专利名称：方法和产品的制作方法方法和产品本发明涉及供吸入的活性成分和制备这类活性成分的方法。吸入法表示全身作用的药物以及被设计对肺本身局部作用的药物的一种极有吸引力、快速和对患者友好的递药途径。以可预测和可再生的方式开发递药至肺的技术是特别理想和有利的。使吸入成为有用的递药途径的关键特征在于快速起效；改善患者对非侵入性全身途径的接受和依从性；减少副作用；延长产品的生命周期；改善递药的一致性；实现新的治疗形式，包括更高剂量、更有效和准确的靶向；以及对于局部给药，诸如用来治疗肺病的那些药物，直接靶向作用部位。然而，对于想要在该给药途径方面取得成功和利用重要产品机会的那些人来说，在成功的干粉和干粉吸入器(DPI)或加压计量定量吸入器(pMDI)产品背后的粉末技术依 然有大量的技术障碍。任何制剂应适当地具有下列特性允许粉末的制备和计量，提供可靠和可预见的再悬浮和流化和避免粉末过量保留在分配装置内。配制者经历的主要难题是药物颗粒的表面性质的变化性。各活性剂粉末具有其拥有的独特内在粘性或表面能量，这些性质在各化合物之间有很大的差别。而且，对于给定化合物，根据其加工的不同，表面能量的性质也可能改变。例如，在导致表面性质的重大变化方面气流粉碎(jet milling)是众所周知的，由于其运用碰撞的攻击性。这类变化可导致增加的表面能量，增加的粘结性、粘着性，加工引起的混乱。为改善粉末制剂的性质，特别是改善制剂的流动性和可分散性，干粉末制剂可包含旨在减轻干粉末制剂中的微粒之间的粘合的添加剂材料。认为添加剂材料干扰小颗粒之间的凝聚力，有助于颗粒保持分开并减少这样的颗粒彼此之间、对其它颗粒(如果存在)和对吸入器装置的内表面的粘附和粘结。在形成颗粒结块的情况下，添加剂材料颗粒的加入能降低这些结块的稳定性，从而它们更加可能在吸入器装置启动时产生的湍急气流中破碎，于是颗粒自装置喷出并被吸入。颗粒强烈地或者相互结合或者结合至装置本身的趋势的下降不仅能减轻粉末粘结和粘附，而且还能促进更好的流动特性。这些作用导致剂量再现性的改善，因为其减少针对各剂量计量出的粉末的量的变化和促进粉末自装置的释放。这也增加了离开装置的活性材料达到患者的下肺的可能性。添加剂材料在该方法中的用途公开于WO 96/23485和WO 97/03649。还知道，可使微粉化药物颗粒与添加剂材料一起进行强化的共同碾磨以制备混合的活性颗粒。如WO 02/43701中公开的，这种共同微粉化可改善可分散性。此外，WO02/00197公开赋形剂材料与添加剂材料的微粒的强化共同碾磨，产生混合的赋形剂颗粒，其中可加入精细的活性颗粒和任选的粗的载体颗粒。细赋形剂颗粒和添加剂材料的这种共同微粉化也已经表现出改善的可分散性。仍需要改善的干粉末制剂。一方面，本发明涉及活性成分的加工方法，该方法包括使一种或多种药用活性成分，在不存在赋形剂(例如载体颗粒)和/或添加剂的情况下，经受压缩力和剪切力。一方面，本发明涉及活性成分的加工方法，该方法包括单独使一种或多种药用活性成分经受压缩力和剪切力。一方面，活性成分是微粉化活性成分。本发明还涉及采用以上方法可得到或得到的活性成分。本发明还涉及含有经本发明方法可得到或得到的活性成分，或在需要时已经被进一步加工成适用的药学上可接受的形式的活性成分的吸入器装置。本发明还涉及含有一个剂量的通过本发明方法可得到或得到的活性成分或在需要时已经被进一步加工成适用的药学上可接受的形式的活性成分的容器，诸如泡罩或胶囊。图的简述 图I公开在不同加工条件和25/60贮存条件下，随时间推移的琥珀酸舒马曲坦圆度； 图2公开在不同加工条件和40/75贮存条件下，随时间推移的琥珀酸舒马曲坦圆度； 图3公开在不同加工条件和25/60贮存条件下，随时间推移琥珀酸舒马曲坦的凸度； 图4公开在不同加工条件和40/75贮存条件下，随时间推移琥珀酸舒马曲坦的凸度； 图5公开在不同加工条件和25/60贮存条件下，随时间推移琥珀酸舒马曲坦的CE (圆 等量(circle equivalent))直径； 图6公开在不同加工条件和40/75贮存条件下，随时间推移琥珀酸舒马曲坦的CE (圆等量)直径； 图7公开加工后，随时间推移的琥珀酸舒马曲坦的无定形含量(其中描述Std MCB25/60实验的线开始于O. 015和O. 010 dm之间，3个月时大于O. 000，6个月时dm上升，描述Hum MCB 40/75实验的线开始于O. 015和O. 010 dm之间，3个月时为O. 000)； 图8公开在不同加工条件和25/60贮存条件下，琥珀酸舒马曲坦混合物的稳定性，其中基于12. 29 mg名义剂量(nominal dose)，通过递送的和经吸入器装置提供的精细微粒剂量测定稳定性(其中气流粉碎的DD开始时为3. 6 mg, I和2个月时升到约6. 6 mg, 3个月时跌至5. 5 mg, 6个月时升至6. 4 mg ；DD MCB开始时超过6. 5 mg, I个月时微跌至6. 4 mg, 2个月时升至7. 6 mg, 3个月时跌至5. 9 mg, 6个月时升至6. 9 mg ；DD Hum MCB开始时为5. 4mg, I个月时升至6. 3 mg, 2个月时进一步升至7. 6 mg, 3个月时又进一步升至9. I mg, 6个月时又进一步升至9. 5 mg ;气流粉碎的FPD开始时为2 mg, I个月时升至2. 9 mg, 2个月时跌至2. 7 mg, 3个月时跌至2. 6 m,6个月时保持不变；FPD MCB开始时为3. 5 mg, I个月时跌至3. 4 mg, 2个月时升至3. 5 mg, 3个月时跌至3. O mg, 6个月时升至3. I mg ;和FPD HumMCB开始时为3. 2 mg, I个月时升至3. 3 mg, 2个月时进一步升至3. 5，3个月时进一步升至3. 9 mg,直到6个月时跌至3. 3 mg)； 图9公开在不同加工条件和40/75贮存条件下，琥珀酸舒马曲坦混合物的稳定性，其中基于12. 29 mg名义剂量，通过递送的和经吸入器装置提供的微粒剂量测定稳定性(其中气流粉碎的DD开始时为3. 6 mg，I个月时升至7. I mg，2个月时跌至5. 2 mg，3个月时升至6. O mg和6个月时升至7. 7 mg ；DD MCB开始时超过6. 5 mg, I个月时跌至5. 52 mg, 2个月时升至7. 7 mg, 3个月时跌至5. 2 mg和6个月时升至7. 9 mg ；DD Hum MCB开始时为5. 4mg,I个月时升至6.5 mg,2个月时跌至5.9 mg,3个月时升至6.7 mg和6个月时又升至8. 7mg ;气流粉碎的FPD开始时为2 mg, I个月时升至2. 9 mg, 2个月时跌至2. 2 mg, 3个月时升至2· 4 mg和6个月时升至2. 9 mg ；FPD MCB开始时为3. 5 mg, I个月时跌至2. 8 mg，2个月时升至2. 9 mg, 3个月时跌至刚低于2. 4 mg和6个月时升至2. 4 mg ;和FPD Hum MCB开始时为3. 2 mg, I个月时升至3. 3 mg, 2个月时跌至2. 7 mg并在3个月时保持该值，直到6个月时跌至2. 4 mg)。当用于本文时，术语〃圆等量直径"，指具有与颗粒的二维图像相同面积的圆的直径。圆等量直径的进一步详情可参见http://www. fei. com/upIoadedFiIes/Documents/Content/ particle_morphology.pdf. 一方面，本发明涉及活性成分的加工方法，该方法包括使一种或多种活性成分单独经受压缩力和剪切力。这里提及的单独加工活性成分包括提及单独加工两种或更多种活性成分，除非上下文另有明确表示。
