专利名称：稳定化药物组合物及其溶液制剂、薄膜状制剂及其制造方法近年来，由于生活方式、生活环境的变化，导致患有过敏性疾病的患者增加，特别是，患有花粉过敏等过敏性疾病的患者急剧增加。针对这样的过敏性疾病的生物药品，在其制剂化方面，需要稳定地保存作为药品而使用的蛋白质，即，需要将生物活性的损失抑制到最小限度。然而，在以往的生物药品的制剂化中所使用的药物组合物中，很难使作为药品而使用的蛋白质长时间稳定地保存。作为针对花粉过敏等过敏性疾病的治疗，目前基本上是使用抗组胺药的对症疗法，近年来，作为可根治过敏性疾病的治疗方法，脱敏疗法引人注目。由于脱敏疗法一般需要2 3年左右的长时间给药，因此认为需要能够进一步提高护理人员和患者的QOL(生活质量)的剂型。目前，作为用于特异性脱敏疗法的剂型，基本上是以皮下注射为目的的注射剂。然而，在基于皮下注射的特异性脱敏疗法中，存在的问题是过敏性休克的危险性、 必需由医护人员给药、需要在长时间内频繁去医院看病、注射所带来的疼痛、需冷藏保管寸。对此，近年来，在欧美，以舌下给药为目的的液剂和片剂已在市场上销售，其由于副作用少和简便而引人注目。然而，在利用液剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在给药量不准确、需冷藏保管等问题。另外，利用片剂的舌下给药进行的特异性脱敏疗法中，存在误服、给药量调整难、 携带性差、渣滓给口腔内带来的不适感等问题。另外，近年来，作为特异性脱敏疗法中所使用的剂型，在口腔内显示即溶性的薄膜状制剂引人注目。作为这样剂型的制剂，例如，专利文献1中提出了含有基质和至少1种变应原的速分散性非压缩固体剂型。然而，该文献中没有公开也没有启示含有D-甘露糖醇的薄膜状制剂，另外，没有公开含有7重量％以上的水的稳定化组合物。另外，例如，专利文献2、专利文献3以及专利文献4中公开了含有变应原和糖或糖醇的薄膜状制剂。然而，没有公开作为稳定剂的糖或糖醇的用途。进而，像这样的含有变应原的现有的薄膜状制剂是将活性药物分散或溶解于某些水溶性聚合物中而得到的制剂，也报告了配合非还原糖和糖醇的制剂。然而，这些制剂是使用水或其混合液作为溶剂的制剂，糖和糖醇处于溶解或重结晶的状态。其结果，在充分的薄膜强度、由口腔内的水溶性聚合物带来的粘糊感的降低、指触时的触感等方面，现有的含变应原的薄膜状制剂无法满足。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2006-513^9号公报专利文献2 日本特表2005-511522号公报专利文献3 日本特表2007-500252号公报专利文献4 日本特表2009-5078M号公报
发明要解决的问题鉴于上述现状，本发明的目的在于提供稳定化药物组合物、使用该稳定化药物组合物而形成的稳定化药物组合物溶液制剂、薄膜状制剂以及该薄膜状制剂的制造方法，所述稳定化药物组合物能够制成作为花粉症等过敏性疾病的预防或治疗剂有用的脱敏疗法用制剂，且变应原蛋白质的稳定性优异，对于贮藏和输送而言有用。用于解决问题的方案本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果惊奇地发现，通过将选自由糖、糖醇和糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂添加到例如含有杉树花粉变应原等变应原蛋白质的药物组合物中，从而能够使变应原蛋白质稳定地保存，与以往相比更优异的贮藏和输送成为可能，从而完成了本发明。然后，对像这样的稳定化的药物组合物(稳定化药物组合物)进行进一步深入研究，结果发现，使用该稳定化药物组合物来制备溶液制剂、薄膜状制剂时，通过将该稳定化药物组合物中的水分量控制在规定的条件内，同时选择使用规定的稳定剂，从而对变应原蛋白质的稳定化有效，从而完成了本发明。另外，本说明书中，稳定化药物组合物中的“稳定化”意味着，经过制造后的一定时间(例如，制造后1 2周)的保存后，或者，在制备薄膜状制剂时的加热处理后，比起不添加稳定剂的情况，变应原的活性更大(即大于100% )，优选意味着为120%以上。S卩，本发明为含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂的稳定化药物组合物。