专利名称：含烟碱的药物组合物的制作方法中枢神经系统(CNS)症状、疾病或者障碍可以是由药物诱导的；可以归结于遗传 倾向、感染或者外伤；或者可以是病因未知的。它们包括神经精神病障碍、神经疾病和精神病；并包括神经变性病、行为障碍、认知障碍以及认知情感障碍。多种CNS症状、疾病或者障碍的临床表现归结于CNS机能障碍(例如，由于不当水平的神经递质释放、神经递质受体的不当特性和/或神经递质与神经递质受体之间的不当相互作用引起的疾病)。烟碱类化合物，例如烟碱可用于影响烟碱类乙酰基胆碱受体(nAChR)。nAChR的亚型存在于CNS和周围神经系统(PNS)中，但是所述亚型的分布是不均一的。例如，某些亚型在脊椎动物大脑中占主导，其他某些亚型在自主神经节占主导，又有某些亚型在神经肌肉接头占主导。通过烟碱类化合物引起的nAChR活化导致了神经递质的释放。参见，例如，Dwoskin 等 “Exp. Opin. Ther. Patents (Exp. Opin 治疗专利)” 10:1561-1581 (2000)；Schmitt 等 “Annual Reports in Med. Chem (药物化学的年度报告)” 35:41-51 (2000)；Huang 等 J. Am. Chem. Soc. , 127:14401-14414 (2006) ；Arneric 等“Biochem. Pharmacol (生物化学药理学)” 74:1092-1101 (2007)以及 Millar “Biochem. Pharmacol (生物化学药理学)” 78:766-776 (2009)，其通过弓I用结合入本文。据报道，烟碱以及其他烟碱类化合物的给药会引起各种药理作用。参见，例如Bencherif 等美国专利第 5, 583, 140 号；McDonald 等美国专利第 5, 723, 477 号；Jacobsen等美国专利第7，001, 900号；Dart等美国专利第7，135, 484号和Bencherif等美国专利第7，214，686号；以及Ahmad等美国专利公开第2010/0004451号，其通过引用结合入本文。因此，有人建议烟碱和其他烟碱类化合物可用于治疗各种症状、疾病和障碍，包括那些影响CNS的症状、疾病和障碍。此外，提出烟碱和烟碱类化合物的给药用于治疗某些其他症状、疾病和障碍。参见，例如Smith等的美国专利第5，604, 231号；Bencherif等的美国专利第5，811，442号；Rhodes等的美国专利第6，238，689号以及Bencherif等的美国专利第6，489，349号，这些专利通过参考文献结合于此。此外，尝试对烟碱进行给药用于帮助吸烟者戒烟(即，作为戒烟辅助剂)。例如，烟碱是各种所谓的“烟碱替代治疗”或者“NRT”产品中的活性成分。提出使用透皮贴剂进行烟碱给药。代表性类型的含烟碱透皮贴剂产品以以下商品名销售“Habitrol”、“Nicoderm”、“Nicorette”、“Nicorette CQ”、“Nicotinell” 以及“ProStep”。同样，参见例如Etscom的美国专利第4，597, 961号；Bannon等美国专利第5，298，257号；ffong等美国专利第5，603，947号；Rose等美国专利第5，834，011号;Osborne等美国专利第6, 165, 497号；以及Anderson等美国专利第6, 676, 959号；其通过引用结合入本文。还有人提出烟碱的透皮给药可以伴随其他类型的含烟碱产品的摄取。参见，例如Baker等美国专利第5，593，684号；Gonda的美国专利公开第2009/0004249号；以及Fagerstrom的“Health Values (健康价值)” 18:15 (1994),其通过引用结合入本文。一种特别流行的提供口服烟碱的方式是通过使用含烟碱口香糖。含烟碱口香糖产品以以下商品名销售““Nicore1:te”、“Nicotinell”以及“Zonnic”。同样参见,例如Ferno等美国专利第3, 845, 217号;Lichtneckert等美国专利第3, 877, 468号；Lichtneckert等美国专利第3，901, 248号；Cherukuri等美国专利第6，344，222号；Pinney等美国专利第6，358，060号;Ream等美国专利第6，773，716号；以及Pinney等美国专利第6，893，654号；以及Hansson的美国专利公开第2004/0191322号；其通过引用结合入本文。另一种用于提供口服烟碱的方式是通过使用含烟碱锭剂或片剂产品。所述含烟碱锭剂、微型锭剂、片剂以及微片型产品以以下商品名销售“C0mmit”、“NiC0rette”、“Nicotinell”以及“NiQuitin”。同样参见，例如Acharya的美国专利第5, 110,605号；Dam·的美国专利第5，733，574号；Santus的美国专利第6，280, 761号；Andersson等美国专利第6，676，959号；以及Wilhelmsen的美国专利第6，248，760号；Wilhelmsen的美国专利公开第2001/0016593号以及Axelsson等美国专利公开第2010/0004294号，其通过引用结合入本文。还可以以鼻腔或口腔喷雾的形式进行烟碱给药。以鼻腔喷雾形式进行烟碱给药的各种示例性方式如Fern0等美国专利第4，579，858号，Jones的美国专利第5656255号，以及Jones的美国专利第6，596，740号所述，其通过引用结合入本文。以口腔喷雾形式进行烟碱给药的各种示例性方式，例如口腔含化给药，如Von Wielligh的美国专利第6，024，097号；Lindell等美国专利公开第2003/0159702号；Lindell等美国专利公开第2007/0163610 号；Axelsson 的美国专利第 2009/0023819 号；Lindell 等 EP 1458388 以及Axelsson等PCT W02008/037470所述，其通过引用结合入本文。含烟碱喷雾剂以商品名“Nicotrol NS”、“Quit” 以及 “Zonnic” 销售。为了提供治疗效果已提出各种其他烟碱给药方式。例如，有人建议可以将烟碱加入以下物品中口服溶解膜(例如，Zerbe等美国专利第6，709，671号；Leung等美国专利第7，025，983号；以及Leung等美国专利第7，491，406号；以及Chan等美国专利公开第2006/0198873号和Bess等美国专利公开第2006/0204559号)；口腔渗透器件(例如，Place等美国专利第5，147，654号)；口香糖垫(例如，Yates的美国专利第6，319，510号)；口腔贴剂(例如，Houze等美国专利公开第2006/0240087号);鼻烟型袋或囊的形式(例如,Ray等美国专利第4，907, 605号以及Axelsson等美国专利公开第2009/0293895号);唇膏(例如，Rolling的美国专利第7，105，173号)以及饮料(例如，Thompson的美国专利第6，268，386号；StiIIman的美国专利第7，115，297号以及Knight的美国专利第7，435，749号)。还有人建议可以使用各种类型的吸入器件和蒸气输送系统来递送烟碱(例如，Ray的美国专利第4，284，809号；Ray等美国专利第4，800，903号；Bulbrook等美国专利第6，234，169号；Farr的美国专利第6，874, 507号；以及Lechuga-Ballesteros的美国专利公开第2006/0018840 号和 Gonda 的美国专利公开第 2009/0005423 号；以及Hon 的 EP I, 618，803)。希望提供一种可以用于治疗目的递送或给予烟碱的组合物。
