专利名称：治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法 动脉粥样硬化(Ahterosclerosis，AS)是引发心脑血管疾病最重要的因素之一，是可致残致死的全身性疾病，所致的心脑血管疾病是危害人类健康，引起死亡的主要疾病，动脉粥样硬化如发生在心脏的冠状动脉内则可发生冠心病，发生在脑动脉则可发生脑卒中。致病因素很多，且相互作用。动脉粥样硬化现代医学研究证明，动脉粥样硬化主要病变特征为动脉某些部位的内膜下脂质沉积，并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展形成动脉粥样硬化斑块。祖国传统医学发挥其独有特色的诊治方法，在动脉粥样硬化的防治方面总结出了丰富的经验，取得了显著的临床效果，且显示出具有良好的挖掘潜力。
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的配方简单、疗效好的治疗动脉粥样硬化的药物组合物。本发明还提供了一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法。本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特点是，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物20-80％，山楂总黄酮提取物80-20％。以上所述的药物组合物，其优选的各原料的重量百分比为，银杏总黄酮提取物60-70％，山楂总黄酮提取物40-30％。本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明提供了一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其特点是，其步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；市售或采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以4-6倍量60％-85％乙醇回流提取2-4次，每次1-2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附6-10倍量柱体积的水冲柱，以4-10倍柱体积70-95％乙醇洗脱，或者以2-4倍柱体积5-15％乙醇冲柱，最后以4-10倍柱体积70-95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；市售或者用山里红、山楂的干燥成熟果实或/与干燥叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，或者银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物取银杏总黄酮粗提物或/与山楂总黄酮粗提物以水或有机溶剂溶解，加入溶液体积0.2％～2％活性炭搅拌吸附1-24小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的3-10倍活性炭搅拌吸附1-24小时，静置，滤过，收集活性炭；用70-95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物或者银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物；山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，不低于80.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷不低于35.0％，银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，不低于50.0％；(3)取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品或者山楂总黄酮与银杏总黄酮合并精提物，加入药用辅料，制成临床上可接受剂型的药剂。本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，所述的有机溶剂为丙二醇与水任意比的水溶液，或者乙醇与水任意比的水溶液，或者10％-30％丙二醇溶液，或者10％-30％乙醇溶液；乙醇搅拌洗脱温度为50℃-70℃。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的制备方法，其特点是，所述的药剂剂型为注射剂，制备时，取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品或者山楂总黄酮、银杏总黄酮合并精提物，加入水或者5％以上丙二醇或者乙醇溶液搅拌溶解，分级超滤，收集超滤液，调PH值至6-10，过0.22滤膜，灌封，灭菌即得，或者取上述原料，加入赋形剂如乳糖、甘露醇、水解明胶的一种或两种，搅拌溶解；分级超滤，收集超滤液，调PH值至6-10，过0.22滤膜，灌封，经冻干工序制成冻干剂。
本发明药物组合物可以采用本发明所公开的工艺或者现有技术中的制备工艺制成临床可接受的任何一种剂型的药剂，包括口服制剂，如片剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊、口服液等，也可以制成外用制剂，如膏剂、软膏剂、贴剂、膜剂、凝胶剂等，还可以制成注射剂，其优选剂型为胶囊和注射剂。
本发明中所述的银杏总黄酮提取物是从银杏科植物银杏(Ginkgo bilobaL.)的叶中提取的黄酮类化合物或者是以银杏总黄酮为主要活性成分的提取物；所述的山楂总黄酮提取物是从蔷薇科植物山里红(Crataegus pinnatifidaBge.var.major N.E.Br.)或山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的干燥叶或果实中提取的黄酮类化合物，或者以山楂总黄酮为主要活性成分的提取物。
本发明中的药物组合物原料的重量百分比均是指作为药物有效成份的原料的重量百分比，而所选用的药用辅料的重量则不计算在内。
本发明所说的动脉粥样硬化(AS)病变包括发生在心脏的冠状动脉内引发的冠心病，发生在脑动脉引发的脑卒中。本发明的药物组合物的药理作用包括降低心肌耗氧量，一方面增加冠脉血流量，降低血液粘度，增加心肌营养性血液供应，对心肌缺血缺氧性心脏疾病有显著的疗效；可显著增加脑血流量，改善血流变学特征，减少过氧化脂质的产生。对羟基、超氧阴离子、过氧亚硝基和脂类等自由基有很强的清除作用。保护及扩张血管，改善微循环的作用。用本发明方法制备的药物组合物能充分地将原料中的其有效成份提取出来，其有效成份含量高，杂质少，且提取成本低；经实验证明，本发明药物在治疗动脉粥样硬化病变方面有确切的疗效，可用于制备治疗动脉粥样硬化病症。