本发明的稳定化药物组合物优选还含有水，并且，稳定剂含有选自由D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、棉子糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1 种。另外，本发明的稳定化药物组合物优选实质上不含有水，且稳定剂为含有D-甘露糖醇的物质。另外，上述变应原蛋白质优选含有杉树花粉变应原蛋白质。另外，本发明为使用稳定化药物组合物而形成的稳定化药物组合物溶液制剂，所述稳定化药物组合物含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少 1种稳定剂，还含有水，并且，上述稳定剂为选自由D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。另外，本发明为使用稳定化药物组合物而形成的薄膜状制剂，所述稳定化药物组合物含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇、以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂，实质上不含有水，上述稳定剂为含有D-甘露糖醇的物质，所述稳定化药物组合物进一步含有多糖类。上述多糖类优选含有羟丙基纤维素。另外，本发明为薄膜状制剂的制造方法，制备含有变应原蛋白质、羟丙基纤维素、 D-甘露糖醇和极性有机溶剂的分散液，形成所述分散液的薄层并使该薄层干燥。以下，详细说明本发明。本发明的稳定化药物组合物含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇和糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂。上述变应原蛋白质意味着与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的的抗原。作为上述变应原蛋白质，具体而言可列举出例如树木类的花粉变应原(金合欢、 赤杨、美国白蜡树、欧洲山毛榉、桦树、鸡爪槭、山杉(Mountain Cedar)、红柏(Red Cedar)、 三角叶杨(cottomrood)、柏树、美国榆树、中国榆树、日本黄杉、枫香树、桉树、朴树、山胡桃树、椴树、糖槭、牧豆树(mesquite)、桑树、橡树、橄榄树、美洲山核桃、胡椒树(ρ印per tree)、松树、欧洲女贞、沙枣、美洲梧桐、臭椿、黑胡桃木、柳等)、草木类的花粉变应原(棉、 狗牙根草、草地早熟禾、雀麦、玉米、牛尾草、石茅、野燕麦、鸭茅、小糠草、黑麦草、水稻、黄花茅、猫尾草、苋、藜、苍耳、羊蹄、一枝黄花、地肤、落藜、金盏花、荨麻、红根苋(Pigwood)、长叶车前草、三裂叶豚草、豚草、裸穗猪草、猪毛菜、山地蒿、金雀花、小酸模(She印Sorrel) 等)；虫来源的变应原(蚕、扁虱、蜜蜂、马蜂、蚂蚁、蟑螂等)；菌来源的变应原(链格孢菌 (alterneria tenui)、烟曲霉菌、灰葡萄孢菌、念珠菌、头孢霉菌、弯孢霉菌、黑附球菌、絮状表皮癣菌、蚀脉镰孢霉属、蠕孢霉、单孢枝霉、总状毛霉菌(Mucorrasemosus)、特异青霉菌、 草茎点霉属、酵母、黑色根霉菌等)；动物体毛来源的变应原(犬、猫、鸟等)；室内尘埃来源的变应原；食物来源的变应原等，对此没有特别限制，只要是与患有过敏性疾病的人的抗体特异性反应的抗原即可。为了充分发挥本发明的效果，植物花粉变应原蛋白质优选例如杉树或柏树变应原蛋白质，更优选杉树I类变应原和II类变应原，例如cry j 1、cry j 2，进一步优选cry j 1。上述变应原蛋白质的含量根据其性质等而不同，通常在本发明的稳定化药物组合物的总质量中优选为1X10_1(I 60重量％。不足1X10_1(I重量％时，使用本发明的稳定化药物组合物而形成的制剂有时不适于脱敏疗法，超过60重量％时，例如，将本发明的稳定化药物组合物适用于薄膜状制剂中时，薄膜强度显著降低，有可能出现薄膜的形状保持性的问题。本发明的稳定化药物组合物中，上述稳定剂为选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种。作为上述糖和糖醇，可列举出例如单糖、二糖、三 六糖以及它们的糖醇。