在一个方面，本发明涉及用于治疗目的的组合物。所述组合物包含药学有效或药学可接受的形式。所述组合物包含烟碱类化合物，该烟碱类化合物被认为在CNS和PNS的各种nAChR中是非选择性的(S卩，认为是不能区分的)。这种化合物的一个例子是烟碱。所述组合物含有至少一种其他烟碱类化合物。所述其他烟碱类化合物是对于CNS中烟碱类受体亚型显示出选择性的化合物。所述其他烟碱类化合物高度优选作为激动剂，代表性激动剂对于nAChR,例如07和α4β2具有选择性。烟碱可以是游离碱(例如,作为烟碱与微晶纤维素的混合物)、烟碱盐的另一种形式(例如酒石酸氢烟碱)或者烟碱离子交换树脂复合物(nicotine polacrilex)。在一个高度优选的实施方式中，以单一剂型或单位提供了含有至少两种烟碱类活性成分的组合物，其通过口服方式给药。在另一个方面，本发明涉及一种为症状、疾病或障碍提供治疗的方法。该方法涉及 向人受试者，例如向所需受试者给予含有烟碱类化合物和至少一种其他烟碱类化合物的有效量的组合物，所述烟碱类化合物(例如，烟碱)被认为在CNS和PNS的各种nAChR中是非选择性的。所述其他烟碱类化合物是对于CNS中nAChR显示出选择性的化合物。所述其他烟碱类化合物高度优选作为激动剂，对于nAChR，例如α 7和α 4 β 2具有选择性。在一个高度优选的实施方式中，通过口服方式给予组合物。本发明的组合物包括含有其他药学可接受赋形剂成分的组合物，可以以适合向人受试者给药的形式提供本发明的组合物。为了治疗用于口服的含烟碱组合物的示例性形式和构型包括口香糖、片剂、锭剂、袋和口腔喷雾剂型产品。本发明的组合物可用于治疗各种疾病、症状和障碍，特别是CNS的疾病、症状和障碍。此外，所述组合物可用作戒烟辅助剂(即，NRT的组分)。与本发明优选实施方式下面对本发明进行更详细的描述。本发明可以按多种不同的形式实施，不应当将本发明理解为局限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能满足可适用的法律要求。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括多个被提到的事物，除非上下文中有清楚的规定。本发明的实施方式包括使用烟碱类化合物用于治疗目的，和提供适用于烟碱类化合物的口腔或鼻腔递送的组合物。本文所用术语“烟碱类化合物”指的是能够影响烟碱类乙酰基胆碱受体(nAChR)的化合物。优选地，烟碱类化合物是烟碱类乙酰基胆碱受体的激动齐U。本文所用术语“激动剂”指的是结合到受体上并触发反应的化合物。术语“激动剂”包含完全激动剂、部分激动剂和超级激动剂。完全激动剂结合到受体上并模拟通过天然配体与受体的结合产生的反应。部分激动剂结合到受体上并产生反应，但是相比于受体的天然配体在产生反应方面效力较差。超级激动剂与受体结合并产生反应，但是相比于受体的天然配体在产生反应方面效力更高。本文所用术语“烟碱源”指的是天然存在或者从植物材料分离出来的合成烟碱，表示化合物是至少部分纯化的，并且不包含在植物结构，例如烟草叶片中。最优选地，烟碱是天然存在的，通过从烟草属物种(例如，烟草)中提取得到。烟碱可以包含对映体形式S (-)-烟碱、R(+)-烟碱，或者S (-)-烟碱与R(+)-烟碱的混合物。最优选地，烟碱是S (-)-烟碱的形式(例如，实际上都是S (-)-烟碱的形式)或者主要或基本由S(-)-烟碱组成的对映异构体富集的混合物(例如，由约95重量份的s(-)-烟碱和约5重量份的R(+)_烟碱组成的 混合物)。最优选地，以实际上纯的形式或者基本纯的形式使用烟碱。以重量为基准计，高度优选地，所使用的烟碱的纯度大于约95重量％，更优选大于约98重量％，最优选大于约99重量％。尽管可以从烟草属物种中提取烟碱，高度优选地，烟碱(以及根据本发明制备的组合物和产物)实际上或者基本上不含从烟草中得到或者衍生自烟草的其他组分。本发明的含烟碱组合物的烟碱源可以包含游离碱形式、盐形式、复合物、溶剂合物或者其他合适形式的烟碱。参见，例如Hansson的美国专利公开第2004/0191322号中游离碱形式的烟碱的讨论，其通过引用结合入本文。至少一部分的烟碱类化合物可以采用烟碱的树脂复合物的形式，其中烟碱与离子交换树脂，例如烟碱离子交换树脂复合物结合。参见例如Lichtneckert等的美国专利第3，901, 248号，其通过引用结合入本文。至少一部分的烟碱可以采用盐的形式。可以使用Cox等的美国专利第2，033, 909号以及PerfettiBeitrage TabakforschungInt. , 12:43-54(1983)中所述的成分类型和技术提供烟碱盐,其通过引用结合入本文。此外，烟碱盐可以购自以下供应商，例如Pfaltz和Bauer有限公司和K&K实验室(ICN生物化学品有限公司(ICN Biochemicals，Inc)的分公司)。此外，可以采用烟碱形式的组合或者烟碱盐的组合。参见例如2010年4月28日提交的Brinkley等的美国专利申请系列第12/769，335号，其通过引用结合入本文。术语“药学可接受的盐”指的是可用于向患者，例如哺乳动物给药的可接受的盐(例如，对于给定剂量范围具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。根据本文所述的化合物中的特定取代基，所述盐可以由药学可接受无机或有机碱和药学可接受无机或有机酸得到。当本发明的烟碱类化合物含有相对碱性的官能团时，例如，在烟碱中，可以通过使该化合物的中性形式接触足量所需酸获得酸加成盐，所述酸可以是纯酸形式或在合适的惰性溶剂中。示例性的药学可接受烟碱盐包括酒石酸盐(例如，酒石酸烟碱和酒石酸氢烟碱)、盐酸盐(例如，烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐)、硫酸盐、高氯酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、天冬氨酸盐、水杨酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、以及丙酮酸盐等；以及烟碱盐水合物(例如，一水合烟碱氯化锌)等。本领域技术人员应理解对于包含相对碱性官能团的激动剂化合物可以形成类似的盐。可形成盐的另外的酸包含甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、α -甲基丁酸、异戊酸、乙酰丙酸、β -甲基戊酸、己酸、2-糠酸、苯甲酸、苯乙酸、庚酸、辛酸、壬酸、草酸、丙二酸、乙醇酸、苯磺酸、樟脑磺酸(camphosulfonic),乙磺酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、硫酸等，以及具有高至约20个碳原子的其他脂肪酸。尽管本发明的烟碱类化合物较少含有相对酸性的官能团，可通过使该化合物的中性形式接触足量所需碱来获得碱加成盐，所述碱可以是纯碱或在合适惰性溶剂中。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠以及锌等。盐还可以衍生自药学上可接受的有机碱，包含伯胺、仲胺、叔胺和季铵的盐。还包括诸如精氨酸等的氨基酸的盐，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(参见例如，Berge S. M.等的“Pharmaceutical Salts (药物盐)”,《药学科学期刊》(J. Pharmaceutical Science), 1977年,第66卷,第1_19页)。某些化合物可含有使该化合物能够转变为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。除盐形式以外，本发明还包括前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易通过化学改变而提供本发明化合物的那些化合物。此外，在离体环境下，前药可通过化学或生化方法转变为本发明化合物。例如，放置在含有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转变为本发明化合物。本发明的某些化合物可以非溶剂合形式以及溶剂合形式，包括水合形式存在。通常，溶剂合形式与非溶剂合形式都应落入本发明的范围内。本发明某些化合物可以多晶形式或无定形形式存在(即，作为多形体存在)。通常，在本发明所考虑的应用中所有物理形式是等同的，这些物理形式可以使用并落在本发明的范围内。组合物优选包含除了烟碱之外的另一种烟碱类化合物，最优选地，该烟碱 类化合物的特征可以是对脑中存在的烟碱类受体亚型具有选择性的激动剂，或者其特征可以是调节CNS的烟碱类受体亚型的化合物。各种烟碱类受体亚型如Dwoskin等 “Exp. Opin. Ther. Patents (Exp. Opin 治疗专利)” 10:1561-1581 (2000) ；Huang 等“J. Am. Chem. Soc” 127:14401-14414(2006)以及 Millar “Biochem. Pharmacol (生物化学药理学)”78:766-776(2009);其通过引用结合入本文。