一方面，单独加工活性成分指加工期间活性成分不与其它任何物质，诸如任何其它固体材料混合或不用其包衣。一方面，单独加工活性成分指在不存在可能适于包含在药用产品中的其它材料的情况下加工。例如，在不存在赋形剂的情况下进行加工。在一个特定方面，本发明涉及活性成分的加工方法。该方法包括在不存在硬脂酸镁的情况下使一种或多种活性成分单独经受压缩力和剪切力。一方面，单独加工活性成分可在适于或促进或改善加工步骤的一种或多种气体，诸如室温或者比环境条件更高或更低相对湿度下的空气，或者气态溶剂的存在下进行。本上下文中的气体不被认为表示药学上可接受的材料，也不被从加工步骤中排除。不希望囿于理论，认为使一种或多种活性剂经受压缩力和剪切力可减少活性成分的无定形含量，还可能增加活性成分的圆度，活性成分的这些性质可能导致供吸入递药的颗粒的性质改善，诸如改善的稳定性、流动性和可分散性。使活性成分经受压缩力和剪切力。将活性成分适当地置于容器中，对在容器壁和容器内的在容器内旋转的内部构件的表面之间的活性成分施加力。一方面，内部构件的旋转导致将压缩和剪切力施加于壁和内部构件的表面之间的空间中的活性成分。一方面，将压缩力和剪切力施加于适当地在容器壁和内部构件之间的预定宽度的间隔中。一方面,如下所述,通过使活性成分经受机械融合(mechanofusion)(也称为机械化学结合(MCB)), Cyclomix或Hybridiser工艺,实施压缩力和剪切力。在一个优选的方面,通过采用如本文所述的机械融合技术施加压缩力和剪切力。一方面，例如，按照如本文描述的动态蒸汽吸附(Dynamic Vapour Sorption)(DVS)分析测量的，当与未处理的活性成分或微粉化活性成分相比时，本发明处理的活性成分具有减少的无定形含量。一方面，本发明处理的活性成分具有减少的无定形含量，当与例如按照如本文所述的DVS测量的气流粉碎相比时，当与在经气流粉碎而微粉化时的相同活性成分相比时，或当与未经MCB步骤的材料相比时，无定形含量适当地减少为至多10%、至多20%、至多30%、至多40%、至多50%或甚至至多60%、70%、80%、90%或更多。一方面，无定形含量不可测出。一方面，活性成分在加工前呈颗粒形式。
以下并非限制性的工艺适于提供压缩力和剪切力。先前已经把机械融合描述为设计来将第一种材料机械融合至第二种材料上的干法。应注意，术语“机械融合(mechanofusion) ”和“机械融合的(mechanofused) ”的使用被假定解释为只是提及特定类型的粉碎工艺，而不是在特定的装置中进行的粉碎工艺。取决于内部构件和容器壁之间的特定相互作用，压缩粉碎根据其它制粉技术(粉碎技术)的不同原理工作，它们基于受控和巨大的压缩力提供能量。将活性成分送料进入机械融合装置(诸如机械融合(Mechano-Fusion)系统(Hosokawa Micron Ltd))或 Nobilta (Hosokawa Micron Ltd)或 Nanocular (HosokawaMicron Ltd)装置的容器，在那里其受到离心力并被压向容器内壁。活性成分在鼓状壁和具有鼓和构件间的相对高速的弧形内部构件的固定空隙之间被压缩。内壁和弧形构件共同形成空隙或间隙，其中颗粒被压在一起。结果，当活性成分被截留在内鼓壁和内部构件(其具有比内鼓壁更大的弯曲)之间时，其经爱极高的剪切力和极强的压缩力。颗粒以充分的能量相互挤压，以局部增加温度并软化，破裂，变形，变平，从而减少试样中无定形/杂乱材料的量。 或者外容器或者内部构件可旋转，以产生相对运动。在一个供选择的实施方案中，外容器和内部构件可彼此相对旋转。在外容器和内部构件表面之间的空隙相对较小，且典型地小于10 mm和优选小于5 mm,最优选小于3 mm,最优选小于2 mm,优选小于I mm或优选小于O. 5 mm。空隙是固定的，因而能产生比用其它某些形式的粉碎机诸如球磨机和介质粉碎机提供压缩能量的更好的控制。作为选择，整个混合过程中可使用带更小空隙的转子的连继应用。在采用带更小空隙的转子以赋予更强烈的粉碎步骤之前，这样一种方法使其本身提供在最初的粉末加工过程期间允许更温和的力的控制。可用于本发明的另一种压缩粉碎工艺是Cyclomix方法。Cyclomix包括带靠近壁运动的快速旋转轴与桨叶的固定锥形容器。由于桨叶的高转速，活性成分被推向壁，结果，其在壁和浆之间受到极高的剪切力和压缩力。这类作用类似于在如上述的机械融合中的那些作用，可能足以增加温度并软化，以使活性成分颗粒破裂、变形和变平。所用装置优选能施加大于I N的力。本领域技术人员会理解，施加于活性成分的压力将受多个因素的影响，这些因素包括当被压向鼓壁时转子在粉末上施加的力，加工室中的粉末的体积，粉末的重量，粉末的密度和决定抗流动性的各粉末组分的固有内聚性。除这些之外，速度、温度、湿度、粉末的量和机器的类型可独立地变化，以获得适用形式的根据本发明的活性成分。在另一方面,可通过Hybridiser 方法施加压缩力和剪切力。将活性成分送料进入Hybridiser。当粉末被定子容器内的高速转子上的桨叶碰撞时，其经受超高速碰撞、挤压和剪切，并于容器内再循环。典型的转速介于5，000-20，OOOrpm范围。以上方法适于采用足够高级别的力，以分离活性成分的各别颗粒，破裂紧密结合的活性成分附聚物。通常，不存在粉碎介质表面的撞击，以使磨损和由此产生的污染最小。整个加工期间转速可于200-10,000 rpm范围内变化。典型的加工能力介于4000-5000 rpm，这相当于80%发动机能力。然而，优选以更低速度将粉末引入加工室。以更低的速度引入粉末以避免堵塞，因为加工已经运动的粉末更加容易。也可存在刮刀，以破碎积聚在容器表面的任何结块材料。当采用细的粘性起始原料时，这是特别有利的。可采用装在鼓形容器壁内的加热/冷却夹套控制局部温度。活性成分可再循环于整个容器。 例如，如本文公开的，如DVS测量的，施加压力和剪力适当时间以实现活性成分的无定形含量的减少。适当地，时间在I分钟和24小时之间，诸如在5分钟和12小时，诸如在10分钟和2小时之间。适当地，这些压缩粉碎工艺产生极少甚或没有减少活性成分的尺寸，尤其是在它们已经呈微粉化形式的情况下(适当地〈ΙΟμπι MMAD)。可观察到的一个物理变化是颗粒向更圆的形状的塑性变形。
可在压缩和剪切前，微粉化活性成分。可经任何适当的方法微粉化。微粉化是，例如通过粉碎或碾磨，减少固体材料颗粒的平均直径的工艺。一方面，微粉化活性成分是已经经受机械过程的活性成分，该机械过程施加足够力至活性成分，如下所述，该过程能使粗颗粒破裂为质量中质空气流动力学直径不超过50 μ m MMAD的精细微粒。—方面，可采用一种以下方法或方法的组合实现活性成分的微粉化球磨、气流粉碎、气流混合、高压匀化或其它任何粉碎方法。球磨是用于许多现有技术共同粉碎工艺的粉碎方法。也可采用离心和行星状球磨机。气流粉碎能使固体降低至低微米至亚微米范围的粒度。来自水平碾磨喷气嘴的气流产生碾磨能量。气流产生的液化床中的颗粒被加速趋向磨机的中心，在里面碰撞。当颗粒相互碰撞时，气流和它们中携带的颗粒产生强烈的涡流，使它们被粉碎。高压匀化机涉及含有高压下被迫穿过阀门的，产生高剪切和涡流条件的颗粒的流体。适用的勻化机包括EmulsiFlex高压勻化机,其能达到高达4000巴的压力,Niro Soavi高压勻化机(能达到高达2000巴的压力)和Microfluidics Microfluidisers (最高压力2750巴)。作为选择,可通过采用高能量介质粉碎机或搅拌珠磨机,例如，Netzsch高能量介质粉碎机或DYNO-粉碎机(Willy A. Bachofen AG, Switzerland)制备微粉化活性成分。一方面，本发明涉及活性成分的加工方法，其中(任选微粉化)活性成分在不存在另一种粉末材料的情况下经受压缩力和剪切力。已经用现有技术的各种压缩方法合并两种不同的粉末。于是，诸如EP1498116中的现在技术的活性成分，被用来与材料诸如稀释剂、滑润剂和包衣剂组合。相比之下，在不存在其它粉末的情况下，实现本发明，从而，例如在不存在粉状赋形剂、润滑剂和包衣剂的情况下，施加对活性成分的作用。一方面，在不存在其它任何活性成分的情况下，加工活性成分。一方面，在不存在任何赋形剂的情况下，加工活性成分。一方面，在不存在其它任何润滑剂或包衣剂的情况下，加工活性成分。在本发明的又一方面，在压缩和剪切步骤期间，调整活性成分。用于本文的术语"调整"涉及通过使活性成分在受控制的相对湿度、温度、转速和/或空隙宽度条件下，经受压缩力和剪切力而得到处理。