作为单糖类，例如可列举出赤藓糖、苏糖等丁醛糖；核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖等戊醛糖；阿洛糖、塔洛糖、古洛糖、葡萄糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、艾杜糖等己醛糖；赤藓酮糖等丁酮糖；木酮糖、核酮糖等戊酮糖；阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等己酮糖等。 作为二糖类，例如可列举出海藻糖、曲二糖、黑曲霉糖、麦芽糖、异麦芽糖等α-二葡糖苷; 异海藻糖、槐二糖、海带二糖、纤维二糖、龙胆二糖等二葡糖苷；新海藻糖等α，β-二葡糖苷以及乳糖、蔗糖、异麦芽酮糖(帕拉金糖)、三氯蔗糖等。作为三糖类，例如可列举出棉子糖(raffinose)等。作为三糖 六糖的寡糖，例如可列举出低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、几丁低聚糖(chitinoligosaccharide)、壳寡糖(Chitosan Oligosaccharide)、低聚葡糖胺(oligoglucosamine)、糊精、环糊精等环状寡糖等。另外，作为单糖的糖醇，例如可列举出赤藓糖醇、D-苏糖醇、L-苏糖醇等丁糖醇； D-阿拉伯糖醇、木糖醇等戊糖醇；D-艾杜糖醇、半乳糖醇(卫矛醇)、D_葡糖醇(山梨醇)、 甘露醇等己糖醇；肌醇等环多醇等。另外，作为二糖的糖醇，例如可列举出麦芽糖醇、乳糖醇、还原帕拉金糖(异麦芽糖醇，isomalt)等。作为寡糖的糖醇，可列举出季戊四醇、还原麦芽糖糖稀等。在本发明的稳定化药物组合物中，上述糖或糖醇可以被取代，另外，还可以使用1 种或将2种以上混合而使用。另外，作为上述糖脂肪酸，例如可列举出山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如可列举出山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐椰子油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。另外，作为上述蔗糖脂肪酸酯，例如可列举出蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖山嵛酸酯、蔗糖芥酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯等。另外，本发明的稳定化药物组合物还含有水时，作为上述稳定剂，优选含有选自由 D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、棉子糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。本发明的稳定化药物组合物含有水时，通过使用D-山梨糖醇等作为稳定剂，从而具有可延长冷藏保存下的保管时间以及可实现室温保存这样显著的效果，另外，能够使制造时处于溶液状态的变应原蛋白质稳定化，并能够简化制造。此处，上述“含有水”意味着，可以根据本发明的稳定化药物组合物的组成而变化，但相对于本发明的稳定化药物组合物的总质量，优选水分为7.0重量％以上，更优选为 10.0重量％以上的情况。本发明的稳定化药物组合物含有水，作为上述稳定剂，含有选自由D-山梨糖醇、 异麦芽酮糖醇、蔗糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯以及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种时，可适宜用于注射剂和经口液剂这样的稳定化药物组合物溶液制剂。这样的稳定化药物组合物溶液制剂，S卩，含有稳定化药物组合物的稳定化药物组合物溶液制剂也是本发明之一，所述稳定化药物组合物含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂，还含有水，并且，上述稳定剂含有选自由 D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、棉子糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种。