从口香糖中释放烟碱的方法 [0002]口香糖被用作烟碱的载体已经有几十年了。使用口香糖作为载体的原因是，如果将烟碱与口香糖混合，在烟碱的释放方面咀嚼具有有利性能。数篇文献公开了不同的方法来改进口香糖中的烟碱以确保逐步稳定地释放烟碱以及通过口腔黏膜有效转移烟碱二者。因而通过口腔中的吸收将烟碱递送到血流。 [0003]与所有上述公开内容相关的一个常见缺点是保持烟碱口香糖的使用者使用口香糖作为香烟的替代物，如果使用者无法获得即时的预期益处，则这些使用者倾向于更喜欢香烟而不是更健康的替代物烟碱口香糖。
[0004]根据本发明规定可获得的烟碱释放非常适合于缓减烟瘾，因此更加吸引使用者通过烟碱口香糖获得期望剂量的烟碱而不是通过吸烟获得所述剂量。 [0005]本发明涉及从压缩口香糖片中释放烟碱的方法，
[0006]所述口香糖片包含两个模块，
[0007]第一模块包含烟碱和片材料，
[0008]第二模块包含胶基和烟碱，并且
[0009]其中所述口香糖片的使用者进行以下步骤:
[0010](a)将所述口香糖片放在口腔中，
[0011](b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，然后
[0012](C)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分。
[0013]根据本发明，在两个阶段烟碱从口香糖转移:初始第一阶段，烟碱在使用者口腔中的吸收非常高效并提供快速释放而不浪费太多释放的烟碱；以及第二阶段，当使用者咀嚼口香糖时通过口香糖释放的烟碱提供烟碱。
[0014]第一时间段期间第一模块可完全或不完全溶解。重要的是使用者使用第一时间段溶解一部分或全部第一模块，以在第一时间段期间获得烟碱的诱人并且快速的吸收。
[0015]根据本发明，烟碱的初始释放快速，但是其也具有延缓因素即溶解，其确保烟碱不过于快速地从口香糖中释放，从而有效地迂回于口腔中。
[0016]可通过使用者的物理动作或多或少地促进溶解。因此使用者可例如将所述片保持在口腔中，如果第一层是例如融化片，使用者可例如在第一时间段中吮吸所述片，使用者可在第一时间段中舔所述片等。
[0017]通过根据本发明规定给出的实施获得的非常吸引人的益处在于:现在第一时间段有益于快速释放烟碱和有利吸收烟碱二者，其优于当常规提供和使用口香糖的可溶解的较大部分时获得的吸收。
[0018]根据本发明的规定，应在第一时间段期间进行溶解而不咀嚼。
[0019]根据本发明的规定重要的是，第一时间段期间的溶解在空腔中发生。如果口香糖片的第一模块不附着于第二模块上，也称为口腔分散片或片部分。
[0020]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片的使用者进行以下步骤:
[0021](a)将所述口香糖片放在口腔中，
[0022](b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的所述第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，
[0023](C)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
[0024]根据本发明的一个有利实施方案，第一时间段主要涉及包含在所述口香糖片的易溶解部分中的烟碱的释放，第二时间段主要涉及包含在所述口香糖的难以在口腔中溶解的部分中的烟碱的释放，难以在口腔中溶解是由于包含在模块中的胶基的存在。
[0025]很明显在本发明的范围内可发生一些“交叉释放”，即，少量包含在第二模块中的烟碱可在第一时间段期间释放，如果使用者开始咀嚼口香糖片时第一模块依然有一部分被留下，那么这部分包含在口香糖的第一模块中的烟碱可在第二时间段期间被吸收。但是，如果发生这种情况，施用第一模块作为在第一时间段期间的烟碱吸收的主要来源并且施用第二模块作为在第二时间段期间的烟碱吸收的主要来源的益处应通过设置合适的第一时间段和第二时间段来保持。如果使用者因为一些原因在第一时间段期间咀嚼，相同方面应也应予考虑。在第一时间段期间在口腔中吸收的烟碱的主要来源依然应是包含在所述片的可溶解部分即第一模块中的烟碱。
[0026]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片的使用者进行以下步骤:
[0027](a)将所述口香糖片放在口腔中，
[0028](b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的第一模块，
[0029](C)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，
[0030]其中步骤(a)至(C)在与所述口香糖片一起提供给使用者的说明书中定义。
[0031]根据一个有利实施方案，可根据与所述口香糖片一起给予的说明书指导使用者使用所述口香糖片。