实施例1。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物20％，山楂总黄酮提取物80％。
其制备方法是，取上述重量百分比原料，加入常规药用辅料，按常规工艺制成胶囊。
实施例2。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物80％，山楂总黄酮提取物20％。
其制备方法是，取上述重量百分比原料，加入常规药用辅料，按常规工艺制成片剂。
实施例3。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物60％，山楂总黄酮提取物40％。
其制备方法是，取上述重量百分比原料，加入常规药用辅料，按常规工艺制成滴丸。
实施例4。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物70％，山楂总黄酮提取物30％。
其制备方法是，取上述重量百分比原料，加入常规药用辅料，按常规工艺制成口服液。
实施例5。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物45％，山楂总黄酮提取物55％。
其制备方法是，取上述重量百分比原料，加入常规药用辅料，按常规工艺制成膏剂或软膏剂。
实施例6。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法，其步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以5倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附8倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积10％乙醇冲柱，最后以7倍柱体积80％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山里红为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以水溶解，加入溶液体积0.2％活性炭搅拌吸附24小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的3倍活性炭搅拌吸附24小时，静置，滤过，收集活性炭；用80％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物或山楂总黄酮精提物；山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为90.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷为50.0％。
(3)取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品加入药用辅料，制成软胶囊。
实施例7。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物30％，山楂总黄酮提取物70％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；市售；b、山楂总黄酮粗提物；市售；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以有机溶剂溶解，加入溶液体积2％活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的10倍活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物；山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为80.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷为35.0％；(3)取上述重量百分比取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入药用辅料，制成片剂。
实施例8。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物40％，山楂总黄酮提取物60％。
其制备方法步骤如下，
(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以4倍量60％乙醇回流提取2次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附6倍量柱体积的水冲柱，以2倍柱体积5％乙醇冲柱，最后以4倍柱体积70％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山楂为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物按上述重量百分比取银杏总黄酮粗提物与山楂总黄酮粗提物以10％丙二醇溶液溶解，加入溶液体积1％活性炭搅拌吸附1小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的5倍活性炭搅拌吸附1小时，静置，滤过，收集活性炭；用70％乙醇在50℃下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物；银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为50.0％；(3)取山楂总黄酮与银杏总黄酮合并精提物，加入5％以上丙二醇或者乙醇溶液搅拌溶液，分级超滤，收集超滤液，调PH值至10，过0.22滤膜，灌封，灭菌即得注射剂。
实施例9。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物50％，山楂总黄酮提取物50％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以6倍量85％乙醇回流提取4次，每次1小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附10倍量柱体积的水冲柱，以4倍柱体积15％乙醇冲柱，最后以10倍柱体积95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山楂叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以20％乙醇溶液溶解，加入溶液体积1.5％活性炭搅拌吸附5小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的8倍活性炭搅拌吸附5小时，静置，滤过，收集活性炭；用95％乙醇搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为80.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷为35.0％；(3)按上述重量百分比取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入药用辅料，制成贴剂。
实施例10。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物65％，山楂总黄酮提取物35％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附9倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积12％乙醇冲柱，最后以6倍柱体积70-95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山里红为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物按上述重量百分比取银杏总黄酮粗提物与山楂总黄酮粗提物以30％丙二醇溶液溶解，加入溶液体积0.5％活性炭搅拌吸附20小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的4倍活性炭搅拌吸附20小时，静置，滤过，收集活性炭；用85％乙醇70摄氏度下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物；银杏总黄酮与山楂总黄酮合并精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为70.0％；(3)取山楂总黄酮与银杏总黄酮合并精提物，加入药用辅料，制成膜剂或凝胶剂。