在本发明的稳定化药物组合物溶液制剂中，选自由D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、棉子糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种的上述稳定剂的含量，在稳定化药物组合物溶液制剂的总质量中优选为1 80重量％。不足1重量％时， 变应原蛋白质的稳定性差，超过80重量％时，对药物组合物溶液制剂的物性带来的影响变大，实用上可能会存在问题。更优选的下限为10重量％，更优选的上限为60重量％。另外，如上所述，本发明的稳定化药物组合物溶液制剂含有水，但只要水分含量满足上述条件，则还可以含有后述的极性有机溶剂等有机溶剂。像这样的本发明的稳定化药物组合物溶液制剂，例如可以通过如下方式制造在规定量的水(或者水与有机溶剂的混合溶剂)中，将预先经过粉碎、造粒、分级装置等调整了粒径的选自由D-山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、棉子糖、山梨糖醇酐脂肪酸酯及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少1种稳定剂与变应原蛋白质混合并搅拌，从而制造。另外，本发明的稳定化药物组合物实质上不含有水时，作为上述稳定剂，优选含有 D-甘露糖醇。在本发明的稳定化药物组合物实质上不含有水的情况下，含有D-甘露糖醇作为稳定剂时，不仅能够延长冷藏保存下的保管时间以及实现室温保存，而且即使对于制造工序中暴露的高温，也能够抑制变应原蛋白质的变性，使上述变应原蛋白质的稳定化效果变得优异。此处，上述“实质上不含有水”意味着本发明的稳定化药物组合物完全不含有水的情况，以及允许含有来源于空气湿度或制造工序的、对组合物的稳定化特性影响十分小的量的水的情况。这样的水分含量意味着，可根据本发明的稳定化药物组合物的组成而变化， 但相对于本发明的稳定化药物组合物的总质量为7. 0重量％以下的情况。在本发明的稳定化药物组合物实质上不含有水、且上述稳定剂含有D-甘露糖醇的情况下，本发明的稳定化药物组合物可应用于崩解片剂、薄膜状制剂这样的固体制剂。另外，在本发明的稳定化药物组合物实质上不含有水、且上述稳定剂含有D-甘露糖醇的情况下，优选进一步含有多糖类。通过进一步含有上述多糖类，从而使用实质上不含有水的本发明的稳定化药物组合物能够适宜地制备稳定的薄膜状制剂。像这样的使用含有多糖类并且实质上不含有水的本发明的稳定化药物组合物而形成的薄膜状制剂，即，使用下述稳定化药物组合物而形成的薄膜状制剂也是本发明之一， 所述稳定化药物组合物含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂，实质上不含有水，上述稳定剂含有D-甘露糖醇，进一步含有多糖类。另外，本发明人等进行了深入研究，结果得到以下见解，从而完成本发明的薄膜状制剂。S卩，发现，在使用D-甘露糖醇作为稳定剂的薄膜状制剂的制备中，作为溶剂使用纯化水或纯化水与极性有机溶剂的混合液而不是使用有机溶剂时，添加的D-甘露糖醇的颗粒溶解，对薄膜物性带来较大影响。为了解决这个问题，不得不减少D-甘露糖醇的配合量，但在该方法中，后述的多糖类相对于总体的配合比增加，结果，口腔内溶解性、薄膜触感、口腔内的口感等必要的特性可能会降低。于是，通过使用在有机溶剂中也可溶的多糖类，并使用D-甘露糖醇微粒作为上述稳定剂，在有机溶剂下进行制备，从而制作D-甘露糖醇以微粒的状态分散的薄膜状制剂， 与现有产品相比，其特性得到显著提高。本发明的薄膜状制剂作为上述本发明的稳定化药物组合物的优选实施方式，发挥以下的效果。即，本发明的薄膜状制剂中，D-甘露糖醇以颗粒状态分散，可控制的在口腔内、特别是舌下的溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内由多糖类带来的粘糊感的降低、指触时的触感等，这些特性与现有产品相比得到显著提高。另外，通过将D-甘露糖醇以颗粒状态均勻地分散于薄膜内，从而能够不损害制造时必要的拉伸强度、刚软度这一类薄膜物性，而仅仅显著提高口腔内溶解性、薄膜触感、口腔内的口感等服用上必要的特性。