[0032]这种沟通第一时间段和任选的第二时间段的方式的益处是可由生产商定义第一时间段以适合于特定的口香糖片。换言之，生产商可稍微更自由地设计第一模块并且专用于特定任务，因为可改变第一时间段以适合于不同种类的第一模块。
[0033]也可直接通过包含或包括在容纳口香糖片的包装中的说明书来将指示传达给使用者。合适的手段可包括印刷在包装中或包装外的镶嵌式说明。或者，可仅通过容纳口香糖片的包装上或包装中对特定信息源如网址的引用来给出说明。
[0034]在本发明的一个实施方案中，第一时间段是使用者在口腔中溶解口香糖片的第一模块所花费的时间。
[0035] 使用者必须溶解口香糖片的第一模块的第一时间段的应用表现为非常直觉地施用口香糖，因为在这种情况下只要有大量第一模块留下，使用者就必须溶解口香糖的第一模块。随后，使用者可感觉到口腔中第一模块已经溶解或几乎溶解并直觉地引起咀嚼口香糖的剩余部分，并且只要有一些第一模块留下，就克制不要咀嚼。
[0036]在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续至少2秒，优选至少5秒，更优选至少10秒。
[0037]在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续10秒至240秒。
[0038]在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续15秒至180秒。
[0039]在本发明的一个实施方案中，所述第一时间段持续20秒至40秒。
[0040]根据本发明的一个有利实施方案，使用者在口腔中溶解口香糖的可溶解部分的第一时间段应比例如咀嚼和吞咽常规口香糖的大部分包衣或者咀嚼和吞咽多层片的片层所花费的时间长，以延长初始溶解阶段并导致更好地在口腔中摄取烟碱，但是另一方面，也确保获得用于缓减烟瘾的初始迫切需求。
[0041]在本发明的一个实施方案中，第一时间段由当使用者将口香糖片保持在口腔中时使用者溶解第一模块的全部或一部分所花费的时间来确定。
[0042]根据本发明的一个有利实施方案，将给予使用者功能说明或相对说明而不是由秒或分钟定义的绝对说明。在这样的实施方案中，将指导使用者例如在口腔中溶解所述片直到一些物理或使用者可感知的情形发生，然后开始咀嚼所述片的剩余部分。这样使用的例子可包括例如使用者吮吸、舔或仅保持所述口香糖片在口腔中直到例如第一模块已经溶解或基本溶解或者例如直到发生味道的改变。当大部分第一模块溶解时，第一可感知参考点即开始咀嚼是简明的。味道改变的其他非限制性例子可通过例如具有整合在第一模块内部的另外的模块来获得，其中所述另外的模块包含的风味不同于第一模块中的风味。可在口香糖片中或口香糖片上应用其他措施来以相关术语指导使用者而非绝对地定义第一时间段。
[0043]在本发明的一个实施方案中，所述第二时间段持续至少10秒，优选至少60秒，更优选至少4分钟。
[0044]在本发明的一个实施方案中，所述第二时间段持续5分钟至30分钟。
[0045]根据本发明的一个有利实施方案，所述第二时间段应足以保持在相对长的时间间隔内足够高地从口香糖片(主要从第二模块)中吸收烟碱。为此，这种稳定并且相对长的释放和通过口腔的吸收可通过已知的烟碱口香糖制剂而获得。
[0046]在本发明的一个实施方案中，第一时间段比第二时间段短。
[0047]在本发明的一个实施方案中，包含胶基和烟碱的所述第二模块通过压缩颗粒形成，至少一部分压缩颗粒包含胶基。
[0048]在本发明的一个实施方案中，包含胶基的压缩颗粒还包含口香糖成分。
[0049]在本发明的一个实施方案中，至少一部分包含在第二模块中的烟碱在制粒之前被混合在包含胶基的压缩颗粒中。
[0050]在本发明的一个实施方案中，至少一部分包含在第二模块中的烟碱包含在不具有胶基的压缩颗粒中。
[0051 ] 在本发明的一个实施方案中，第二模块中的烟碱是经缓冲的。
[0052]在本发明的一个实施方案中，压缩口香糖片包含0.01-50%的量的缓冲剂。
[0053]在本发明的一个实施方案中，第二模块的一部分包括包含一种或更多种口香糖成分的压缩颗粒，所述口香糖成分选自:填充型甜味剂(bulk sweetener)、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂，或其任意组合。
[0054]在本发明的一个实施方案中，所述胶基包含两种或更多种选自以下的成分:弹性体、弹性体增塑剂、树脂、聚乙酸乙烯酯、氢化树脂、多萜树脂、填料、氢化淀粉水解产物、月旨肪和蜡，或其任意组合。
[0055]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖成分选自填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
[0056]在本发明的一个实施方案中，填充型甜味剂选自可直接压缩甜味剂，例如山梨糖醇。
[0057]在本发明的一个实施方案中，包含烟碱和片材料的第一模块由片材料和包含烟碱颗粒的压缩颗粒形成。
