乳静脉注射液。所用EPA酯为EPA甲酯，EPA乙酯，EPA乙二酯，EPA丙二酯，EPA甘油三酯，其EPA的含量>90%以上。该EPA酯脂肪乳静脉注射液用于医疗和健康领域，可供肠外静脉注射给药，或供肠内管饲或口服给药，作为营养性和治疗性用药。