可称为本发明的其他烟碱类化合物的代表性化合物如Schmitt等“Annual ReportsinMed. Chem (药物化学年度报告)”35:41-51 (2000)以及 Arneric 等“Biochem. Pharmacol (生物化学药理学)” 74:1092-1101 (2007)所述，其通过引用结合入本文。在一个方面，所述其他烟碱类化合物可以是对于α7烟碱类受体亚型具有选择性的化合物，优选是α7烟碱类受体亚型的激动剂。在文献中记载了多种具有所述07烟碱类受体亚型选择性的化合物。例如，在Malysz等“Assay Drug Dev. Tech (测定药物发展技术)”八月374-390(2009)中描述了各种表明对α 7烟碱类受体亚型具有选择性的化合物。所述烟碱类化合物的一个例子是N-[(2S，3S)-2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-I-苯并呋喃-2-羧酰胺(也称作TC-5619)。参见例如，Hauser等“Biochem. PharmacoI (生物化学药理学)” 78:803-812 (2009)。另一种代表性化合物是(5aS, 8S, IOaR)-5a, 6，9，10-四氢，7H, 11H-8，IOa-亚甲基吡啶并[2，，3’ 5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(也称作二氮克兰(dianicline)或者 SSR591813 或 SSR-591，813)。参见例如，Hajos 等 “J. Pharmacol. Exp. Ther (药理学实验理论期刊)” 312:1213-1222 (2005)。另一种代表性化合物是1，4-二氮杂双环[3.2. 2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯(也称作SSR180711)。参见例如，Biton 等 “Neuropsychopharmacol ” 32:1-16 (2007)。另一种代表性化合物是3-[(3E)-3-[(2，4-二甲氧基苯基)甲叉]_5，6-二氢-4H-吡啶-2-基]吡啶(也称作GTS-21)。参见例如，Zoltewicz等美国专利第5，516，802号以及Kem等美国专利第5，741，802号。另一种代表性化合物是2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-批咯并[3, 4-c]卩比咯(也称作A-582941 )。参见例如，Thomsen等,Neuroscience (神经科学)，154:741 (2008)。另一种代表性化合物是(5S)-螺[I, 3-噁唑烷-5，8’ -I-氮杂双环[2.2.2]辛烷]-2-酮(也称作AR-R-17779或者AR-R-17779)。参见例如，Li等“Neuropsychopharmacol ” 33:2820-2830 (2008)。另一种代表性化合物是 N- [ (3R)-I-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺(也称作PNU-282，987)。参见例如，Siok等“Eur.J. Neurosci ” 23:570-574 (2006)。另一种代表性化合物是5-吗啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)_酰胺(也称作WAY-317, 538或者SEN-12333)。参见例如，Roncarati等“J. Pharmacol. Exp. Ther (药理学实验理论期刊)”329:459-468 (2009)。所述化合物的其他例子是Envivo药物有限公司的EVP-6124和EVP-4473、Targacept有限公司的TC-6987以及Memory药物公司的MEM3454。前述引用的文献通过引用纳入本文。在一个方面，除了烟碱的烟碱类化合物可以是对于α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的化合物，优选是α4β2烟碱类受体亚型的激动剂。在文献中记载了多种具有所述α4β2烟碱类受体亚型选择性的化合物。一种这样的烟碱类化合物的例子是7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6Η-吡嗪并(2，3_h) (3)苯并吖庚因(benzazepine)(也称作瓦伦尼克林(Varenicline)，是瓦伦尼克林酒石酸盐的形式，其是辉瑞公司(Pfizer)的商品名为Chantix或Champix的市售产品的活性成分)。参见例如，Jorenby等JAMA, 296:56-63 (2006)以及Ahmed等的美国专利公开第2010/0004451号。另一种代表性化合物是(2S，4E) -5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺(也是AstraZeneca公司的烟酸乙酰胆碱受体激动药(ispronicline)或AZD-3480或者Targacept有限公司(美国北卡罗莱纳州温斯顿-塞勒姆(Winston-Salem North Carolina, USA))的·TC-1734)。参见例如，Dunbar 等 “Psychopharmacol (Berlin)” 191:919-929 (2007)。另一种代表性化合物是[3-(2⑶)-吖丁啶基甲氧基)吡啶]二盐酸盐(也称作A-85380)。参见，例如，Schreiber “Psychopharmacol ”，159:248-257 (2002)。另一种代表性化合物是(5aS, 8S, IOaR) -5a, 6，9，10-四氢，7H, 11H-8，IOa-亚甲基吡啶并[2，，3，: 5，6]吡喃并[2, 3-d] 口丫庚因(也称作 SSR591813)。参见例如，Cohen 等 Neuroscience, Pres.No. 811. 5(2002)以及 Cohen 等 J. Pharmacol. Exp. Ther.，306:407-420(2003)。另一种代表性化合物称作A-969933。参见例如，Zhu等“Biochem. Pharmacol (生物化学药理学)” 78:920 (2009)。其他已知的代表性化合物是S35836-1和S35678-1。参见例如，Lockhart 等，Neuroscience, Pres. No. 684. 9 (2002)。其他例子是雅培实验室(AbbottLaboratories)的 3- (5，6- 二氯-吡啶-3-基)-IS, 5S-3, 6- 二氮杂双环[3. 2. 0]庚烷(也称作 Sofinicline 或者 ABT-894) ；AstraZeneca 公司的 AZD1446 和 Targacept 有限公司的TC-6499。前述引用的文献通过引用纳入本文。本发明的组合物优选包含药学有效和药学可接受的形式。也就是说，最优选地，组合物不含任意可察觉程度或不故意加入除了烟碱之外的烟草的组分。因此，药学有效和药学可接受的组合物不含烟草、加工的烟草组分或者许多通常存在于含烟草香烟、雪茄、烟斗或者无烟形式的烟草产品中的烟草组分。高度优选的组合物是通过从烟草中提取天然存在的烟碱得到的，以组合物的总重计，所述组合物除了烟碱之外，包含小于0. 5重量％的烟草组分，更优选小于约0. 25重量％的烟草组分，通常除了烟碱之外，完全不含或者无烟草组分、加工烟草组分或者由烟草得到的组分。本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式很方便地制备，从而该制剂可以通过药学领域公知的任意方法制备。所述制备方法包括(通过各种方法)将活性试剂与合适的载体或其它辅助剂混合，所述合适的载体或其它辅助剂可以由一种或多种成分组成。然后对活性成分与一种或多种辅助剂的组合进行物理处理，从而提供适合递送的形式(例如成形为片剂或者形成水性悬浮液)的制剂。