另外，通过在制造时使用沸点低的有机溶剂，从而能够在不给不耐热的变应原蛋白质带来影响的情况下制备薄膜状制剂。图1所示为本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。如图1所示的那样，本发明的薄膜状制剂中，平均粒径为0. 1 ΙΟΟμπι的D-甘露糖醇颗粒Ia均勻地分散于含有在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子、变应原蛋白质和多糖类的基材Ib中。本发明的薄膜状制剂的厚度没有特别限定，但优选为30 500 μ m。不足30 μ m 时，从薄膜强度及制品的操作性的观点来看，可能会存在问题，超过500 μ m时，口腔内由可食性高分子带来的粘糊感增强，可能会感觉到口腔内的不适感。另外，本发明的薄膜状制剂的平面形状没有特别限定，例如可列举出长方形、正方形、圆形、椭圆形等任意的形状。如上所述，本发明的薄膜状制剂含有D-甘露糖醇，但只要在不妨碍本发明的效果的范围内，还可以含有其他的糖或糖醇颗粒。作为上述其他的糖或糖醇，例如可列举出在上述本发明的稳定化药物组合物中说明的单糖 六糖或其糖醇。其中，从本发明的薄膜状制剂在口腔内容易溶解的观点来看，优选单糖 三糖或其糖醇。另外，考虑到具有还原性的糖可能会通过与上述变应原蛋白质的美拉德反应而显著降低抗原性，所以优选为非还原性的糖或糖醇。进一步优选为吸湿性低的海藻糖、木糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇。本发明的薄膜状制剂中，上述D-甘露糖醇的平均粒径优选为0. 1 ΙΟΟμπι。超过ΙΟΟμπι时，在实用厚度的薄膜状制剂中，柔软性可能根据部位而变得不均勻，另外，粒径的不均勻倾向于变大，所以薄膜状制剂的强度倾向于降低(变脆)。另一方面，上述平均粒径不足0. 1 μ m时，上述D-甘露糖醇可能会发生聚集，同样地，薄膜状制剂的柔软性可能根据部位而变得不均勻。上述D-甘露糖醇的平均粒径更优选为0.1 30 μ m。通过设定在该范围内，从而容易在实用的制造工序时间内制备D-甘露糖醇均勻分散的溶液。另外，在本说明书中，上述平均粒径意味着使用激光散射式粒度分布测定装置而求得的50%平均粒径。另外，上述D-甘露糖醇只要是处于上述平均粒径范围内的固态物、合乎上下文的情况下也可以是其聚集物，则其形状不限。所述D-甘露糖醇可使用进行整粒从而使上述平均粒径落入上述范围的市售品，另外，也可以将市售品整粒而使其平均粒径落入上述范围后再使用。另外，上述平均粒径的调整可以通过利用粉碎、干式造粒法、湿式造粒法等的造粒、利用筛、分级机等的分级等来进行。为了容易地获得上述平均粒径范围内的固态物，上述D-甘露糖醇优选不为一度溶解后重结晶而得到的物质。上述D-甘露糖醇的配合量在本发明的薄膜状制剂的总质量中优选为1 80重量％。不足1重量％时，在实用的薄膜状制剂的厚度下，在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内由可食性高分子带来的粘糊感、指触时的触感有时看不到明显的改善，超过80重量％时，除非使D-甘露糖醇的粒径非常小，否则制品的形状保持性等可能会出现问题。上述D-甘露糖醇的配合量的更优选的下限为10重量％，更优选的上限为60重量％。 通过设定在该范围内，从而在制造上实用的粒径下，可以提高在口腔内的迅速溶出曲线、充分的薄膜强度、口腔内的由后述可食性高分子带来的粘糊感、指触时的触感。另外，糖类大多具有甜味，对于在口腔内容易溶解的薄膜状制剂而言是合适的。当然，根据需要，添加增塑剂也没有影响。进而，只要在不妨碍本发明的效果的范围内，还可以添加除上述D-甘露糖醇以外的上述稳定剂。作为本发明的薄膜状制剂中所含有的多糖类，优选在水和极性有机溶剂两者中可溶的可食性高分子。作为上述可食性高分子，只要具有薄膜形成能力、为可食性、不溶解上述D-甘露糖醇但在极性有机溶剂中溶解的物质，则没有特别限定。另外，在本说明书中，“可食性”意味着可经口给予，在制剂学上允许使用。作为上述可食性高分子，具体而言，优选使用聚乙烯吡咯烷酮(以下记为“PVP”)、 羟丙基纤维素(以下记为“HPC”)。这些可食性高分子在水和极性有机溶剂中充分可溶，这一点满足在口腔内迅速溶解、和在制造本发明的薄膜状制剂时能够使用极性有机溶剂这两个条件，由此，能够将在极性有机溶剂中不溶解的上述D-甘露糖醇以颗粒状态均勻分散并负载于薄膜状制剂中。