一方面，可在相对低的湿度条件下调整活性成分。优选地，可在小于10%相对湿度的条件下处理活性成分。一方面，可在潮湿空气下调整活性成分。优选地，在介于5-90%之间的相对湿度的条件下调整活性成分。当打算在更高湿度的条件下加工时，优选介于50-90%，55-87%，60-84%，65-80%和70-75%之间的相对湿度。当打算在减少的湿度条件下加工时，优选介于5-50%, 7. 5-40%, 10-30%, 12. 5-20%之间的范围和最优选小于15%的相对湿度。在低温制备例如液氮的情况下，减少的湿度范围将为小于5%。可在含有空气的溶剂，诸如有机溶剂下调整活性成分。溶剂包括醇和/或丙酮。技术人员会理解在这类环境下加工带来的风险的性质。适用的环境包括比例为5:95% (w/w)，或者更优选2. 5:97. 5% (w/w)或最优选1:99% (w/w)的乙醇/氮。作为选择,可采用比例为5:95% (w/w)，或者更优选2. 5:97. 5% (w/w)或最优选1:99% (w/w)的甲醇/氮。作为选择，可采用比例为5:95% (w/w)，或者更优选2. 5:97. 5% (w/w)或最优选1:99% (w/w)的丙酮/氮。可引入作为气体管道内的蒸汽的溶剂。可引入随加工时间从0%，例如，增加到5% (w/w)的量的蒸汽的溶剂。作为选择，一旦达到稳定蒸汽状态，容器内的溶剂蒸汽可随加工时间下降。在活性成分的处理期间，湿度也随时间推移而变化。颗粒暴露于该湿度的时间长度也可变化。当本文采用时，〃水〃不是赋形剂也不是添加剂材料。在另一方面，在最小温度下调整活性成分。优选地，温度是至少30°C，一方面是35°C，一方面是40°C，一方面是50°C或者高于50°C。可通过外置式或一体化冷却夹套控制加工温度。作为选择，也可通过适当地加热或冷却的空气，控制加工温度。作为选择，可在活性成分的处理期间，随时间推移，温度也变化。例如，可随着加工时间温度提高，引入加热的空气，直到达到想要的温度。作为选择，一旦达到稳定的加热状态，可随加工时间降低容器内的温度。可适当地由其固态稳定性特征化本发明颗粒。可采用本领域熟知的技术，评价固态稳定性。可采用特定的技术诸如DVS。用来特征化粉末的气雾剂性能的另一种方法是通过确定精细微粒分数。微粒分分描述空中的颗粒的大小分布。测量空气中的颗粒的大小分布或精细微粒分数的一种方法是通过碰撞测试，例如采用串级冲击仪。可采用的一种特定技术是ACI (Andersen串级冲击仪)。各步骤的截止(cut-off)粒度取决于运行ACI的流速。可采用原子力显微镜(AFM)，或者用表面形貌分析或固-固(Solid-Solid)相互作用来测定确定产物的表面性质。表面形貌分析采用扫描探针方法，其需要探针尖端和底物之间的连续接触。一旦遇到凸出或表面变形，探针反应，使悬臂弯曲。这通过光电二极管检测器上的激光偏转鉴另IJ。变化的信号被数字化，表面底物被重构为3维图像。也可采用间歇接触模式，通常称为敲击模式(Tapping mode),其中AFM尖端接合试样表面，因而减少破坏脆弱表面的侧面力。这种模式测量振荡尖端振幅的变化。当尖端遇到下面的底物表面时，振荡尖端的振幅的变化被激光偏向纪录下来。固-固相互作用测定将感兴趣的颗粒固定在悬臂的顶点。在这样的排列下，能确定受测颗粒和底物之间的力。通过以测量的悬臂偏向作为移位的函数作图，可以确定受测颗粒和底物之间相互作用的图。可用可测定颗粒的圆度和凸度的显微镜诸如Morphologi G3 (MalvernInstruments)评价颗粒的形态学。采用本发明方法产生的含活性成分的颗粒的质量中质空气流动力学直径(MMAD)优选不超过10 μ m,和有利地,其不超过5 μ m,最优选不超过3 μ m和最优选不超过I μ m。因此，有利地，至少90%重量的含有活性成分的颗粒的直径不超过10 μ m MMAD,有利地，不超过5 μ m，优选地不超过3 μ m和更优选不超过I μ m。一方面，至少90%重量的含有活性成分的颗粒的总气体动力学中位数直径在10-2 μ m的范围,优选地在5_1 μ m的范围，有利地，在3-0. 5 μ m的范围，和特别有利地，在2-0. 05 μ m的范围。含有活性成分的颗粒可具有适当的大小以吸入至肺的想要的部位，例如，具有在3-0. Iym范围的MMAD适于深肺部的吸收，5-0. 5 μ m范围的适于呼吸性细支气管中的吸收， 10-2 μ m范围的适于向更高的呼吸系统递药和2-0. 05 μ m范围的适于向肺泡递药。而且，可用几何直径在5-250 μ m，优选地10-100 μ m，有利地，20-75 μ m，和特别有利地，40-50 μ m的范围的赋形剂颗粒配制上文讨论的活性成分颗粒。颗粒的几何直径通常将不会高于350 μ m。—方面，当与已经被微粉化(例如碰撞粉碎或者，更适当地，气流粉碎)的相同材料相比时，本发明加工的产物在处理后即刻具有更低的无定形含量。一方面，当与已经被微粉化(例如碰撞粉碎或者，更适当地，气流粉碎)的相同材料相比时，本发明加工的产物在处理后即刻具有更高的递送剂量和/或更高的精细微粒剂量。—方面，当与已经被微粉化(例如碰撞粉碎或者，更适当地，气流粉碎)的相同材料相比时，适当地如经 BET (在 S. Brunauer, P. H. Emmett 和 Ε· Teller, J. Am. Chem.Soc. , 1938，60，309 (BET源自论文作者的名字)中讨论BET方法学和理论)确定的，本发明加工的产物在处理后即刻具有更小的表面积。〃处理后即刻〃指适当地如处理当日或之后不久，在随后I或2天内，或者维持在能基本上保持所述性质的贮存条件下的评价的处理当日的产物的性质。—方面，当与已经被微粉化(例如碰撞粉碎或者，更适当地，气流粉碎)的相同材料相比时，本发明加工的产物在处理后即刻具有更高的圆度或凸度。一方面，本文公开的方法制备的活性成分在25/60贮存条件下稳定超过6个月(例如5个月，4个月，3个月，2个月或适当地I个月)时间，其中名义剂量的FPF百分比的差别是不超过±20% (例如±15%、±10%、±7%或适当地±5%)的最初FPF百分比的值。例如，当FPF百分比的差别是不超过±20%时，如果名义剂量为10 mg和名义剂量的最初的FPF值为50% (即5 mg FPD)，那么6个月后得到的FPF值不可能超过70% (即超过7 mgFPD)或小于30% (即小于3 mg FPD)的名义剂量。可在制备活性成分后立即获取，但可在其后的任何时间获取名义剂量的最初FPF百分比值，在本上下文中，提及的时间消逝时，指自从得到最初的FPF百分比值后已经过去的时间的长短。当用在本文时，术语"25/60贮存条件下〃指保持在25°C和60%相对湿度的环境。当用在本文时，术语"40/75贮存条件下〃指保持在40°C和75%相对湿度下的环境。可用任何适用的药用活性剂进行本发明。可用的具体活性剂包括，但不限于，下面列出的以下各类的一种或多种药物。I)肾上腺素能激动剂，例如，安非他明、阿可乐定、比托特罗、可乐定、可尔特罗、多巴酚丁胺、多巴胺、麻黄碱、肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、胍那苄、胍法辛、轻基安非他明、异他林、异丙肾上腺素、isotharine、mephenterine、间轻胺、去氧麻黄碱、甲氧明、methpentermine、甲基多巴、哌甲酯、奥西那林、间轻胺、mitodrine、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、匹莫林、去氧肾上腺素、苯基乙胺、苯丙醇胺、吡布特罗、普瑞特罗、丙卡特罗、丙己君、伪麻黄碱、利托君、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、四氢唑啉、曲马唑啉、酪胺和赛洛唑啉。2)肾上腺素能拮抗剂，例如，醋丁洛尔、阿夫唑嗪、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布新洛尔、布那唑嗪、丁酰苯、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、氯丙嗪、多沙唑 嗪、麦角生物碱类、艾司洛尔、氟哌啶醇、吲哚拉明、酮色林、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美沙洛尔、美替洛尔、美托洛尔、奈必洛尔、纳多洛尔、萘哌地尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吩噻嗪类、吩苄明、酚妥拉明、吲哚洛尔、哌唑嗪、普罗帕酮、普奈洛尔、索他洛尔、担洛新、特拉唑嗪、噻吗洛尔、妥拉唑啉、曲马唑嗪、乌拉地尔和育亨宾。3)肾上腺素能神经元阻断药，例如，苄二甲胍(bethanidine)、异喹胍、胍苯克生、胍那决尔、胍那佐定、胍乙啶、胍氯酚和胍生。4)治疗成瘾的药物，例如，丁丙诺啡。