专利名称：治疗癌症的方法和组合物的制作方法治疗癌症的方法和组合物本发明涉及基于多重激酶抑制剂ponatinib( “化合物I”)的药物组合物和治疗方法，用于治疗与病理性细胞增殖有关的疾病(例如新生瘤、癌症，以及与病理性血管生成有关的病症)。蛋白激酶为蛋白的大家族，其在广泛的细胞过程调节中起关键作用。此类激酶的部分目录(非限制性)包括 abl、Akt、BCR-ABL、Blk、Brk、c-KIT、c-met、c-src、CDKl、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf I、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Pak, fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr, FLTl、FLT3、Fps, Frk, Fyn, Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、ros、tie、tie2、TRK 和 Zap70。异常的蛋白激酶活性已经发现与多种疾病有关，包括从不危及生命的疾病(例如牛皮癣)至及其严重的疾病(例如癌症)。激酶抑制剂已经被开发出来并用于治疗中，并且取得了一些重要的成功。然而，并非所有的被治疗患者都对那些激酶抑制剂起反应，而且一些患者经过在所述激酶中出现突变株或通过其它机理对所用抑制剂变得难以治疗(refractory)。目前批准的激酶抑制剂可导致麻烦的副作用，而且一些患者对所用抑制剂不耐受或出现不耐受。不幸的是，对新的和更好的治疗的医学需求一直没有得到满足。异常的酪氨酸激酶(例如BCR-ABL)是慢性髓样白血病(CML)和费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)的标志。一些用BCR-ABL的酪氨酸抑制剂(“TKI”)伊马替尼治疗的患者出现对伊马替尼耐药。对伊马替尼耐药与BCR-ABL中的多种突变株的出现已经被联系起来。第二代BCR-ABL抑制剂达沙替尼和尼罗替尼，已经做出了重要贡献并抑制许多突变的BCR-ABL种类，但仍不能对抗至少一种此类突变株T315I突变株。目前，在第二代TKI失效后，对CML或Ph+急性髓细胞性白血病患者尚无标准治疗。重要的是，对携带T315I突变株(对所有目前批准的TKI耐药的突变株)的患者尚无可用的靶向治疗。涉及多种癌症的开始和进展的酪氨酸激酶的其它实例包括FMS-样酪氨酸激酶3 (FLT3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)受体以及血管生成素受体(TIE2)。由于内部串联重复(internal tandem duplication, ITD)组成性激活FLT3在大约三分之一的急性成髓细胞性白血病(AML)患者中出现。已知在几种实体瘤(包括子宫内膜癌、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌，以及多发性骨髓瘤)中激活成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。在多种癌症(例如胶质母细胞瘤和结肠直肠癌以及多种其它增生性疾病)中涉及VEGFR和其它激酶介导的不合适的血管生成。考虑到大量蛋白激酶和相关疾病，对可对多种蛋白激酶具有选择性并且可能有用于治疗相关疾病的新的抑制剂或抑制剂的组合一直存在需要，包括能够抑制BCR-ABLt3151的ABL抑制剂。发明概述本发明涉及强效的、口服有效的抑制剂ponatinib( “化合物1”)及其药物组合物 和用途。根据生化测试、细胞实验、动物研究和迄今为止来自人类的临床研究的结果，证实 了化合物1的非常具有前景的药理学性质。如下文进一步详细讨论，化合物1为口服有效的多靶点激酶抑制剂。其为至今公 开的最强效的BCR-ABL抑制剂以及能够抑制靶点的所有已知突变形式(包括目前无法治疗 的对其它药物耐药的T315I突变株)的第一个pan-BCR-ABL抑制剂。在I期临床试验中， 在患有难治的血液学癌症的患者(包括患有CML和Ph+ALL的绝大多数患者)中，包括其中 达沙替尼和尼罗替尼无效的患者中，证明了吸引人的安全性特性和确凿的抗白血病活性。化合物1的药代动力学和药效学特性(代表体内其激酶抑制活性、吸收、分布、代 谢和排泄行为的总和)为口服可生物利用的化合物的特性(能够达到有效抑制靶点激酶的 浓度，并且在BCR-ABL的情况下能够抑制表达耐药突变株细胞的过生长(生长物))。至今 为止的吸引人的安全性特性反映了可成功达成这些目标，而没有不当地、不需要地抑制正 常功能所需的激酶活性。选择性和安全性特性的重要性通过化合物1抑制多种BCR-ABL及其突变株之外的 激酶的强效活性得以强调。例如，化合物1抑制FLT3、FGF受体家族的所有4种成员、所有 3种VEGF受体、血管生成素受体TIE2，但是对许多其它激酶类型(包括胰岛素受体、Aurora 激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶家族)无活性。因此，本发明涉及药物组合物和试剂盒，其含有如下所示的3_(咪唑并[l，2_b]哒 嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)_甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯 甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐，以及涉及其治疗癌症和其它疾病的治疗用途化合物本发明涉及使用3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺治疗癌症的方法、试剂盒以及药物组合物。