上述可食性高分子进一步优选为HPC。这是因为，与PVP相比，HPC相对于相对湿度的吸湿性更低，从实用上的观点来看认为是优选的。这些物质可以单独使用，也可以将2 种以上组合使用。通过控制本发明的薄膜状制剂的厚度，能够控制口腔内溶解时间，但通过适当调整上述PVP、HPC等可食性高分子的分子量，也能够任意且容易地控制口腔内溶解时间。上述PVP的分子量优选为2500 300万，更优选为2500 120万。在PVP的分子量不足2500时，稳定性和吸湿性有可能变差，相反，超过300万时，溶解性有可能变差。上述HPC的分子量优选为1万 115万，更优选为1万 37万。在HPC的分子量不足1万时，吸湿性和稳定性可能会变差，超过115万时，溶解性可能会变差。另外，在本说明书中，上述分子量意味着重均分子量，可通过凝胶渗透色谱分析而得到。上述HPC的羟丙氧基的取代度优选为50. 0%以上。取代度不足50. 0%时，在水和有机溶剂中的溶解性可能会变差。此处，上述羟丙氧基的取代度的测定方法按照第十五改正日本药局法·医药品化各条·羟丙基纤维素·定量法进行。上述羟丙氧基的取代度更优选为53. 4%以上。在本发明的薄膜状制剂中，上述可食性高分子的配合量相对于该薄膜状制剂的总重量优选为1 80重量％。该配合量不足1重量％时，本发明的薄膜状制剂变脆，有时不会显示充分的强度，超过80重量％时，口腔内倾向于产生可食性高分子带来的粘糊感。上述可食性高分子的配合量的更优选的下限为10重量％，更优选的上限为70重量％。除了上述在水和极性有机溶剂两者中可溶的可食性高分子以外，只要在不妨碍本发明的效果的范围内，还可以将适量的仅仅在水中可溶的可食性高分子或在水和有机溶剂中均不溶解的可食性高分子(以下，也将它们统称为其他的可食性高分子)组合使用。作为上述其他的可食性高分子，例如可列举出聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠等合成高分子化合物，海藻酸钠、葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰多糖、果胶、瓜尔胶、黄原胶、黄芪胶、金合欢胶(acacia gum)、 阿拉伯树胶(gum Arabic)、结冷胶、淀粉等由天然物质获得的高分子化合物等。在本说明书中，关于在水或极性有机溶剂中的溶解性，如果在20°C下溶解Ig的溶质所需的水或极性有机溶剂的量为IOOmL以上，则使用在该溶剂中“不溶解”的表述，如果溶解Ig的溶质的水或极性有机溶剂的量不足5mL，则使用“可溶”的表述。另外，如果溶解 Ig的溶质的水或极性有机溶剂的量不足3mL，则使用“易溶性”的表述。另外，已知，极性有机溶剂的温度越高，本发明中使用的上述D-甘露糖醇颗粒的溶解性越低，利用这一点，能够进一步降低上述D-甘露糖醇颗粒的溶解性，实现微粒状态的稳定化。本发明的薄膜状制剂中，作为构成该薄膜状制剂的基材的成分，除了上述物质以外，根据需要，还可以适当使用香料、矫味剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂、除上述 D-甘露糖醇以外的其他稳定剂、表面活性剂、增塑剂(聚乙二醇(PEG)等)等。由上述构成而形成的本发明的薄膜状制剂，患者能够自己给药，也没有注射所带来的疼痛，通过分割，还能够调整给药量，携带性也优异，也无渣滓感，由于与片剂的剂型有差别，还很好地防止了误服，护理人员容易给药等，能够大幅改善患者和护理人员的Q0L。另外，通过使用极性有机溶剂作为溶剂，从而能够用低温将薄膜状制剂干燥，适合含有不耐高温的变应原。本发明的薄膜状制剂例如可通过如下方法而制造。S卩，首先，制备含有规定量的极性有机溶剂(例如，乙醇、异丙醇、丙酮等)、预先通过粉碎、造粒、分级装置等调整了粒径的D-甘露糖醇颗粒以及变应原蛋白质的颗粒分散液。接着，通过将适量的所得到的颗粒分散液在公知的剥离薄膜上展开，形成薄膜，将该薄膜干燥，从而能够制造。进而，优选将所得到的薄膜裁剪成所期望的大小，根据需要进行密封包装，制得制品。像这样的薄膜状制剂的制造方法也是本发明之一。制备上述颗粒分散液时，在该颗粒分散液中产生气泡的情况下，可以放置一夜或进行真空脱泡。