5)治疗酒精中毒的药物，例如，戒酒硫、纳洛酮和纳曲酮。6)治疗阿尔茨海默病的药物，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如，多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明和他克林。7)麻醉剂，例如丁卡因、苯佐卡因、丁呱卡因、氢化可的松、氯胺酮、利多卡因、甲泼尼龙、丙胺卡因、丙氧间卡因、罗哌卡因和短杆菌素。8)血管紧张素转化酶抑制剂，例如，卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、盐酸咪达普利、赖诺普利、盐酸莫昔普利、培垛普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。9)血管紧张素II受体阻断剂，例如，坎地沙坦、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、medoxomi I、奥美沙坦、替米沙坦和缴沙坦。10)抗心律不齐药,例如，腺苷、amidodarone、丙卩比胺、醋酸氟卡胺、盐酸利多卡因、美西律、普鲁卡因胺、普罗帕酮和奎尼丁。11)抗生素和抗菌剂(包括内酰胺类、氟喹诺酮类、酮内酯类、大环内酯类、磺胺类和四环素类)，例如，阿柔比星、阿莫西林、两性霉素、阿奇霉素、氨曲南、氯己定、克拉霉素、克林霉素、甲磺酸多粘菌素、放线菌素D、地红霉素、多利培南、红霉素、夫沙芬净、庆大霉素、甲硝唑、莫匹罗星、那他霉素、新霉素、制霉菌素、竹桃霉素、喷他脒、匹马菌素、丙磺舒、罗红霉素、磺胺嘧啶和三氯生。12)抗凝血药(Anti-clotting agents),例如，阿昔单抗、醋硝香豆素、阿替普酶、阿司匹林、贝米肝素、比伐卢定、舍托肝素、氯吡格雷、达肝素、达那肝素、潘生丁、依诺肝素、依前列醇、依替巴肽、磺达肝素、肝素(包括低分子量肝素)、肝素钙、来匹卢定、苯茚二酮、瑞替普酶、链激酶、替奈普酶、亭扎肝素、替罗非班和华法林。
13)抗惊厥药，例如，GABA类似物包括噻加宾和氨己烯酸；巴比妥类包括戊巴比妥；苯并二氮杂类包括阿普唑仑、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、奥沙西泮和唑拉西泮；乙内酰脲类包括苯妥英；苯基三嗪类包括拉莫三嗪；和多种多样的抗惊厥药包括乙酰唑胺、卡马西平、乙琥胺、磷苯妥英、加巴喷丁、左乙拉西坦、奥卡西平、吡乙酰胺、普加巴林、扑米酮、丙戊酸钠、托吡酯、丙戊酸和唑尼沙胺。14)抗抑郁剂，例如，三环和四环的抗抑郁剂包括氨奈普汀、阿米替林(三环和四环阿米替林)、阿莫沙平、布替林、氰帕明、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、度硫平、多塞平、丙米嗪、伊普吲哚、左丙替林、洛非帕明、马普替林、美利曲辛、美他帕明、米安色林、米氮平、去甲替林、奥匹哌醇、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、司普替林、噻奈普汀和曲米帕明；选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)包括氯伏胺、度洛西汀、米那普仑和文拉法辛；选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)包括西酞普兰、依他普仑、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、米那普仑、诺米芬辛、羟丙替林、帕罗西汀、舍曲林、西布曲明、文拉法辛、维喹啉和齐美定；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARIs)包括地美替林、地昔帕明、羟丙替林和瑞波西汀；去甲肾上腺素和选择性血清素再 摄取抑制剂(NASSAs)包括米氮平；单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)包括阿米夫胺、溴法罗明、氯吉兰、α-乙基色胺、依托哌酮、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、美巴那肼、美地沙明、吗氯贝胺、尼亚拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯异丙肼、吡吲哚、丙卡巴肼、雷沙吉兰、哌异丙肼、司来吉兰、托洛沙酮和反苯环丙胺；毒蕈碱拮抗剂包括贝那替秦和二苯西平；氮杂螺环酮类(azaspirones)包括丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、坦度螺酮和tiaspirone ;和其它抗抑郁剂包括对乙酰酹嗪(acetaphenazine)、腺苷蛋氨酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿屈非尼、安麦角、氨奈普汀、安哌齐特、贝那替秦、苯莫辛、苯奈达林、安非他酮、卡马西平、卡罗沙酮、西立氯胺、可替宁、非唑拉明、氟哌噻吨、咪唑克生、kitanserin、左丙替林、锂盐、马普替林、美地沙明、哌甲酯、美曲吲哚、米那普令、奈法唑酮、尼索西汀、诺米芬辛、奥沙氟生、奥西曲坦、苯肼、咯利普兰、罗克吲哚、西布曲明、替尼沙秦、噻奈普汀、托芬那辛、曲唑酮、色氨酸、维洛沙秦和扎螺酮。15)抗胆碱能药，例如，阿托品、苯扎托品、比哌立登、环喷托酯、格隆铵、亥俄辛、异丙托溴铵、盐酸奥芬那君、氧托溴铵、奥昔布宁、哌仑西平、丙环定、丙胺太林、丙哌维林、替仑西平、噻托铵、苯海索、托批卡胺和曲司氯铵(trospium)。16)抗糖尿病药，例如，吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮。17)解毒剂，例如，去铁胺、依酚氯铵、氟马西尼(fiumazenil)、纳美芬、纳洛酮和纳曲酮。18)止吐药，例如，阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、bestahistine、溴必利、布克力嗪、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、苯海拉明、地芬尼多、多潘立酮、多拉司琼、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、亥俄辛、劳拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、大麻隆、昴丹司琼、帕洛诺司琼、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、东茛菪碱、三乙基甲哌丙嗪(triethylperazine)、三氟拉嗪、三氟丙嗪、曲美节胺和托烧司琼。19)抗组胺药，例如，阿伐斯汀、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡比沙