[0058]在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分颗粒还包含口香糖成分。
[0059]在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分颗粒还包含选自以下的口香糖成分:填充型甜味剂、香味剂、干燥粘合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、高强度甜味剂、着色剂，或其任意组合。
[0060]在本发明的一个实施方案中，第一模块的填充型甜味剂具有低压缩性。
[0061 ] 在本发明的一个实施方案中，第一模块的至少一部分填充型甜味剂选自压缩性比第二模块的可压缩填充型甜味剂的压缩性低的可压缩甜味剂。
[0062]根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应在使用者的口腔中溶解而不咀嚼所述模块。
[0063]在本发明的一个实施方案中，第一模块当被放在口腔中时易受唾液影响。
[0064]在本发明的一个实施方案中，第一模块是快速崩解模块，并且包含快速崩解片(FDT)中常用的组分。
[0065]在本发明的一个实施方案中，第一模块包含烟碱的压缩颗粒和片材料，其中片材料包括黏膜粘附剂和/或崩解剂。
[0066]在本发明的一个实施方案中，第一模块应被设计成比压缩口香糖的标准片剂模块更快地溶解/崩解。可应用特定措施，例如本领域中已知的崩解剂。其他措施例如选择第一模块中施用的填充型甜味剂以达到目的也是吸引人的。为此，可施用许多不同的填充型甜味剂。
[0067]在本发明的一个实施方案中，第一模块不含胶基。
[0068]根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应在口腔中基本可溶解，这种溶解性可通过在可溶解部分中不使用或使用极少的胶基来获得。
[0069]在本发明的一个实施方案中，第一模块中胶基的含量小于第一模块的10重量％。
[0070]在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是经缓冲的。
[0071 ] 在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是未经缓冲的。
[0072]在本发明的一个实施方案中，第一模块中的烟碱是未经缓冲的，并且其中第二模块中的烟碱是经缓冲的。
[0073]在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块中的烟碱类型不同。
[0074]在本发明的一个实施方案中，包含在口香糖片中的烟碱包括以盐形式添加的烟碱，例如重酒石酸烟碱、邻苯二甲酸烟碱(nicotine pftalate)、烟碱离子交换树脂复合物(nicotine polacrilex)、硫酸烟碱、酒石酸烟碱、柠檬酸烟碱或乳酸烟碱。
[0075]在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐。
[0076]在本发明的一个实施方案中，包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
[0077]在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐，并且其中包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱。
[0078]在本发明的一个实施方案中，包含在第一模块中的烟碱包括烟碱盐，其中包含在第二模块中的烟碱包括与离子交换树脂结合的烟碱，并且其中包含在第二模块中的烟碱是经缓冲的。
[0079]在本发明的一个实施方案中，包含在第二模块中的烟碱包括与无机填料结合的烟碱。
[0080]在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块二者都包含香味剂和甜味剂。
[0081]根据本发明一个非常优选的实施方案，这两种模块都应包含甜味剂和香味剂以便在第一时间段和第二时间段二者期间都给予使用者愉快的体验。
[0082]在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块中施用的甜味剂的压缩性不同，其中第一模块中甜味剂的压缩性低于第二模块中甜味剂的压缩性。
[0083]在本发明的一个实施方案中，口香糖片的模块是层的形式。
[0084]根据多个实施方案，所述模块可以以不同的方式成形。但是，根据本发明，术语“模块”应理解为独立的可识别部分，即，不仅仅是例如粉末混合物中的单个颗粒。因此，模块是指具有至少3mm3(优选更高)体积的成分。
[0085]在本发明的一个实施方案中，口香糖具有一个或更多个另外的模块。
[0086]在本发明的一个实施方案中，第二模块封装在第一模块中。
[0087]在本发明的一个实施方案中，第二模块是非封装的。