实施例11。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物75％，山楂总黄酮提取物25％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附7倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积10％乙醇冲柱，最后以7倍柱体积80％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山楂叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以20％丙二醇溶液溶解，加入溶液体积0.8％活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的6倍活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用85％乙醇60摄氏度下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物；山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为90.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷为40.0％；(3)按上述重量百分比取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入水溶液搅拌溶液，分级超滤，收集超滤液，调PH值至6，过0.22滤膜，灌封，灭菌即得注射剂。
实施例12。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物55％，山楂总黄酮提取物45％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以6倍量80％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附7倍量柱体积的水冲柱，以3倍柱体积10％乙醇冲柱，最后以7倍柱体积80％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山查与山楂叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以10％乙醇溶液溶解，加入溶液体积1.8％活性炭搅拌吸附24小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的7倍活性炭搅拌吸附24小时，静置，滤过，收集活性炭；用85％乙醇65摄氏度下搅拌洗脱，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物；山楂总黄酮精提物干燥品含总黄酮以无水芦丁C27H30O16计，为85.0％，银杏总黄酮精提物按干燥品计，含总黄酮醇苷为60.0％；(3)按上述重量百分比取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入辅料，制成胶囊。
实施例13。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物65％，山楂总黄酮提取物35％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附8倍量柱体积的水冲柱，以10倍柱体积95％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山里红的干燥成熟果实与干燥叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以溶解，加入溶液体积1％活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的7倍活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用85％乙醇55摄氏度下搅拌洗脱，，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物；
(3)取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入赋形剂如乳糖、甘露醇、水解明胶的一种或两种，搅拌溶解；分级超滤，收集超滤液，调PH值至6，过0.22滤膜，灌封，经冻干工序制成冻干剂。
实施例14。一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，它是由以下重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物60％，山楂总黄酮提取物40％。
其制备方法步骤如下，(1)先按以下方法取得银杏总黄酮粗提物；山楂总黄酮粗提物；a、银杏总黄酮粗提物；采用以下工艺提取取银杏叶粗粉，以5倍量75％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，冷却，滤过，回收乙醇至无醇味，以聚酰胺树脂吸附8倍量柱体积的水冲柱，以4倍柱体积70％乙醇洗脱，回收乙醇，干燥即得银杏黄酮粗提物；b、山楂总黄酮粗提物；用山楂的干燥成熟果实与干燥叶为原料，采用与上述银杏总黄酮粗提物相同的工艺提取；(2)再按下述方法取得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物，取银杏总黄酮粗提物或山楂总黄酮粗提物以溶解，加入溶液体积2％活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，取滤液加入粗提取物的7倍活性炭搅拌吸附12小时，静置，滤过，收集活性炭；用80％乙醇65摄氏度下搅拌洗脱，，收集洗脱液，过滤，回收乙醇，浓缩，干燥，即得银杏总黄酮精提物、山楂总黄酮精提物；(3)取山楂总黄酮精提物干燥品、银杏总黄酮精提物干燥品，加入赋形剂如乳糖、甘露醇、水解明胶的一种或两种，搅拌溶解；分级超滤，收集超滤液，调PH值至10，过0.22滤膜，灌封，经冻干工序制成冻干剂。
实施例15。实施例12制备的胶囊对冠心病大鼠的保护作用实验。
实验目的探讨药物对冠心病大鼠心电图及血脂的影响，评价治疗冠心病的药物疗效。
实验方法wistar雄性大鼠随机分成以下各组，每组10只。正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig.)，参麦胶囊组(4g.kg-1，ig.)，胶囊小剂量组(4g.kg-1，ig)，胶囊中剂量组(8g.kg-1，ig.)，胶囊大剂量组(16g.kg-1，ig.)。正常组喂食基础饲料，其余各组喂食高脂饲料，各组皆自由饮水。各组共喂饲11d，造模组及给药组在第4d及第10d，给予垂体后叶素(pie)(10U·kg-1·d-1)皮下注射。于第12天，测试各组大鼠心电图，经颈主A采血，作血脂测定。参照徐氏标准，进行心电图观察，具备下列条件之；者判断为心肌缺血阳性①ST段水平向下或者向上偏移≥0.1mv。②T波高耸，超过同导联R波的1/2。③T波高耸伴ST段移位。阴性判断指标①ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mv；②T波低平或双向倒置。
实验结果胶囊能明显减少心肌缺血阳性发生率，降低模型血脂，从而对冠心病大鼠起明显的保护作用。
表1 对冠心病大鼠心电图的影响(X±S)