明、西替利嗪、氯苯那敏、桂利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚唳、地洛他定、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、异丙嗪、美吡拉敏、特费定和阿利马嗪。20)抗感染药，例如，抗病毒药(包括核苷和非-核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)包括阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、西多福韦、依法韦仑、泛昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、茚地那韦、异丙肌苷、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、奥塞米韦、帕利珠单抗、喷昔洛韦、普来可那立、利巴韦林、金钢乙胺、利托那韦、芦平曲韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定和干扰素类；AIDS辅助药包括氨苯砜；氨基糖苷类包括妥布霉素；抗真菌药包括两性霉素、卡泊芬净、克霉唑、磷酸益康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬和头霉素；抗疟疾药包括奎宁；抗结核药包括卷曲霉素、环丙沙星、乙胺丁醇、美罗培南、哌拉西林、利福平和万古霉素；β-内酰胺类包括头孢唑啉、头孢美唑、头孢哌酮、头孢西丁、头孢乙腈、头孢氨苄、头孢来星和先锋霉素；头孢菌素类，包括头孢菌素C和头孢噻吩；头霉素类诸如头霉素Α、头霉素B、头霉素C、头孢匹林和头孢拉定；抗麻风药诸如氯法齐明；青霉素类包括阿莫西林、氨苄西林、戊青霉素、阿度西林、苄青霉素、羧苄青霉素、卡非西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、联苯青霉素、青霉素K、海他西林、美坦西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素F、青霉素N、青霉素O、青霉素S和青霉素V;喹诺酮类包括环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、格帕沙星、诺氟沙星、氧氟 沙星和替马沙星；四环素类包括强力霉素和土霉素；多种多样的抗感染药包括利奈唑胺、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑。21)抗肿瘤药，例如，屈洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬。22)抗帕金森氏病药,例如，金刚烧胺、andropinirole、阿扑吗啡、巴氯芬、节丝肼、比哌立登、苯扎托品、溴隐亭、布地品、卡麦角林、卡比多巴、依利罗地、恩地卡朋、依斯的明、麦角灵、加兰他明、拉扎贝胺、左旋多巴、麦角乙脲、马吲哚、美金刚、莫非吉兰、奥芬那君、苯海索、培高利特、吡贝地尔、普拉克素、丙环定、丙戊茶碱、雷沙吉兰、瑞马西胺、多匹尼罗、司来吉兰、明胶微载体及分泌多巴胺的细胞(spheramine)、特麦角脲和托卡朋。23)抗精神病药，例如，醋奋乃静、阿立必利、氨磺必利、阿莫沙平、安哌齐特、阿立哌唑、苯哌立多、苯喹胺、嗅哌立多、布拉氨酯、布拉他莫、布他哌嗪、卡奋乃静、卡匹帕明、氯丙嗪、氯普噻吨、氯卡帕明、克麦兰、氯哌噻吨、氯螺旋嗪、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、氟哌利多、三氟噻吨、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、洛沙平、美哌隆、美索哒嗪、美托奋乃酯、吗茚酮、奥氮平、五氟利多、氰噻嗪、奋乃静、匹莫齐特、匹泮哌隆、哌西他嗪、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、喹硫平、瑞莫必利、得培酮、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟哌多、三氟丙嗪、三氟拉嗪、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇；吩噻嗪类包括脂肪族化合物、哌啶类化合物和哌嗪类化合物；噻吨类、丁酰苯类和取代苯酰胺类。24)治疗风湿药，例如，双氯芬酸、类肝素、羟基氯喹和甲氨蝶呤、来氟米特和特立氟胺。25)抗焦虑药，例如，阿地唑仑、阿吡坦、阿普唑仑、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎环醇、溴西泮、溴米索伐、丁螺环酮、卡普托胺、异辛酰脲、carbcloral、卡溴脲、氯醛甜菜碱、氯氮、氯苯西泮、恩西拉嗪、氟辛克生、氟西泮、羟嗪、伊沙匹隆、来索吡琼、氯普唑、劳拉西泮、洛沙平、甲氯喹酮、美托咪定、甲喹酮、methprylon、美托咪酯、咪达唑仑、奥沙西泮、普萘洛尔、坦度螺酮、曲唑酮、唑吡坦和佐匹克隆。26)食欲刺激剂，例如，屈大麻酚。
27)食欲抑制剂，例如，芬氟拉明、芬特明和西布曲明；和抗肥胖症治疗药，例如，胰腺脂肪酶抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和抗厌食药。28)苯并二氮杂类，例如，阿普唑仑、溴西泮、溴替唑仑、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑。29) 二膦酸盐类，例如，阿仑膦酸钠、氯屈膦酸钠、依替膦酸二钠(etidronatedisodium)、依班膦酸、帕米膦酸二钠、isedronate sodium、替鲁膦酸和唑来膦酸。30)血液调节药，例如，西洛他唑和潘生丁和血液因子。31)心血管药，例如，醋丁洛尔、腺苷、阿米洛利、胺碘酮、阿替洛尔、贝那普利、t匕索洛尔、布美他尼、坎地沙坦、卡托普利、可乐定、地尔硫卓、丙吡胺、多非利特、多沙唑嗪、依那普利、艾司洛尔、依他尼酸、氟卡尼、呋塞米、吉非贝齐、伊布利特、厄贝沙坦、拉贝洛尔、氯 沙坦、洛伐他汀、美托拉宗、美托洛尔、美西律、纳多洛尔、硝苯地平、吲哚洛尔、哌唑嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、普奈洛尔、喹那普利、奎尼丁、雷米普利、过他洛尔、螺内酯、替米沙坦、妥卡胺、托拉塞米、氨苯蝶唳、缴沙坦和维拉帕米。32)钙通道阻断剂，例如，氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地尔、氟桂利嗪、戈洛帕米、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和维拉帕米。33)中枢神经系统兴奋药，例如，安非他明、马钱子碱、咖啡因、右芬氟拉明、右旋安非他明、麻黄碱、芬氟拉明、马吲哚、哌甲酯、莫达非尼、匹莫林、芬特明和西布曲明。34)降胆固醇药，例如，阿西莫司、阿托伐他汀、环丙贝特、考来替泊、考来烯胺、苯扎贝特、依泽替米贝、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、卵叶车前子、烟酸、Ω-3甘油三酯类、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。35)囊肿性纤维化治疗药物，例如，铜绿假单胞菌感染疫苗(例如Aerugen )、α I-抗胰蛋白酶、阿米卡星、头孢羟氨苄、地纽福索、耐久霉素、谷胱甘肽、甘露醇和妥布霉素。36)诊断剂，例如，腺苷和氨马尿酸。37)膳食补充剂，例如，褪黑激素和维生素类包括维生素Ε。38)利尿剂，例如，阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻酮、环戊噻嗪、呋塞米、吲达帕胺、美托拉宗、螺内酯和托拉噻米。39)多巴胺激动剂，例如，金刚烷胺、阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、普拉克素和多匹尼罗。40)治疗勃起功能障碍的药，例如，阿扑吗啡、双乙酸阿扑吗啡、莫西赛利、酚妥拉明、磷酸二酯酶5型抑制剂、诸如西地那非、他达拉非、伐地那非和育享宾。41)胃肠药，例如，阿托品、莨菪碱、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、奥美拉唑和雷贝拉唑。42)激素类和类似物，例如，可的松、肾上腺素、雌二醇、胰岛素、Ostabolin-C^lJ甲状腺激素和睾丸激素。43)激素药，例如，去氨加压素、兰瑞肽、亮丙瑞林、奥曲肽、培维索孟、普罗瑞林、salcotonin、生长激素、替可沙肽、甲状腺素和加压素。