本发明的含烟碱药物组合物可以含有种药学可接受赋形剂。术语“药学可接受载体”或“药学可接受赋形剂”指的是可以方便地用于本领域，以促进贮存、给药和/或活性试剂疗效(例如，烟碱类化合物)的载体或赋形剂。所述载体是药学可接受的，这意味着它与该制剂的其它成分相容，并且对接受者无害。载体还可以减少试剂不希望产生的副作用。参见，Wang 等 “ J. Parent. Drug Assn” , 34 (6) :452-462 (1980)，其通过引用结合入本文。以下列出了适用于本发明化合物的示例性的药学赋形剂和/或添加剂=Remington的 “The Science&Practice of Pharmacy (药学科学与实践)，，21st 版,LippincottWi 11 iams&ff i Ikins (2006) ;Physician’ sDesk Reference (医师桌上参考手册)，64th版，Thomson PDR(2010);以及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (药学赋形剂手册)6th版，Raymond C. Rowe等,药学出版社(2009),其通过引用结合入本文。可以改变所使用的不同赋形剂的特性和数量，各种赋形剂的选择和量可以取决于例如产品所需的最终形式和功能因素。参见例如，成分的类型、成分的相对量和组合、用于含烟碱产品的含烟碱制剂和制备方法如下所述=Carlsson等美国专利第5，512，306号；Dam美国专利第5，525，351号；Santus美国专利第5，549,906号；Reiner等美国专利第 5, 711, 961 号；Krishnamurthy 美国专利第 5，811, 126 号；Albrechtsen 等美国专 利第5, 939, 100号；Khankari等美国专利第6，024, 981号；Humbert_Droz等美国专利第6,083, 531号；Gowan, Jr等美国专利第6,090,401号；Dam美国专利第6，110,495号；Wilhelmsen美国专利第6，248，760号；Santus美国专利第6，280，761号；Ream等美国专利第6, 426, 090号；Patel等美国专利第6，569,463号；Smith等美国专利第6，583，160号；Moro等美国专利第6, 585, 997号；Andersson等美国专利第6, 676, 959号；Pinney等美国专利第6，893，654号；Leung等美国专利第7，025，983号以及Johnson等美国专利第7，163，705号；Andersson等美国专利公开第2003/0176467号；Martino等美国专利公开第2003/0235617号；Vaya等美国专利公开第2004/0096501号；Liu等美国专利公开第2004/0101543号；Hansson美国专利公开第2004/0191322号；Ek等美国专利公开第2005/0053665号；Chan等美国专利公开第2005/0123502号；Andersen等美国专利公开第2008/0038209号；Andersson等美国专利公开第2008/0286341号；Axelsson美国专利公开第2009/0023819号；Andersen美国专利公开第2009/0092573号；Axelsson等美国专利公开第2010/0004294号以及Axelsson等美国专利公开第2010/0061940号，其通过引用结合入本文。特别适用于制造含烟碱产品的赋形剂的代表性类型包括活性成分的填料和载体(例如，聚卡波非钙、微晶纤维素、玉米淀粉、二氧化硅或者碳酸钙)、增稠剂、填料成形剂和粘结剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、藻酸钠、黄原胶和明胶)、缓冲剂和pH控制剂(例如、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或其混合物)、抗粘着剂(例如，滑石)、助流剂(例如，胶态二氧化硅)、天然或人造甜味剂(例如，糖精、乙酰舒泛钾、阿斯巴甜、三氯蔗糖、异麦芽糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇和蔗糖)、保湿剂(例如，甘油)、防腐剂和抗氧化剂(例如，苯甲酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯)、表面活性剂(例如，聚山梨酯80)、天然或人造香料(例如，薄荷、肉桂、樱桃或其他水果味香料)、染料或颜料(例如，二氧化钛或者D&C第10号黄)、以及润滑剂或加工助剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)。某些类型的含烟碱产品还具有外包衣，其由能够提供可接受外包衣的成分组成(例如，所述外包衣可以由例如巴西棕榈蜡以及药学可接受形式的虫胶、上釉组合物以及表面抛光剂成分组成)。含有烟碱源与另一种烟碱类化合物作为活性成分的代表性组合物可以具有各种类型的形式和构型，因此，组合物的性状、特性、性质、稠度、形状、形式、尺寸和重量可以发生改变。代表性组合物的形状通常可以是球形、圆柱形(例如，一般形状的扁平盘到一般形状较长的，细长棒)、螺旋形、扁圆形、方形或者矩形等；或者组合物可以具有珠、粒状粉末、结晶粉末、胶囊、膜、条或者凝胶等形式。组合物的形状可以类似各种各样的丸剂、片剂、锭齐U、微型锭剂、胶囊、胶囊形片剂、袋和口香糖形的常用于药物类型产品给药的产品。代表性组合物的一般特性可以是摸上去是软或硬的，或者具有中等软度或硬度；因此，组合物可以被认为是有延展性、挠性、耐嚼的、有弹性的或者脆的等。当口服时，产品的各种组分可以被认为是可容易分散或者缓慢分散的，或者所述各种组分可以以不同的速率溶解(例如，从较快到较慢的速率溶解)。因此，对于通过插入人受试者口中摄取的组合物，在使用产品时活性成分的释放速率可以从较快速到较慢速发生改变，这取决于以下因素例如产品的设计以及使用该产品的受试者对于产品的使用。同样参见例如，在以下专利文献中中提出产品的类型=Ray等美国专利第4，655，231号；Place等美国专利第5，147，654号；Car Is son 等美国专利第5，543, 424号;Thompson的美国专利第6，268，386号；Yates的美国专利第6，319，510号；Halliday等美国专利第6,488,953号；Zerbe等美国专利第6，709,671号；Leung等美国专利第7，025，983号；Rolling的美国专利第7，105，173号；StiIIman的美国专利第7, 115，297号；Knight的美国专利第7，435，749号以及Leung等美国专利第7,491,406号；和Hansson的美国专利公开第2004/0191322号；Chan等美国专利公开第2006/0198873号；Houze等美国专利公开第2006/0240087号；Bess等美国专利公开第2006/0204559号；Steen等美国专利公开第2007/0269492号；Chau等美国专利公开第2008/0020050号；Andersson等美国专利公开第2008/0286340号；Sanghvi等美国专利公开第2008/0292683号以及Bunick等美国专利公开第2009/0004248号，其通过弓I用结合入本文。本发明的组合物可以包括短期、快速起效、快速补偿、受控释放、持续释放、缓释和脉冲释放的制剂，只要所述制剂能够完成本文所述烟碱类化合物的给药即可。参见雷明顿的药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版；美国宾夕法尼亚州伊顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania), 1990),其通过引用结合入本文中。可以配制固体剂型从而提供活性试剂(S卩，烟碱类化合物)的缓释，例如通过施涂包衣。缓释包衣是本领域已知的，可以通过任意已知合适的方法制备含该包衣的剂型。此类方法通常涉及在制备了固体剂型(例如，片剂或者胶囊形片剂)之后施涂缓释包衣组合物。可以使用例如无空气喷涂、流化床包衣、或者使用包衣锅等方法实施包衣的施涂。用作缓释包衣的材料可以是天然聚合物，例如纤维素材料(例如，丁酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及羧甲基乙基纤维素)以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。本发明的固体剂型还可以提供持续释放(B卩，在一段延长的时间内释放活性试剂)并且还可以提供或者不提供缓释。持续释放制剂是本领域已知的，其一般通过将活性成分分散在逐渐可降解或可水解材料的基质中，例如不溶性塑料、亲水性聚合物或者脂肪化合物中来进行制备。