**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
表2 对冠心病大鼠血脂的影响(X±S)

**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
实施例16。实施例12制备的胶囊对动脉粥样硬化家兔血管内皮的保护作用实验收。
实验目的探讨药物保护血管内皮、防治动脉粥样硬化的疗效以及作用机制。
实验方法42只家兔单笼饲养，自由摄食、饮水1周后，随机分成以下各组，每组7只。分别为正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig)，参麦胶囊组(2g.kg-1，ig.)，胶囊小剂量组(2g.kg-1，ig.)，胶囊中剂量组(4g.kg-1，ig)，胶囊大剂量组(8g.kg-1，ig.)。除正常组喂食基础饲料外，其余各组持续胆固醇量1g/d的高胆固醇饲料给予，食完后自由食动物油饲料，各组皆自由饮水。并于造模的第1天，一次性以250mg/kg的剂量耳缘静脉注射牛血清白蛋白(牛血清白蛋白Sigma公司生产，批号020806)。各组按上述剂量每日给药1次，并于每月抽血1次，检测血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的变化，3月后结束实验。
实验结果胶囊能明显抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量。因此胶囊能调节血管舒缩功能，保护血管免受损伤，从而起到抗动脉粥样硬化作用。
表3 对家兔血中NO的影响(X±S，n＝7，umol/L)

**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
表4 对家兔血中6-keto-PGF1α的影响(X±S，n＝7，pg/mL)


**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
实施例17。实施例12制备的胶囊对麻醉犬血流动力学的影响实验。
实验目的探讨药物对麻醉犬血流动力学的影响，评价药物疗效。
实验方法犬30只，分为5组，每组6只。将犬以戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，背位，切开颈部皮肤，分离气管，插管，接呼吸机。分离股静脉插入静脉插管，缓慢恒速输入生理盐水(约1ml/min)；分离股动脉插入动脉插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)，并测量动脉压。人工呼吸下，于第四肋间开胸，剪开心包膜，缝于胸壁，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，放置适宜内径的电磁血流量计探头，连接于电磁血流量计上测量心输出量和冠状动脉血流量。将左心室插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部创口插入左心室内，测量左心室内压和左室舒张末期压；将针状电极插入犬四肢皮下记录心电图。待稳定后，用恒流泵经股静脉给药(1ml/min)，直接记录动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心输出量和冠状动脉血流量，并于八导生理记录仪上描记心电图、左室内压、左室舒张末期压、动脉压曲线。测量并计算给药前后各时间段麻醉犬的动脉压、心率、心输出量、冠状动脉血流量、左室内压、左室舒张末期压、心肌舒张参数、心肌收缩参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间、每搏输出量、心指数、心搏指数、左室做功指数、总耗氧指数及总外周血管阻力等。实验共分5组，正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig.)，参麦胶囊组(1g.kg-1，ig.)，胶囊小剂量组(1g.kg-1，ig.)，胶囊中剂量组(2g.kg-1，ig.)，胶囊大剂量组(4g.kg-1，ig.)。术毕，待观察指标稳定后记录药前值，静脉给药，于药后30、45、60、90、120、150、180min记录，将各项观测指标进行统计学处理。
实验结果(一)对麻醉犬总外周血管阻力的影响药物胶囊三个剂量组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表5。
表5 对麻醉犬总外周血管阻力的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(二)对麻醉犬左室舒张末期压的影响药物胶囊三个剂量组均能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表6。
表6 对麻醉犬左室舒张末期压的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(三)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响药物胶囊三个剂量组能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表7。
表7 对麻醉犬冠状动脉血流量的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(四)对麻醉犬左室射血时间的影响药物胶囊三个剂量组能明显缩短麻醉犬左室射血时间(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表8。
表8 对麻醉犬左室射血时间的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(五)对麻醉犬总耗氧指数的影响药物胶囊三个剂量组能明显缩短麻醉犬总耗氧指数(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表9。
表9 对麻醉犬总耗氧指数的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(六)对其它血流动力学参数的影响药物胶囊三个剂量组对动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心电图、左室内压、心肌收缩参数、心肌舒张参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间等均无明显影响。
实施例18。实施例12制备的胶囊对麻醉犬急性心肌缺血的影响实验。
实验目的探讨药物对麻醉犬急性心肌缺血的影响，评价药物疗效。
实验方法手术方法与前相似，术后在心脏表面缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪，描记心外膜电图，结扎冠脉15min后，记录各项指标，然后给药，并记录30、60、120、180min的心外膜电图，计算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范围(N-ST)，药后3h，取心称重，在-4～-8℃冰冻30～50min，在心脏结扎线以下，平行冠状沟将心室横断切成5片，置于硝基四唑兰(N-BT)染色15min，用落点法(24点/cm)测量每片心肌双侧梗塞区(N-BT染区)，每片心肌称重，计算梗塞面积及梗塞百分比。
实验结果(一)对心肌缺血心外膜电图的影响1.对心肌缺血程度(∑-ST)的影响药物胶囊三个剂量组均有明显减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表10。
表10 对心肌缺血程度(∑-ST)的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
2.对心肌缺血范围(N-ST)的影响药物胶囊三个剂量组均有不同程度减小心肌缺血范围(N-ST)的趋势。结果见表11。
表11 对心肌缺血范围(N-ST)的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较。
(二)对急性心肌梗塞范围的定量组织学测量用N-BT染色显示心肌梗塞范围与心外膜电图所测定的结果一致，具有明显减小心肌梗塞范围的效应。
表12 对急性心肌梗塞范同的影响(N-BT染色定量组织学测定)(X±S)