[0088]根据本发明的一个优选实施方案，第一模块应可直接接近口腔中的唾液，由此确保可进行初始溶解而无初始咀嚼。
[0089]在本发明的一个实施方案中，压缩口香糖片的第一模块和第二模块形成至少两个独立的粘结压缩模块。
[0090]在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块在两个压缩步骤中压缩。
[0091]集合两个模块的方式可以是初始压缩片剂模块即第一模块，然后在另一个的顶部压缩含有胶基的模块即第二模块，由此也集合了这两个模块。
[0092]在本发明的一个实施方案中，第一模块和第二模块在一个压缩步骤中压缩。
[0093]集合两个模块的另一种方式也可简单地在一个压缩步骤中压缩第一模块和第二模块，由此在同一步骤中获得对模块的压缩和集合。
[0094]在本发明的一个实施方案中，所述压缩口香糖片包含至少一个另外的模块。
[0095]所述口香糖片基本上除了第一模块和第二模块外还可包含一个或多个另外的模块，只要机械设置第一模块和第二模块以用于促进第一溶解阶段并导致在第一时间段中在使用者的口腔中吸收来自第一模块的烟碱，以及促进第二咀嚼阶段并导致在第二时间段中在使用者的口腔中吸收来自第二模块的烟碱。
[0096]此外，本发明涉及包含至少两个口香糖片的口香糖集合，所述口香糖片包含两个模块；
[0097]第一模块包含烟碱和片材料，
[0098]第二模块包含胶基和烟碱，
[0099]所述口香糖集合还包含给所述口香糖片的使用者的说明书，
[0100]所述说明书指导所述口香糖片的使用者来进行以下步骤:
[0101](a)将所述口香糖片放在口腔中，
[0102](b)在第一时间段中溶解所述口香糖片的第一模块，由此释放包含在所述第一模块中的烟碱，然后
[0103](C)在第二时间段中咀嚼所述口香糖片的剩余部分，由此释放包含在所述第二模块中的烟碱。
[0104]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖集合包括容纳在包装中的口香糖片。
[0105]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖集合包括容纳在包装中的口香糖片，所述包装包括泡罩包装、塑料容器、袋或盒。
[0106]在本发明的一个实施方案中，所述说明书容纳在所述包装中或附在所述包装上。
[0107]在本发明的一个实施方案中，附在所述包装上或容纳在所述包装中的信息向使用者指示信息的来源，其中所述说明书涉及容纳在所述包装中的所述口香糖集合。
[0108]此外，本发明涉及口香糖集合，其中说明书参照本文定义的任何规定。
[0109]在本发明的一个实施方案中，所述口香糖片是本文定义的口香糖片。


[0110]图1说明了一些基本理解，其可用于解释本发明的一些相关特征。
[0111]该图示出了参考时间的轴T。
[0112]如图的左边描述的，时间T从t = O开始，并且由使用者将如本申请所述的口香糖放入口腔中的时间来确定。
[0113]在第一时间段!^?中，使用者溶解口香糖片的可溶解部分，而优选地不咀嚼所述片。
[0114]原则上，时间尺度说明溶解阶段的起始时间可晚于使用者将口香糖片放入口腔中的时间t = O。实际上t = O,即，使用者将口香糖片放入口腔中的时间，将通常是口香糖片在使用者的口腔中开始溶解，由此开始第一时间段。起始时间可偏离t = 0，只要溶解阶段即第一时间段导致从口香糖片中大量释放烟碱。
[0115]在第二时间段1~_中，使用者咀嚼口香糖片的剩余部分。来自口香糖片的可溶解部分的任选剩余物随后将与口香糖的不可溶解部分一起被咀嚼。
[0116]在两个阶段期间烟碱的释放量可取决于第一模块和第二模块中包含的烟碱的量和种类等许多因素。
[0117]烟碱从第二模块中的释放和吸收将极大地作为现有技术的烟碱口香糖来确定，其中根据某些确定的释放曲线并借助合适的口香糖结构和制剂来获得烟碱的释放。另外，还可借助对于待释放颗粒进行包衣来调节这些释放。
[0118]从第一模块释放和吸收的烟碱的量更关键并且可强烈地依赖于是否指示使用者适当地使用口香糖，即，使用者在第一时间段期间应避免咀嚼口香糖，然后在特定时间段之后开始咀嚼。如果使用者过早开始咀嚼，很大一部分来自第一模块的烟碱可由于口腔中差的吸收而被吞咽。由于烟碱在被吞咽时可导致不良胃肠道症状，例如打嗝和恶心，所以应很好地指导使用者使用口香糖。如此错误地使用口香糖片的另一个副作用是昂贵的烟碱被简单地浪费，这是因为被消化的一部分烟碱几乎没有预期效果。
[0119]应注意的是未定义Y轴。因为Y轴仅用于说明在两个时间段期间未公开量的烟碱从口香糖片中释放。所述图未给出关于随时间或在总量中的有效量的任何基本信息。这将取决于口香糖片的模块/层、胶基结构等中烟碱的含量。
[0120]以下实施例是本发明的具体实施方案。
[0121]实施例
[0122]实施例1
[0123]胶基的制备和颗粒的制备
[0124]制备含有吸收增强剂的胶基，并制备不含吸收增强剂的胶基。如下表1中概括的组合物所示，施用增强剂如PH控制剂。
[0125]