或者，可以用所述材料对固体剂型进行涂覆。用于配制和制备组合物的方式和方法可以发生变化。与制备药物型产品相关的通常条件包括对热和温度(即，在制备过程中与各种成分接触的热的程度与制备环境的温度)、水分含量(即，存在于单独成分和最终组合物中的水分程度)、制备环境中的湿度、在制备工艺过程中各种成分受到的气流和其他类似类型的因素进行控制。此外，涉及产品制备的各种工艺步骤可以涉及对某些溶剂和加工助剂、使用热和辐射、冷藏和低温条件等进行选择。还可以根据对各种成分的形式(即，固体、液体或气体)、固体形式的成分的粒径或晶体特性、液体形式的成分的浓度等进行选择，对制备条件进行控制。还可以通过以下技术，例如挤出、压制以及喷雾等将成分加工成所需的组合物。用于将烟碱类化合物(S卩，烟碱源和其他烟碱类化合物)加入含烟碱组合物中的方式和方法可以发生变化。每一种活性成分在组合物中的位置可以发生变化。烟碱类化合物可以位于整个组合物中或者位于组合物的选定区域中(即，均匀地位于整个组合物中，位 于组合物的外包衣中或者位于被烟碱占据的组合物的区域中，或者在叠层组合物的选定层中)。因而，组合物的某些区域可以基本无任意或者所有的烟碱类化合物，在组合物中或者整个组合物中可以存在各种烟碱类化合物的浓度梯度，或者相对于组合物的其他区域，该组合物的某些区域的一些或者全部烟碱类化合物的浓度可以较高。可以对组合物进行共挤出、层叠或成形，从而具有夹心型形式；因此，可以对烟碱、其他烟碱类化合物以及其他成分的位置进行控制，从而提供所需的特征，例如性能、特性、是否与其他成分相互作用以及贮存稳定性等。此外，可以对组分成分的混合物进行配制并将其制备成芯/壳型构型(例如，具有内部区域和至少一层另外的外覆层的口香糖或锭剂型产品)，所述产品的各种区域具有不同的总体组合物和特性。因此，例如任意或全部的其他烟碱类化合物对于产品的内部区域可以具有较高浓度，或者对于产品的外部区域可以具有较高浓度。所述其他烟碱类化合物可以与烟碱源进行混合(例如，与烟碱盐混合)，并作为混合物加入组合物中。还可以在制备过程的不同时间或阶段将各种形式的烟碱和其它烟碱类化合物引入到组合物中，或者与用于制备过程中的不同成分组合。或者，在组合物内可以将所述其他烟碱类化合物与烟碱隔离(例如，将其他烟碱类化合物与烟碱用物理方式放置在组合物内的隔开的位置，或者使用包封或其他类型的化学方法隔离烟碱类化合物与烟碱，使得这些组分隔开)。在一个实施方式中，至少一种烟碱与烟碱类化合物可以被吸附到多孔微粒载体材料,例如微晶纤维素(MCC)上。在一个实施方式中，如此应用的MCC材料的平均粒径范围是约15至约250微米。示例性的MCC材料包含各种级别的AVICEL 和VIVACEL 材料。参见例如Hansson的美国专利公开第2004/0191322号，其通过引用纳入本文。因此，在某些实施方式中，多种形式的烟碱类化合物可以被吸附到微粒载体上，所述微粒载体包含本文所述的任意的各种烟碱类化合物组合，例如混有烟碱类化合物盐的烟碱游离碱、两种烟碱盐(例如，乙酰丙酸烟碱/酒石酸烟碱混合物或者乙酰丙酸烟碱盐/酒石酸氢烟碱混合物)等。可以通过以下方法使得烟碱类化合物吸附到微粒载体上，例如，将烟碱类化合物溶解于亲水性溶剂(例如，水、醇或其混合物)中并与具有微粒载体的溶液混合，之后干燥去除溶剂。具有吸附的烟碱类化合物的微粒载体材料可以与其他载体或者赋形剂混合，从而提供适用于活性成分的口腔或鼻腔递送的组合物。在使用中，最优选通过口服摄取给予本发明的组合物。例如，可以使用常用于传统类型的含烟碱口香糖、锭剂、袋型产品和喷雾剂的给药的方式和方法给予和使用含烟碱的组合物。一种特别优选类型的代表性组合物具有口香糖或其他类型的类似可咀嚼产品的形式，所述代表性组合物含有烟碱源和另一种烟碱类化合物作为活性成分，并以非可吸入形式提供烟碱递送。口香糖形式的产品包括口香糖胶基(例如，通常药学可接受的口香糖胶基的类型可从以下来源得到口香糖胶基Co. S. p. a.，Wm. J. Wrigley Jr.公司(Gum BaseCo. S. p. a.，Wm. J. Wrigley Jr. Company)或者 Gumlink A/S 公司)。参见，例如在以下专利文献中描述含烟碱口香糖的类型、口香糖配方、口香糖形式和构型、口香糖特性以及用于配制或制备所述口香糖的技术Ferno等美国专利第3，845，217号；Lichtneckert等美国专利第3，877，468号；Lichtneckert等美国专利第3，901，248号;Song等美国专利第5，154，927 号；Ream等美国专利第6，322，806号；Cherukuri等美国专利第6，344，222号；Ream等美国专利第6，355，265号；Pinney等美国专利第6，358，060号；Ream等美国专利第6，773，716号；Pinney等美国专利第6, 893, 654号；Athanikar等美国专利第7, 101, 579号;Johnson等美国专利第7，163，705号以及Norman等美国专利第7，208, 186号；Lindell等美国专利公开第2004/0194793号；Andersen等美国专利公开第2006/0099300号；Andersen等美国专利公开第2006/0121156号；Andersen等美国专利公开第2006/0165842号；Salini的美国专利公开第2006/0204451号；Andersen等美国专利公开第2006/0246174号；Mody等美国专利公开第2006/0275344号；Cherukuri等美国专利公开第2007/0014887号；Steen等美国专利公开第2007/0269386号以及Andersen的美国专利公开第2009/0092573号和Axelsson等的PCTW02007/104574，其通过引用结合入本文。每一片单位的口香糖类型的产品中的组合物的含量可以发生变化。例如，代表性的单位或口香糖类型的产品的组合物重量通常至少约为O. 5g，常常至少约为lg，经常至少约为I. 5g;而该类型的产品的重量通常不超过约3g，常常不超过约2. 5g，经常不超过约2g。可以对口香糖片进行咀嚼的时间可以发生变化；通常，每一片口香糖可以咀嚼至少约5分钟，常常至少约10分钟，同时每一片口香糖通常咀嚼高达约40分钟，常常高达约30分钟。另一种特别优选类型的代表性组合物具有锭剂、片剂、微片剂、或者其他类型的片剂型产品的形式，所述代表性组合物含有烟碱源和另一种烟碱类化合物作为活性成分，并以非可吸入形式提供烟碱递送。参见例如，在以下专利文献中描述含烟碱锭剂的类型、锭剂配方、锭剂形式和构型、锭剂特性以及用于配制或制备所述锭剂的技术=Shaw的美国专利第4，967，773号；Acharya的美国专利第5，110，605号；Dam的美国专利第5，733，574号；Santus 的美国专利第 6, 280, 761 号；Andersson 等美国专利第 6, 676, 959 号；ffilhelmsen的美国专利第6，248，760号以及美国专利第7，374，779号；WilhelmSen的美国专利公开第2001/0016593号；Liu等美国专利公开第2004/0101543号；Mcneight的美国专利公开第2006/0120974号；Chau等美国专利公开第2008/0020050号以及Gin等美国专利公开第2009/0081291 号；Carlsson 等 PCT WO 91/09599 以及 Axelsson 的 PCT WO 2007/104575 ；其通过引用结合入本文。每一片或单位的锭剂类型的产品中的组合物的含量可以发生变化。例如，代表性单位的锭剂类型产品的组合物重量通常至少约为lOOmg，常常至少约为200mg，经常至少约为300mg ;这类产品的重量通常不超过约I. 5g，常常不超过约lg，经常不超过约O. 75g。另一种特别优选类型的代表性组合物具有袋或囊类型的产品的形式，所述代表性组合物含有烟碱源和另一种烟碱类化合物作为活性成分，并以非可吸入形式提供烟碱递送。参见例如，袋材料类型以及含烟碱配方的描述见Axelsson等PCT WO 2007/104575 ;其通过引用结合入本文。还可以参见，例如，袋材料的类型以及袋制备技术(例如，装填和密封技术)的描述见Brinkley等美国专利公开第2010/0018539号；其通过引用结合入本文。每一袋中的组合物的含量可以发生变化。例如，代表性袋型产品的组合物含量通常至少约为75mg，常常至少约为lOOmg，经常至少约为150mg ;所述代表性袋型产品中组合物的含量通常不超过约500mg，常常不超过约400mg，经常不超过约300g。整个组合物中烟碱活性成分的量可以发生变化。对于通过插入到受试者口中进行口服摄入的组合物(例如，口香糖产品的咀嚼片、锭剂或者袋型产品等)，每一剂量片或单位中的烟碱的量通常至少约为O. 5mg，常常是至少lmg，经常是至少约1.5mg，往往是至少约2mg ;同时每一片中的烟碱的量通常不超过约10mg，常常不超过约8mg，经常不超过约 6mg，往往不超过约5mg。示例性类型的该类产品中，每一片或单位的烟碱含量约为2mg、约