注与对照组比较，**p＜0.01。
实施例19。实施例12制备的胶囊对小鼠耳廓微循环的影响实验。
实验目的探讨药物对小鼠耳廓微循环的影响，评价药物疗效。
实验方法取ICR小鼠，雌雄各半，体重20-22g，随机分为5组。即正常对照组(生理盐水20ml.kg-1，ig.)，参麦胶囊组(8g.kg-1，ig.)，胶囊小剂量组(8g.kg-1，ig.)，胶囊中剂量组(16g.kg-1，ig.)，胶囊大剂量组(32g.kg-1，ig.)。各组均按20ml/kg每日灌胃给药1次，连续3天。小鼠腹腔注射25％乌来糖2.5g/kg麻醉。待小鼠麻醉后按10ml/kg灌胃给药各组药物，并立即按方法和文献将小鼠固定在观察台上(耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油)(整个操作过程在2min内完成)，用显微系统观察小鼠耳廓微循环，同时腹腔注射盐酸肾上腺素胶囊1mg/kg，记录注射肾上腺素前和注射后5、10、20、30min小鼠微循环细静脉、细动脉的管径和血流速度。
实验结果实验结果显示受试药低、中、高三个剂量组对血流速度无明显影响，但均能对抗肾上腺素引起的微血管收缩，扩张小鼠微血管细静脉和细动脉，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善微循环的作用。结果见表13、14、15。
表13 胶囊对小鼠耳廓微循环血流速度的影响(X±S)(n＝12)

表14 胶囊对小鼠耳廓微静脉管径的影响(X+S)(n＝12)


注与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表15 胶囊对小鼠耳廓微动脉管径的影响(X+S)(n＝12)

注与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
实施例20。实施例12制备的胶囊对大鼠脑缺血缺氧的影响实验。
实验目的探讨药物对大鼠脑缺血缺氧的影响，评价药物疗效。
实验方法取体重180-220g健康大鼠，随机均分成5组正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，ig.)，参麦胶囊组(4g.kg-1，ig.)，胶囊小剂量组(4g.kg-1，ig)，胶囊中剂量组(8g.kg-1，ig)，胶囊大剂量组(16g.kg-1，ig)。各组均采用口服给药10ml/kg，连续10d，末次药后30min，ig 45mg·kg-1戊巴比妥麻醉，手术结扎大鼠双侧颈总动脉，准确记录结扎完毕至动物死亡时间。
实验结果实验结果显示，受试药能明显延长双侧颈动脉结扎的脑缺血大鼠的存活时间，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善大鼠脑缺血的作用。结果见表16。
表16 胶囊对大鼠脑缺血缺氧的影响(X+S)