44)降血糖药，例如，磺酰脲类包括格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪和格列喹酮；双胍类包括二甲双胍；噻唑烷二酮类包括吡格列酮、罗格列酮、那格列奈、瑞格列奈和阿卡波糖。45)免疫球蛋白。46)免疫调节剂，例如，干扰素(例如干扰素β -Ia和干扰素β -Ib)和格拉默。47)免疫抑制剂，例如，硫唑嘌呤、环孢菌素、霉酚酸、雷帕霉素、西罗莫司和他克莫司。48)肥大细胞稳定剂，例如，色甘酸盐、碘沙酰胺(iodoxamide)、萘多罗米、酮替芬、类胰蛋白酶抑制剂和吡嘧司特。49)治疗偏头痛的药物，例如，阿莫曲坦、alperopride、阿米替林、阿莫沙平、阿替洛尔、可乐定、可待因、复方对乙酰氨基酚、赛庚啶、右丙氧芬、双氢麦角胺、地尔硫卓、多塞 平、麦角胺、依来曲普坦、氟西汀、夫罗曲普坦、异美汀、利多卡因、赖诺普利、麦角乙脲、洛沙平、美西麦角、甲氧氯普胺、美托洛尔、纳多洛尔、那拉曲坦、去甲替林、羟考酮、帕罗西汀、苯噻啶、苯噻啶、丙氯拉嗪、普萘洛尔、丙氧芬、普罗替林、利扎曲普坦、舍曲林、舒马曲坦、噻吗洛尔、托芬那酸、曲马多、维拉帕米、佐米曲坦和非类固醇抗炎药。50)治疗晕动病药物，例如，苯海拉明、异丙嗪和东茛菪碱。51)粘液溶解剂诸如N-乙酰半胱氨酸、氨溴素、阿米洛利、右旋糖酐类、肝素、脱硫酸化肝素、低分子量肝素和重组人脱氧核糖核酸酶。52)治疗多发性硬化的药物，例如，苄环烷、甲泼尼龙、米托葸醌和泼尼松龙。53)肌肉松弛药，例如，巴氯芬、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫、奥芬那君、奎宁和替扎尼定。54) NMDA受体拮抗剂,例如,美金刚(mementine)。55)非类固醇抗炎药，例如，醋氯芬酸、对乙酰氨基酚、阿明洛芬、氨芬酸、氨丙吡酮、阿米西群、阿司匹林、苯噁洛芬、溴芬酸、丁苯羟酸、卡洛芬、塞来考昔、胆碱、辛可芬、桂美辛、氯美辛、氯吡酸、双氯芬酸、双氯芬酸钠、二氟尼柳、乙柳酰胺、依托度酸、艾托考昔、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、Π引哚美辛、Π引哚洛芬、酮洛芬、酮洛酸、洛索洛芬、马泼尼酮、甲氯芬那酸盐、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、吡洛芬、罗非考昔、水杨酸盐、舒林酸、噻洛芬酸、托芬那酸酯(tolfenamate)、托美丁和伐地
^曰ο56)核酸药物，例如，寡核苷酸类、decoy核苷酸类、反义核苷酸类和其它基于基因的药物分子。57)鸦片类和阿片类药，例如，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡比芬、cipramadol、氯尼他秦、可待因、磷酸可待因、右吗拉胺、右丙氧芬、海洛因、双氢可待因、二氢吗啡、地芬诺酯、地匹哌酮、芬太尼、氢吗啡酮、L-α醋美沙多、左啡诺、洛芬太尼、洛哌丁胺、麦啶、美普他酚、美沙酮、美托酮、吗啡、纳布啡、烯丙吗啡、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替唆、非那佐辛、福尔可定、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多和它们与镇吐药的组合物。58)眼科制剂，例如，倍他洛尔和酮替芬。59)骨质疏松症制剂,例如，阿仑膦酸盐、雌二醇、哌嗪雌酮(estropitate)、雷诺昔芬和利塞膦酸盐。60)其它镇痛剂，例如，阿扎丙宗、苄哌吡酮、苄达明、咖啡因、大麻素类、氯尼辛、乙庚嗪、氟吡丁、奈福泮、奥芬那君、喷他佐辛、丙帕他莫和丙氧芬。61)其它抗炎药，例如，B-细胞抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂和TNF抑制剂。
62)磷酸二酯酶抑制剂，例如，非特异性磷酸二酯酶抑制剂包括茶碱、可可碱、IBMX、己酮可可碱和罂粟碱；磷酸二酯酶3型抑制剂包括联吡啶类诸如米利酮、氨利酮和奥普力家；咪唑啉酮诸如匹罗昔酮和依诺昔酮；咪唑啉类诸如伊马唑旦和5-甲基-伊马唑旦；咪唑并-喹喔啉类；和二氢哒嗪酮类诸如吲哚利旦和LYl 81512 (5-(6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-1，3- 二氢-吲哚-2-酮);二氢喹啉酮化合物诸如西洛酰胺、西洛他唑和维司力农；莫他匹酮；磷酸二酯酶4型抑制剂诸如西洛司特、依他唑酯、咯利普兰、奥米司特、罗氟司特、ONO 6126、托拉芬群和扎达维林，和包括喹唑啉二酮诸如硝喹宗和硝喹宗类似物；黄嘌呤衍生物诸如登布茶碱和阿罗茶碱；四氢嘧啶酮类诸如atizoram ；和氨基甲酸肟酯类诸如非明司特；和磷酸二酯酶5型抑制剂包括西地那非、扎普司特、伐地那非、他达拉非、潘生丁和WO 01 /19802中描述的化合物，尤其是(S)-2-(2-羟甲基-I-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基-苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-萘啶-7-基)-4- (3-氯-4-甲氧基苄氨基)_5_[N- (2-吗啉代乙基)氨基甲酰基]-嘧啶和(S)-2-(2-羟甲基-I-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基-苄氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]-嘧啶)。63)钾通道调节剂，例如，色满卡林、二氮嗪、格列本脲、左色满卡林、米诺地尔、尼可地尔和批那地尔。64)前列腺素类，例如，前列地尔、地诺前列酮、依前列醇和迷索前列醇。65)呼吸用药和治疗呼吸疾病的药物包括支气管扩张剂，例如，β 2-激动剂班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡莫特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、左沙丁胺醇、二羟苯基异丙氨基乙醇、奥西那林、吡库特罗、吡布特罗、丙卡特罗、茶丙特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林等；诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；抗毒蕈碱类，异丙托铵、异丙托溴铵、氧托铵、噻托铵、胃长宁等；黄嘌呤类氨茶碱、茶碱等；腺苷受体拮抗齐U，细胞因子类，例如，白细胞介素和干扰素类；细胞因子拮抗剂和趋化因子拮抗剂包括细胞因子合成抑制剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、整联蛋白抑制剂、白三烯受体拮抗剂、环前列腺素类似物和阿鲁司特、麻黄碱、肾上腺素、芬留顿、伊洛前列素、伊拉司特、异他林、异丙肾上腺素、孟鲁司特、昴唑司特、普仑司特、伪麻黄碱、西贝那德、替泊沙林、维鲁司特、扎鲁司特和齐留通。66)镇静药和催眠药，例如，阿普唑仑、布他比妥、氯氮、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、替马西泮、三唑仑、扎来普隆、唑吡坦和佐匹克隆。67)血清素激动剂，例如，1-(4-溴-2，5_ 二甲氧基苯基)_2_氨基丙烷、丁螺环酮、间氯代苯基哌嗪、西沙比利、麦角生物碱类、吉哌隆、8-羟基-(2-N，N-二丙基氨基)-1，2，3，4-四氢化萘、伊沙匹隆、麦角酸二乙基胺、2-甲基血清素、美扎必利、舒马曲坦、tiaspirone、曲唑酮和扎考必利。68)血清素拮抗剂，例如，阿米替林、阿扎他定、氯丙嗪、氯氮平、赛庚啶、右芬氟拉明、1 (+)-0-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶-甲醇、多拉司琼、芬克洛宁、芬氟拉明、格拉司琼、酮色林、美西麦角、甲氧氯普胺、米安色林、昴丹司琼、得培酮、利坦色林、曲美节胺和托烧司琼。69)类固醇药物,例如，阿氯米松、倍氯米松、倍氯米松二丙酸盐、倍他米松、布地缩松、布替可特、环素奈德、氯倍他索、地夫可特、二氟可龙、去氧米松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟轻松、氟米龙(f Iuometholone)、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、癸酸诺龙、硫酸新霉素、泼尼松龙、利美索龙、罗氟奈德、曲安西龙和曲安奈德。70)拟交感药，例如，肾上腺素、右苯丙胺、dipirefin、多巴酚丁胺、多巴胺、多培沙明、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、曲马唑啉和赛洛唑啉.