2.5mg、约3. 5mg以及约4mg (以烟碱游离碱计算)。整个组合物中其他烟碱类化合物活性成分的量可以发生变化。对于通过插入到受试者口中进行口服摄入的组合物(例如，口香糖产品的咀嚼片、锭剂或者袋型产品等)，每一剂量片或单位中的其他烟碱类化合物的量通常不超过约lOOmg，常常不超过约75mg，经常不超过约50mg。每一片或单位中的其他烟碱类化合物的量通常至少约为0. lmg、常常至少约为0.5mg、经常至少约为lmg。取决于所述其他烟碱类化合物提供的药学效果，每一剂量片或单位中的所述化合物的量通常可以至少约为2mg，常常至少约为5mg。示例性类型的所述产品中，每一片或单位的所述其他烟碱类化合物含量约为0. 5mg、约为lmg、约为25mg以及约为50mg。另一种特别优选的代表性组合物的类型具有喷雾剂的形式，所述代表性组合物含有烟碱源和另一种烟碱类化合物活性成分。参见例如，在以下专利文献中描述喷雾剂材料的类型以及含烟碱喷雾剂配方=Ferno等专利第4，579，858号Jones的专利第5，656，255号；Von Wielligh的专利第6，024，097号以及Jones的专利第6，596，740号；Lindell等美国专利公开第2003/0159702号以及Lindell等美国专利公开第2007/0163610号；Lindell等 EP 1458388 ;Axelsson 的 PCT WO 2006/100075 以及 Axelsson 等 PCT WO 2008/037470 ；其通过引用结合入本文。优选的喷雾剂形式的产品使用喷雾器或者其他类型的通过机械方法产生气溶胶的器件产生喷雾或薄雾。优选的喷雾型产品采用含有烟碱和其他烟碱类化合物的液体溶剂或载体(例如，水或者水/乙醇混合物)。可以改变液体喷雾制剂中烟碱的浓度，但是以液体制剂的总重计，烟碱的浓度通常在约0. 5重量％至约5重量％的范围内，常常在约I重量％至约3重量％的范围内。取决于喷雾制剂中含有的其他烟碱类化合物的特性，以液体制剂的总重计，液体喷雾制剂中的其他烟碱类化合物的浓度通常在约0. I重量％至约15重量％的范围内，常常在约0. 2重量％至约10重量％的范围内。尽管本发明的组合物优选为非可吸入的，也可以使用各种类型的吸入器件和设计用于将活性试剂递送到肺部而不是口腔、舌下或鼻腔递送的气相递送系统将上述烟碱类化合物的组合配制成能进行肺部递送的形式。参见例如，在以下专利文献中描述不可吸入制剂的类型和气相递送器件和系统Ray的美国专利第4，284，809号；Ray等美国专利第4，800, 903号；Turner等美国专利第5，167，242号；Turner等美国专利第6，098，632号；Bulbrook等美国专利第6，234，169号以及Farr的美国专利第6，874，507号；Warcholetal的美国专利公开第2004/0034068号；Lechuga_BalIesteros的美国专利公开第2006/0018840号；Andersson等美国专利公开第2008/0302375号以及Gonda的美国专利公开第2009/0005423号；以及Hon的EP I, 618，803 ;其通过引用结合入本文。虽然不是优选的，但是可以以透皮的方式给予本发明的组合物。参见例如在以下专利文献中描述透皮递送技术的类型Etscom的美国专利第4，597，961号；Bannon等美国专利第5，298，257号；ffong等美国专利第5，603，947号；Rose等美国专利第5，834，011号；0sborne等美国专利第6, 165, 497号；以及Anderson等美国专利第6, 676, 959号；以及Johnson等PCT WO 2007/012963 ;其通过引用结合入本文。对于本发明的组合物，烟碱活性成分的预期剂量可以发生改变。所述活性成分的总剂量可以取决于以下因素，例如摄取所述组合物的受试者的重量、要治疗的症状、疾病或障碍、要治疗的症状、疾病或障碍的状况和严重程度、所需的药物效果或者其他此类因素·等。通常，每天给予受试者的烟碱活性成分的量至少约为2mg，常常至少约为4mg，经常至少约为10mg。通常，每天给予受试者的烟碱活性成分的量不超过约60mg，常常不超过约50mg，经常不超过约40mg。无论是以每剂量或者每天的总量来计算，烟碱的剂量不使得受试者遭受由于受试者与烟碱的过度接触所导致的副作用。同样参见，例如在以下专利文献中描述给药方案的类型和给药技术=Kyle等美国专利第6，660，754号以及Sachs的美国专利公开第2004/0006113号；Pinney等美国专利公开第2005/0214229号以及Anderson的美国专利公开第2008/0124283号以及Axelsson等PCT WO 2007/104573 ;其通过引用结合入本文。对于本发明的组合物，其他烟碱类化合物活性成分的预期剂量可以发生改变。所述活性成分的总剂量可以取决于以下因素，例如摄取所述组合物的受试者的重量、要治疗的症状、要治疗的疾病或障碍的状况和严重程度、所需的药物效果、所述活性成分的效力、组合物中与所述活性成分一起存在的烟碱的量或者其他此类因素等。通常，每天给予受试者的其他烟碱类活性成分的量不超过约75mg，常常不超过约50mg。对于某些其他烟碱类化合物活性成分，每天给予受试者的量不超过10mg，常常不超过约5mg。一个高度优选的其他烟碱类化合物的剂量是给予足够的化合物以提供所需的CNS效果(例如，所述化合物对CNS中的nAChR的作用)，但是该量高到不足以引起与毒性相关的副作用或者由于该化合物与PNS中nAChR显著相互作用所导致的不需要的副作用。对于本发明的组合物，烟碱活性成分的量相对于每一剂量源或单位中的其他烟碱类化合物活性成分的量可以发生变化。在一个方面，以重量计，烟碱活性成分的量可以小于、约等于或者超过其他烟碱类化合物活性成分量。例如，一片口香糖或者锭剂可以包含约Img至约5mg的烟碱，以及约0. Img至约2mg的称作瓦伦尼克林的化合物或者α 7烟碱类受体亚型或者α4β2烟碱类受体亚型的激动剂。在一个方面，以重量计，其他烟碱类化合物活性成分的量可以超过烟碱活性成分的量。例如，一片口香糖或者锭剂可以包含约Img至约5mg的烟碱，以及约IOmg至约75mg的称作AZD-3480或者TC-5619的化合物。活性成分的组合的剂量是对治疗受试者或患者遭受的症状、疾病或障碍的一些症状或者预防出现这些征状的有效的量。术语“有效量”、“治疗量”或者“有效剂量”指的是足以引起所需药理学或治疗作用的量，从而有效地预防或治疗了症状、疾病或障碍。因此，活性成分的有效量是足以进入到身体有关区域(例如，通过受试者的血脑屏障)，将结合到部位在受试者的CNS和PNS中有关受体部位上，并引起神经药理作用(例如，引起神经递质的分泌，从而引起对于症状、疾病或障碍的有效预防或治疗)的量。通过延迟症状、疾病或障碍的征兆的出现表明对于障碍的预防。通过降低与症状、疾病或障碍相关的征兆或者缓解了所述征兆的再出现表明对于障碍的治疗。在使用中，烟碱源和其他烟碱类化合物活性成分相互组合给药。例如，优选地，将药学有效量的每一种活性成分加入单独的剂量源或单位中(例如，单独的口香糖片、或者单独的锭剂等，并优选通过口服方式进行摄取)。烟碱活性成分是如下成分的例子，当给药剂量时，所述成分结合到位于CNS和PNS中的各种烟碱类受体亚型上并使其活化。因此，当给药剂量时，烟碱活性成分没有区分对待CNS和PNS中表达的各种nAChR (从其进行结合和引起活化的能力观点来看)。因此，烟碱的给药在外周部位(例如，神经肌肉、心血管以及胃肠道部位)引起了 CNS作用和PNS作用。相反地，其他烟碱类化合物活性成分对于CNS中 表达的某些nAChR具有选择性。也就是说，当给药剂量时，所述其他烟碱类化合物活性成分显示出结合到位于CNS的烟碱类受体亚型上并使其活化的亲和性。因此，烟碱类化合物活性成分的组合的给药提供了 CNS作用(即，烟碱和其他烟碱类化合物的组合给药的结果)和PNS作用(即，主要或者实际上完全是烟碱给药的结果)。