实施例21。实施例11制备的注射剂对冠心病大鼠的保护作用实验。
实验目的探讨药物对冠心病大鼠心电图及血脂的影响，评价治疗冠心病的药物疗效。
实验方法wistar雄性大鼠随机分成以下各组，每组10只。正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(4ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(4ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(8ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(16ml.kg-1，iv.)。正常组喂食基础饲料，其余各组喂食高脂饲料，各组皆自由饮水。各组共喂饲11d，造模组及给药组在第4d及第10d，给予垂体后叶素(pie)(10U·kg-1·d-1)皮下注射。于第12天，测试各组大鼠心电图，经颈主A采血，作血脂测定。参照徐氏标准，进行心电图观察，具备下列条件之；者判断为心肌缺血阳性①ST段水平向下或者向上偏移≥0.1mv。②T波高耸，超过同导联R波的1/2。③T波高耸伴ST段移位。阴性判断指标①ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mv；②T波低平或双向倒置。
实验结果注射剂能明显减少心肌缺血阳性发生率，降低模型血脂，从而对冠心病大鼠起明显的保护作用，结果见表17、18。
表17 对冠心病大鼠心电图的影响(X±S)

**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
表18 对冠心病大鼠血脂的影响(X±S)

**p＜0.01与模型组比较；△△p＜0.01与正常对照组比较。
实施例22。实施例11制备的注射剂对动脉粥样硬化家兔血管内皮的保护作用实验。
实验目的探讨药物保护血管内皮、防治动脉粥样硬化的疗效以及作用机制。
实验方法42只家兔单笼饲养，自由摄食、饮水1周后，随机分成以下各组，每组7只。分别为正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(2ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(2ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(4ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(8ml.kg-1，iv.)。除正常组喂食基础饲料外，其余各组持续胆固醇量1g/d的高胆固醇饲料给予，食完后自由食动物油饲料，各组皆自由饮水。并于造模的第1天，一次性以250mg/kg的剂量耳缘静脉注射牛血清白蛋白(牛血清白蛋白Sigma公司生产，批号020806)。各组按上述剂量每日给药1次，并于每月抽血1次，检测血中一氧化氮(NO)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的变化，3月后结束实验。
实验结果注射剂能明显抑制血中NO含量的降低，能在一定程度上升高6-keto-PGF1α含量。因此注射剂能调节血管舒缩功能，保护血管免受损伤，从而起到抗动脉粥样硬化作用，结果见表19、20。
表19 对家兔血中NO的影响(X±S，n＝7，umol/L)