71)硝酸盐，例如，硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯。72)皮肤和粘膜药，例如，佛手内酯、异维A酸和甲氧沙林。
73)戒烟辅助药，例如，安非他酮、烟碱和伐尼克兰。74) Tourette氏综合征治疗药,例如，匹莫齐特。75)治疗尿道感染药,例如,达非那新(darifenicin)、奥昔布宁、溴丙胺太林和托特罗定(tolteridine)。76)疫苗(例如固体疫苗)。77)治疗头晕药，例如，倍他司丁和美其敏。78)蛋白和肽治疗剂诸如酰基化胰岛素，胰高血糖素，胰高血糖素样脉肽，毒晰唾液类GLP-I物质，胰岛素，胰岛素类似物，门冬胰岛素，地特胰岛素，甘精胰岛素，格鲁辛胰岛素，赖脯胰岛素，锌胰岛素，低精蛋白胰岛素，中性、常规和不溶解胰岛素和鱼精蛋白锌胰岛素。适合的蛋白是固体蛋白。79)抗癌药，例如，蒽环霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、甲氨蝶呤、紫杉烷类、紫杉醇、多西他赛、顺钼、长春花生物碱、长春新碱和5-氟尿嘧啶。80)任何上述的药学上可接受的盐或衍生物。此外，用于本发明的活性成分可为小分子、蛋白、碳水化合物或它们的混合物。应注意，根据特定适应症或类别的上面列出的药物也可在其它适应症中发现用途。多种活性剂可用于本发明的实践中。本发明制备的活性成分可与其它活性成分组合，任选地也可由本发明的工艺制备，以适当地形成用于吸入的药物。可介绍的两种药物的具体组合包括类固醇和β 2-激动剂的组合。这类组合的实例有倍氯米松和福莫特罗；倍氯米松和沙美特罗；氟替卡松和福莫特罗；氟替卡松和沙美特罗；布地奈德和福莫特罗；布地奈德和沙美特罗；氟尼缩松和福莫特罗；氟尼缩松和沙美特罗；环索奈德和福莫特罗；环索奈德和沙美特罗；莫米松和福莫特罗；和莫米松和沙美特罗。其它组合包括β 2-激动剂和抗毒蕈碱药，以及类固醇、LAMA (长效毒蕈碱拮抗剂)和LABA (长效β 2-激动剂)，诸如类固醇、噻托按(LAMA)和福莫特罗(LABA)的组合。一方面，可通过碰撞粉碎或者，更适当地，通过气流粉碎使用于本发明的APIs微粉化。技术人员也应理解这些物理参数，诸如压痕硬度将帮助鉴别适于按照本发明的论述起作用的那些活性成分(本文也称为活性药用成分或APIs)。而且，技术人员会理解，需要什么工艺修饰不适合的APIs，以使其适于按照本发明起作用。例如，Vickers硬度试验、布氏(Brinell)硬度试验、努普显微压痕(Knoop)硬度试验、Meyer硬度试验、Rockwell硬度试验、Shore硬度计硬度试验或Barcol硬度试验,可用来评价目标API的合适性。最初发现不适于根据本发明起作用的那些APIs，可例如，在起作用之前或期间被低温处理。在本发明的一个实施方案中，提供采用本说明书中描述的任何方法可得到或得到的适当地呈粉末诸如干粉末形式的活性成分，后者适当地含有小于10%，更优选小于7%或最优选地小于5% (w/w)的水或其它液体。在本发明的又一个实施方案中，提供组合物，优选地为药用组合物，其含有与其它成分诸如添加剂、载体和/或矫味剂或其它赋形剂组合的根据本发明方法制备的活性成分。一方面，添加剂材料是将趋于减轻活性成分之间和活性成分与存在于药用组合物中的其它颗粒之间的粘合的防粘材料。
添加剂材料可能是抗摩剂(助流剂)，适当地在例如，干粉末吸入器中产生药用组合物的更好的流动，这将导致更好的剂量再现性。在提及抗粘材料，或提及抗摩剂时，是包括能减轻颗粒间之间的粘合的，或将趋于改善粉末在吸入器中流动的那些材料，虽然它们可能通常不被称为抗粘材料或抗摩剂。例如，亮氨酸是如本文定义的抗粘材料且通常被认为是抗粘材料，而卵磷脂也是如本文定义的抗粘材料，虽然其通常不被认为是抗粘的，因为其将趋于减轻活性成分之间和活性成分与存在于药用组合物中的其它颗粒之间的粘合。如W01997/03649中公开的，添加剂材料可呈趋于粘合至活性成分表面的颗粒形式。作为选择，如WO 2002/43701中公开的可通过共同粉碎方法，将添加剂材料覆盖在活性成分表面。因此，在本发明的一方面，该方法可进一步包括用添加剂材料包衣活性成分表面(例如通过共同粉碎方法)的其它步骤。添加剂材料可包括选自氨基酸及其衍生物和肽及其衍生物的一种或多种化合物。氨基酸、肽和肽的衍生物是适当地生理学上接受的并在吸入时产生活性成分的可接受的释放。添加剂可包括以下氨基酸中的任何一种或多种亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸。添加剂可为氨基酸的盐或衍生物，例如阿司帕坦或乙酰舒泛钾。优选地，添加剂基本由氨基酸，最优选由亮氨酸，有利地，L-亮氨酸组成。也可采用氨基酸的L-、D-和DL-形式。如上所述，已经发现吸入时亮氨酸使活性成分产生特别有效的分散。添加剂可包括一种或多种水溶性物质。水溶性物质可为能完全或部分溶解于水的物质，其并非完全不溶解于水。如果其达到下肺，这可能帮助添加剂被身体吸收。添加剂可包括可能为两性离子的双极性离子。包含作为添加剂的分散剂以帮助组合物在肺中的分散，也是有利的。适用的分散剂包括表面活性剂诸如已知的肺表面活性剂(例如ALEC )，其包括磷脂类，例如，DPPC (二棕榈酰基磷脂酰胆碱)和PG (磷脂酰甘油)的混合物。适用的其它表面活性剂包括，例如，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰基磷脂酰肌醇(DPPI)。添加剂可包括金属硬脂酸盐或它们的衍生物，例如，硬脂酰基反丁烯二酸钠或硬脂酰基乳酸钠(sodium stearyl lactylate)。有利地,其包括金属硬脂酸盐,例如,硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。优选地，添加剂材料包括硬脂酸镁，例如植物硬脂酸镁或可通过商业途径得到的任何形式的金属硬脂酸盐，其可为植物或动物来源的，还可含有其它脂肪酸组分诸如棕榈盐或油酸盐。添加剂可包括一种或多种表面活性材料或由其组成。表面活性材料可为能减少溶解于其中的液体的表面张力的物质。表面活性材料具体可为固态表面活性的材料，其可为可溶于水或可水分散的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或者基本上不溶于水的，例如固态脂肪酸诸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸或它们的衍生物(诸如酯和盐)，诸如甘油二十二烷酸酯。这类材料的具体实例有磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类和天然和合成的肺表面活性剂的其它实例；月桂酸及其盐，例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯类诸如Dynsan 118和Cutina HR ;和普通糖酯。作为选择，添加剂可为胆固醇。可能的其它添加剂材料包括苯甲酸钠、室温下是固体的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。也用作添加剂的有薄膜形成剂、脂肪酸及其衍生物，以及脂质和脂质类材料。