因此，高度优选在所述化合物的相关“治疗窗口”内或者“治疗指数”内进行其他烟碱类化合物的给药，所述其他烟碱类化合物的剂量在如下剂量范围内，该剂量范围足以使得化合物引起CNS中的所需的响应，但是避免了所述化学物对PNS作用到任何显著程度。参见例如，Bencherif等“J. Pharmacol.Exp. Ther (药理学实验理论期刊)” 279:1413-1421 (1996)以及Bencherif等美国专利第5，583，140号；其通过引用结合入本文。本发明的组合物可用于治疗各种症状、疾病和障碍。该组合物可用于治疗据报道可以通过使用或给予烟碱进行治疗的这些类型的症状、疾病和障碍。因此，所述组合物可用于治疗各种CNS症状、疾病和障碍，所述组合物还可用作戒烟辅助剂(即，NRT的组分)。以下实施例用于对本发明进行进一步说明而不应理解成对其范围进行限制。除非另有说明，所有的份数和百分数都是以重量计的。实施例I使用用于制备商品锭剂的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了锭剂，该锭剂具有与如下锭剂一般类似的形状和形式其含有O. 5mg瓦伦尼克林，所述瓦伦尼克林的形式是市售的辉瑞公司(Pfizer Incorporated)的Chantix商品名的产品的活性成分的酒石酸盐，不同之处在于瓦伦尼克林活性成分被烟碱离子交换树脂复合物和瓦伦尼克林的混合物替代。加入每一份锭剂中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一份锭剂中的烟碱活性成分的量是2mg ;加入每一份锭剂中的瓦伦尼克林的量是使得每一份锭剂中的所述活性成分的量是O. 5mg。因此，每一份锭剂(即，每剂量单位)含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例2使用用于制备商品锭剂的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了锭剂，该锭剂具有与如下锭剂一般类似的形状和形式其含有O. 5mg瓦伦尼克林并以商品名Chantix市售，不同之处在于瓦伦尼克林活性成分被烟碱离子交换树脂复合物和瓦伦尼克林的混合物替代。加入每剂量单位(即每一份锭剂)中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一份锭剂中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一份锭剂中的瓦伦尼克林的量是使得每一份锭剂中的所述活性成分的量是O. Img0因此，每一份锭剂(即，每剂量单位)含有表明对α 4 β 2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例3使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了口香糖，该口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消费者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分销)，不同之处在于其烟
碱离子交换树脂复合物被烟碱离子交换树脂复合物和称作瓦伦尼克林的化合物(例如，以Chantix中的酒石酸盐的形式)的混合物替代。加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg;加入每一片口香糖咀嚼片中的瓦伦尼克林活性成分的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分量是lmg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片(即，每剂量单位)含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例4使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了口香糖，该口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消费者保健品 L.P·公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分销)，不同之处在于其烟碱离子交换树脂复合物被烟碱离子交换树脂复合物和称作瓦伦尼克林的化合物(例如，Chantix中的酒石酸盐的形式)的混合物替代。加入每剂量单位(即，加入每一片口香糖咀嚼片中)的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的瓦伦尼克林活性成分的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分量是O. 2mg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片(即，每剂量单位)含有表明对α 4 β 2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例5使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了口香糖，该口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消费者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分销)，不同之处在于其烟喊离子交换树脂复合物被烟碱离子交换树脂复合物和Targaapt有限公司(美国北卡罗莱纳州温斯顿-塞勒姆(Winston-Salem North Carolina, USA))的称作TC-5619的化合物的混合物替代。在一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是lmg。在第二个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是5mg。在第三个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片(即，每剂量单位)含有表明对Ci7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例6使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了口香糖，该口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消费者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分销)，不同之处在于其烟喊离子交换树脂复合物被烟碱离子交换树脂复合物和AstraZeneca公司的称作AZD-3480的化合物((2S，4E) -5- (5-异丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺)的混合物替代。在 一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源中的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得来自该来源中的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。在另一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中合的AZD-3480的量是使得来自该来源中的每一片咀嚼片的活性成分的量是50mg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片(即，每剂量单位)含有表明对α 4 β 2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例7使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了包衣口香糖，该包衣口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Nicorette水果凉口香糖(Nicorette Fruit Chill Gum)市售(由沃尔格林公司(Walgreen Co)分销)，不同之处在于其烟碱离子交换树脂复合物被烟碱离子交换树脂复合物和Targacept有限公司的称作TC-5619的化合物的混合物替代。在一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是lmg。在第二个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是5mg。在第三个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱离子交换树脂复合物的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游离碱形式的活性成分)的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片(即，每剂量单位)含有表明对α 7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例8