作为在制备上述颗粒分散液时使用的极性有机溶剂，只要是不溶解上述D-甘露糖醇但溶解可食性高分子的溶剂即可。另外，既可以使用单一溶剂也可以使用组合溶剂。具体而言，主要为乙醇、丙醇、丙酮，进一步优选为乙醇，只要是不溶解D-甘露糖醇颗粒的量， 则还可以添加纯化水。发明的效果根据本发明，可提供一种稳定化药物组合物，其能够制造作为花粉症等过敏性疾病的预防或治疗剂有用的脱敏疗法用制剂(稳定化药物组合物溶液制剂、薄膜状制剂)，且变应原蛋白质的稳定性优异，对于贮藏和输送而言有用。使用本发明的稳定化药物组合物而形成的稳定化药物组合物溶液制剂，能够使变应原蛋白质的稳定性与通常已知的溶液制剂组成中的变应原蛋白质稳定性相比提高。由此，即使对于制造工序中暴露的高温，也能够抑制变应原蛋白质的变性，延长冷藏保存下的保管时间以及实现室温保存。特别是，本发明的含有水的稳定化药物组合物的一个实施方式，具有显著的可延长冷藏保存下的保管时间以及实现室温保存的效果。另外，本发明的实质上不含有水的稳定化药物组合物的一个实施方式，不仅能够延长冷藏保存下的保管时间以及实现室温保存，而且即使对于制造工序中暴露的高温，也具有显著的可抑制变应原蛋白质的变性的效果。另外，使用本发明的稳定化药物组合物而形成的本发明的薄膜状制剂，也没有注射所带来的疼痛，患者能够自己给予变应原。另外，通过分割，还能够调整给药量，携带性也优异，也无渣滓感，由于与片剂的剂型有差别，还很好地防止了误服，护理人员容易给药等， 能够大幅改善患者和护理人员的Q0L。另外，本发明的薄膜状制剂含有多糖类和D-甘露糖醇，作为该多糖类，通过使用在水和极性有机溶剂中可溶的可食性高分子，从而能够任意地控制口腔内、尤其是舌下的溶解时间。在优选的实施方式中，由于能够将溶解时间控制在2 300秒，因此本发明的薄膜状制剂特别适合于采用变应原的患者的脱敏疗法。另外，上述D-甘露糖醇颗粒在极性有机溶剂中不溶解。由于本发明的薄膜状制剂使用极性有机溶剂作为溶剂来制造，因此在制造时，上述D-甘露糖醇颗粒不会溶解，能够将上述D-甘露糖醇颗粒以颗粒状态均勻地分散并负载于薄膜状制剂的基材中。而且，本发明的薄膜状制剂由于含有上述D-甘露糖醇颗粒和羟丙基纤维素，因此不仅具有充分的薄膜强度，而且能够降低口腔内由上述可食性高分子带来的粘糊感，另外， 能够改善指触时的触感，且能够得到高薄膜强度。此外，在本发明的薄膜状制剂的制造方法中，通过使用上述极性有机溶剂作为溶剂，能够用低温将薄膜状制剂干燥，即使是不耐高温的变应原蛋白质，也能在降低对其的不良影响的情况下制造薄膜状制剂。

图1所示为本发明的薄膜状制剂的形态的一个例子的示意图。附图标记说明la D-甘露糖醇颗粒Ib 基材

向100. 0重量份的D-山梨糖醇中添加55. 0重量份的标准化变应原治疗提取物 “T0RII”杉树花粉2000JAU/mL(鸟居药品制)并搅拌溶解，制备水分含量为17. 7重量％的稳定化药物组合物。另外，标准化变应原治疗提取物“T0RII”杉树花粉2000JAU/mL中含有 50重量％的水。将该稳定化药物组合物在30士2°C下保管2周，测定1周后和2周后的变应原活性。将结果示于表10。(实施例2 4)除了用表1所示的组成以外，以与实施例1同样的步骤制备稳定化药物组合物。 将所得到的稳定化药物组合物在30士2°C下保管2周，测定1周后和2周后的变应原活性。 将结果示于表10。(实验例1)向100. 0重量份的赤藓醇中添加55. 0重量份的标准化变应原治疗提取物“T0RII” 杉树花粉2000JAU/mL (鸟居药品制)并搅拌溶解，制备水分含量为17. 7重量％的药物组合物。将该药物组合物在30 士 2°C下保管2周，测定1周后和2周后的变应原活性。将结果示于表10。(实验例2 5)除了用表1所示的组成以外，以与实验例1同样的步骤制备药物组合物。将所得到的药物组合物在30士2°C下保管2周，测定1周后和2周后的变应原活性。将结果示于表10。[表1]


本发明提供一种稳定化药物组合物、稳定化药物组合物溶液制剂、薄膜状制剂以及薄膜状制剂的制造方法，所述稳定化药物组合物能够制成作为花粉症等过敏性疾病的预防或治疗剂有用的脱敏疗法用制剂，且变应原蛋白质的稳定性优异，对于贮藏和输送而言有用。一种稳定化药物组合物，其含有变应原蛋白质和选自由糖、糖醇以及糖脂肪酸组成的组中的至少1种稳定剂。