—方面，添加剂颗粒由乳糖组成。添加剂颗粒可能是乳糖细粒。可向各个阶段的制剂组成加入添加剂乳糖，或者可形成作为更大乳糖载体颗粒的加工结果的添加剂乳糖。所述加工产生可粘附至更大的载体颗粒或与组合的不同组分组合的更小的乳糖颗粒。一方面，可采用多种不同的添加剂材料。载体颗粒可为任何可接受的惰性赋形剂材料或各材料的组合。例如，常常用于先有技术的载体颗粒可由选自糖醇、多元醇和晶状糖的一种或多种材料组成。适用的其它载体包括无机盐诸如氯化钠和碳酸钙、有机盐诸如乳酸钠和其它有机化合物诸如多糖和低聚糖。有利地，载体颗粒包括多元醇。具体说来，载体颗粒可为晶状糖，例如甘露醇、葡萄糖或乳糖的颗粒。优选地，载体颗粒可由乳糖组成。这类赋形剂的适用的实例包括LactoHale300 (Friesl 和 Foods Domo)、LactoHale 200 (Friesl 和 Foods Domo)、LactoHale 100(Friesl 和 Foods Domo)、PrismaLac 40 (Meggle)、InhaLac 70 (Meggle)0载体颗粒(如过存在)和活性成分的混合比例将取决于所用吸入器装置的类型、活性颗粒的类型和需要的剂量。基于活性成分和载体颗粒的组合重量，载体颗粒可以至少50%，更优选70%，有利地，90%和最优选95%的量存在。本发明还涉及活性成分的加工方法，该方法包括在不存在粉末材料的情况下，使多种微粉化活性成分或者，更适当地，仅一种微粉化活性成分经受压缩力和剪切力，然后使多种活性成分或者，更适当地，一种活性成分与另一种其它试剂，例如另一种其它活性成分、一种赋形剂或添加剂合并。本发明进一步涉及活性成分的加工方法，该方法包括使多种微粉化活性成分或者，更适当地，仅一种微粉化活性成分经受压缩力和剪切力，然后使多种活性成分或者，更适当地，一种活性成分与另一种其它试剂，例如另一种其它活性成分、一种赋形剂或添加剂
I=I TT O本发明提供用于药用组合物，优选地供吸入的药用组合物，最优选针对干粉末吸入器的粉末中的活性成分。优选地，活性成分可用于针对压力计量剂量吸入器(pMDI)的药用组合物。本发明进一步提供用于药物的通过本发明方法得到的活性成分和通过本发明方法得到的活性成分在制备预防或治疗疾病，例如，包括批准用上列已知活性成分治疗的疾病的药物方面的用途。在本发明的另一个实施方案中，可采用主动或被动装置给予根据本发明的粉末。在本发明的一个实施方案中，吸入器装置是采用压缩气体来源或供选择的能量来源的主动装置。适用的主动装置的实例包括Aspirair (Vectura)、Microdose ^P NektarTherapeutics制备的活性成分吸入器装置(如美国专利号6，257，233涵盖的)。在供选择的实施方案中，吸入器装置是被动装置，其中患者的呼吸是提供装置中的驱动力的气体的唯一来源。〃被动〃干粉末吸入器装置的实例包括Rotahalerm^PDiskhaler (GlaxoSmithKline)和 Turbohaler (Astra-Draco) > Monohaler (Miat)、GyroHaler (Vectura)和 Novolizer (Viatris GmbH)。剂量的大小可自微克至毫克间变化，取决于活性成分、递药装置和要治疗的疾病。适当地，剂量将介于I ng-50 mg活性成分,更优选地，10μ g-20 mg是优选的和最优选地， IOOyg-IO mg是更优选的。技术人员会懂得，活性成分剂量将取决于活性药用成分的性质，因此，需要I mg-10 mg,更优选2 mg-8 mg,更优选3 mg-7 mg和最优选4 mg-5 mg的剂量。作为选择，需要5 mg-15 mg,更优选6 mg-14 mg,更优选7 mg-13 mg和最优选8 mg-12 mg的剂量。作为选择，需要10 mg-20 mg,更优选12 mg-18 mg,更优选14 mg-16 mg和最优选14.5 mg-15. 5 mg的剂量。作为选择,需要20 mg-25 mg,更优选21 mg-24 mg,更优选22mg-23 mg和最优选22. 5 mg的剂量。上述剂量为名义剂量。本文提及的剂量通常指计量剂量(MD)(或名义剂量(ND)，两个术语可交替采用)。MD是泡罩或胶囊或制剂存贮容器中的活性药用成分的剂量。发送剂量(ED)或递送剂量(DD)(两个术语可交替采用)是驱动后从装置中释放出的活性剂的总质量。它并不包括留在装置的内表面或外表面上或在计量系统包括例如，胶囊或泡罩中的材料。在通常被确定为剂量均匀采样装置(DUSA)的装置中，通过收集从装置释放出的全部质量，并通过认可的定量湿化学试验(重量分析方法是可能的，但其更不精确)回收其来测定ED。微粒剂量(FPD)是启动后，从装置释放的以小于定义的限度的、空气动力学粒度存在的活性剂的总质量。如果未明确指出供选择的限度，诸如3μπι、2μπι或Ιμπι等，通常取该限度为5μπι MMAD。通常将精细微粒粒级(fineparticle fraction) (FPF)定义为 FPD (〈5 μ m MMAD的剂量)除以作为离开装置的剂量的递送剂量(DD)。将FPF表示为百分比。本文中，将DD的 FPF 称为 FPF (DD)并按照 FPF (DD) = (FPD/DD) x 100% 计算。也可将精细微粒粒级(FPF)定义为FPD除以作为泡罩或胶囊中的剂量的计量剂量(MD)，并以百分比表示。本文中，MD的FPF被称为FPF (MD)，并可按FPF (MD) = (FPD/MD)X 100%计算。根据本发明一个实施方案，提供容纳根据本发明制备的活性成分的剂量的容器。容器可为胶囊或泡罩，优选地箔片泡罩(foil blister)。可预计量适当地呈粉末形式的根据本发明的活性成分。可将粉末包装在锡箔泡罩中，其提供化学和物理保护同时对总体性能无害。事实上，这样包装的制剂趋于稳定而经历一个长的时间段，这是极为有益的，尤其是从商业和经济观点来看。
在一个实施方案中，将根据本发明的组合物容纳在含有单一剂量的粉末的容器中，可采用上述装置中的一种分散其内容物。也可采用贮库装置。本发明还涉及活性成分的加工方法，该方法包括在不存在另一种粉末材料的情况下，使活性成分经受压缩力和剪切力，任选地然后使活性成分与其它试剂，例如另一种活性成分、赋形剂或添加剂组合，然后将活性成分包装进容器或递药装置。一方面，本发明涉及加工用于药用组合物的成分的方法，该方法包括在不存在另一种粉末材料的情况下，使该成分经受压缩力和剪切力。在上文讨论的实施方案中，该成分是活性剂，诸如能具有预防或治疗作用的药物。然而，作为选择，该成分是并非活性成分的药学上可接受的组分，例如，如上所述的赋形剂诸如添加剂、载体和/或矫味剂和/或味道掩蔽剂，然后它们可任选用于与活性成分组合， 得到药用组合物。就活性成分的加工作出的以上公开同样应用于其它药学上可接受的成分，诸如赋形剂的加工方法，和应用于含有该成分的药用组合物，含有该成分和含有该成分的药用组合物的包装剂量的递药装置，除非文中另外明确指出，活性成分的加工的提及可视情况用其它药学上可接受的成分的加工替代。该成分可与药用组合物的其它组分，诸如活性成分或赋形剂组合。一方面，这类其它组分也可在不存在另一种粉末材料的情况下，经受压缩力和剪切力。应理解，通过举例说明而并非作为本发明的限制，表示本文描述的具体实施方案。可在不同实施方案中采用本发明的主要特征而不脱离本发明的范围。本领域技术人员仅采用常规研究就能理解或能推断本文所述特定程序的许多等价物。认为这类等价物在本发明范围内并被权利要求书所涵盖。本说明书中介绍的全部出版物和专利申请都表示本发明所属领域技术人员的技术水平。全部出版物和专利申请都通过引用至相同程度地结合于本文中，仿佛各单独的出版物或专利申请专门和分别地表明要通过引用而被结合到本文中一样。当在权利要求书和/或说明书中与术语〃包括〃联合采用时，词〃一 〃或〃 一种〃的使用可能意指〃 一种"，但它也与〃 一种或多种"、〃至少一种〃和〃 一种或超过一种〃的意义相符。权利要求书中术语"或"的使用被用来意