使用用于制备商品口香糖的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了包衣口香糖，该包衣口香糖具有与如下含烟碱口香糖一般类似的形状和形式其含有4mg烟碱并以商品名Zonnic市售(由瑞典Niconovum AB公司分销),不同之处在于其烟碱和微晶纤维素被烟碱/微晶纤维素和AstraZeneca公司的称作AZD-3480的化合物的混合物替代。在一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱/微晶纤维素的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。在另一个方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的烟碱/微晶纤维素的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片中的烟碱活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得来自该来源的每一片咀嚼片的活性成分的量是50mg。因此，每一片咀嚼口香糖产品(即，每剂量单位)含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例9使用一般类似的赋形剂成分和加工条件，制备了与Axelsson等PCTW02007/104574中的实施例6所述的称作组合物A的含烟碱口香糖的形状和形式一般类似 的口香糖产品，不同之处在于，在每一片口香糖片中，除了烟碱成分之外，在每一片口香糖片中加入了足够的AstraZeneca公司的称作AZD-3480的化合物，使得来自该来源的每一剂量单位中的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖产品咀嚼片产品(即，每剂量单位)含有表明对α 4 β 2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例10使用一般类似的赋形剂成分和加工条件，制备了与Axelsson等PCTW02007/104574中的实施例6所述的称作组合物B的含烟碱口香糖的形状和形式一般类似的口香糖产品，不同之处在于，在每一片口香糖片中，除了烟碱成分之外，在每一片口香糖片中加入了足够的Targac^pt有限公司的称作TC-5619的化合物，使得每一片口香糖片中的TC-5619活性成分的量是25mg。因此，每一片咀嚼口香糖产品(即，每剂量单位)含有表明对α 7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例11使用与Axelsson的PCT WO 2007/104574中的实施例3的表I中所述一般类似的赋形剂成分和加工条件，制备了锭剂，该锭剂具有与含2. 5mg烟碱的含烟碱锭剂一般类似的形状和形式，不同之处在于，除了该锭剂的酒石酸氢烟碱二水合物成分之外，在每一份锭剂中加入了足够的Targa^pt有限公司的称作TC-5619的化合物，使得每一份锭剂中的烟碱活性成分的量是2. 5mg，TC-5619活性成分的量是25mg。因此，每一份锭剂(即，每剂量单位)含有表明对α 7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例12使用用于制备商品锭剂的一般相似的赋形剂成分和加工条件制备了锭剂，该锭剂具有与如下含烟碱锭剂一般类似的形状和形式其含有2mg烟碱并以商品名NiQuitin市售(由GSK消费者保健品A/S公司(GSK Consumer Healthcare A/S)分销)，不同之处在于酒石酸氢烟碱活性成分被酒石酸氢烟碱和Targac^pt有限公司的称作TC-5619的化合物的混合物替代。加入每一份锭剂中的酒石酸氢烟碱的量是使得来自该来源的每一份锭剂中的烟碱活性成分的量是2mg ;加入每一份锭剂中的TC-5619的量是使得每一份锭剂产品含有25mg的TC-5619。因此，每一锭剂(即，每剂量单位)含有表明对α 7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例13使用与用于制备商品袋一般相似的袋材料、赋形剂成分和加工条件制备了袋型产品，该袋型产品具有一般与以商品名Zonnic市售(由Niconovum AB公司分销)的含烟碱的袋类似的形状和形式，不同之处在于其烟碱/微晶纤维素成分被称作TC-5619的化合物与烟碱/微晶纤维素的混合物替代。加入每一袋中的烟碱/微晶纤维素的量是使得来自该来源的每一袋中的烟碱活性成分的量与市售袋的量相同；加入每一袋中的TC-5619的量是使得加入每一袋中的TC-5619活性成分为25mg。因此，每一袋(即，每剂量单位)含有表明对α7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例14 使用与用于制备该袋型产品一般类似的赋形剂成分和加工条件，制备了一般与Axelsson等PCT WO 2007/104573中的实施例I的鼻烟袋组合物E-J的形状和形式类似的袋型产品，不同之处在于，在用于制备该袋型产品的配方中加入了 25mg的AstraZeneca公司的称作AZD-3480的化合物。因此，在每一剂量单位(即，在每一袋或包)中，都含有烟碱和另一种烟碱类化合物活性成分。因此，每一袋(即，每剂量单位)含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例15制备了喷雾制剂，该喷雾制剂一般类似于如Axelsson的PCT W02006/100075所述的实施例I中称作组合物A的含烟碱喷雾制剂，不同之处在于，在该制剂中另外加入了
O.2mg的瓦伦尼克林活性成分。因此，该喷雾剂含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。实施例16制备了喷雾制剂，该喷雾制剂一般类似于以Zonnic (由Niconovum Α. B.公司分销)市售的含烟碱喷雾制剂，不同之处在于，该制剂中另外加入了 IOmg的AstraZeneca公司的称作AZD-3480的化合物。因此，在每一剂量单位(即，喷雾制剂)中，都含有烟碱和另一种烟碱类化合物活性成分。因此，该喷雾剂含有表明对α4β2烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。制备了喷雾制剂，该喷雾制剂一般类似于以Zonnic (由Niconovum Α. B.公司分销)市售的含烟碱喷雾制剂，不同之处在于，该制剂中另外加入了 IOmg的Targac印t有限公司的称作TC-5619的化合物。因此，在每一剂量单位(即，喷雾制剂)中，都含有烟碱和另一种烟碱类化合物活性成分。因此，该喷雾剂含有表明对。7烟碱类受体亚型具有选择性的烟碱和烟碱类化合物。本领域的技术人员应理解，本文中无明确说明的实施方式可在本发明的范围内实施，并且本文在不同实施方式中描述的特征可以相互组合并且/或者可以与目前已知的或将来开发的技术组合，但是它们仍然在本发明提出的权利要求书的范围之内。因此，前面的详细描述应视为