**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
表20 对家兔血中6-keto-PGF1α的影响(X±S，n＝7，pg/mL)

**p＜0.01与正常对照组比较；△p＜0.05，△△p＜0.01与模型对照组比较。
实施例23。实施例11制备的注射剂对麻醉犬血流动力学的影响实验。
实验目的探讨药物对麻醉犬血流动力学的影响，评价药物疗效。
实验方法犬30只，分为5组，每组6只。将犬以戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉，背位，切开颈部皮肤，分离气管，插管，接呼吸机。分离股静脉插入静脉插管，缓慢恒速输入生理盐水(约1ml/min)；分离股动脉插入动脉插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)，并测量动脉压。人工呼吸下，于第四肋间开胸，剪开心包膜，缝于胸壁，分离升主动脉根部和左冠状动脉前降支，放置适宜内径的电磁血流量计探头，连接于电磁血流量计上测量心输出量和冠状动脉血流量。将左心室插管(管内充满500u/ml的肝素生理盐水)经左心室心尖部创口插入左心室内，测量左心室内压和左室舒张末期压；将针状电极插入犬四肢皮下记录心电图。待稳定后，用恒流泵经股静脉给药(1ml/min)，直接记录动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心输出量和冠状动脉血流量，并于八导生理记录仪上描记心电图、左室内压、左室舒张末期压、动脉压曲线。测量并计算给药前后各时间段麻醉犬的动脉压、心率、心输出量、冠状动脉血流量、左室内压、左室舒张末期压、心肌舒张参数、心肌收缩参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间、每搏输出量、心指数、心搏指数、左室做功指数、总耗氧指数及总外周血管阻力等。实验共分5组，正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(1ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(1ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(2ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(4ml.kg-1，iv.)。术毕，待观察指标稳定后记录药前值，静脉给药，于药后30、45、60、90、120、150、180min记录，将各项观测指标进行统计学处理。
实验结果(一)对麻醉犬总外周血管阻力的影响。
药物注射剂三个剂量组能明显降低麻醉犬总外周血管阻力(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表21。
表21 对麻醉犬总外周血管阻力的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(二)对麻醉犬左室舒张末期压的影响。
药物注射剂三个剂量组均能明显降低麻醉犬左室舒张末期压(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表22。
表22 对麻醉犬左室舒张末期压的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(三)对麻醉犬冠状动脉血流量的影响。
药物注射剂三个剂量组能明显增加麻醉犬冠状动脉血流量(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表23。
表23 对麻醉犬冠状动脉血流量的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(四)对麻醉犬左室射血时间的影响。
药物注射剂三个剂量组能明显缩短麻醉犬左室射血时间(与用药前比较，p＜0.05)。结果见表24。
表24 对麻醉犬左室射血时间的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05。
(五)对麻醉犬总耗氧指数的影响药物注射剂三个剂量组能明显缩短麻醉犬总耗氧指数(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表25。
表25 对麻醉犬总耗氧指数的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
(六)对其它血流动力学参数的影响药物注射剂三个剂量组对动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、心电图、左室内压、心肌收缩参数、心肌舒张参数、左室开始收缩至左室左室内压上升速率达峰值的时间等均无明显影响。
实施例24。实施例11制备的注射剂对麻醉犬急性心肌缺血的影响实验。
实验目的探讨药物对麻醉犬急性心肌缺血的影响，评价药物疗效。
实验方法
手术方法与前相似，术后在心脏表面缝置多点固定式心外膜电极，连接多道生理记录仪，描记心外膜电图，结扎冠脉15min后，记录各项指标，然后给药，并记录30、60、120、180min的心外膜电图，计算心肌缺血程度(∑-ST)及心肌缺血范围(N-ST)，药后3h，取心称重，在-4～-8℃冰冻30～50min，在心脏结扎线以下，平行冠状沟将心室横断切成5片，置于硝基四唑兰(N-BT)染色15min，用落点法(24点/cm)测量每片心肌双侧梗塞区(N-BT染区)，每片心肌称重，计算梗塞面积及梗塞百分比。
实验结果(一)对心肌缺血心外膜电图的影响1.对心肌缺血程度(∑-ST)的影响药物注射剂三个剂量组均有明显减轻心肌缺血程度(∑-ST)的作用(与用药前比较，p＜0.05，p＜0.01)。结果见表26。
表26 对心肌缺血程度(∑-ST)的影响(X±S)(n＝6)

注与给药前(即0min)比较，*p＜0.05**p＜0.01。
2.对心肌缺血范围(N-ST)的影响药物注射剂三个剂量组均有不同程度减小心肌缺血范围(N-ST)的趋势。结果见表27。
表27 对心肌缺血范围(N-ST)的影响(X±S)(n＝6)


注与给药前(即0min)比较。
(二)对急性心肌梗塞范围的定量组织学测量用N-BT染色显示心肌梗塞范围与心外膜电图所测定的结果一致，具有明显减小心肌梗塞范围的效应，结果见表28。
表28 对急性心肌梗塞范围的影响(N-BT染色定量组织学测定)(X±S)

注与对照组比较，**p＜0.01。
实施例25。实施例11制备的注射剂对小鼠耳廓微循环的影响实验。
实验目的探讨药物对小鼠耳廓微循环的影响，评价药物疗效。
实验方法取ICR小鼠，雌雄各半，体重20-22g，随机分为5组。即正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(8ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(8ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(16ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(32ml.kg-1，iv.)。小鼠腹腔注射25％乌来糖2.5g/kg麻醉。待小鼠麻醉后按10ml/kg静脉注射各组药物，并立即按方法和文献将小鼠固定在观察台上(耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油)(整个操作过程在2min内完成)，用显微系统观察小鼠耳廓微循环，同时腹腔注射盐酸肾上腺素注射剂1mg/kg，记录注射肾上腺素前和注射后5、10、20、30min小鼠微循环细静脉、细动脉的管径和血流速度。
实验结果实验结果显示注射剂低、中、高三个剂量组对血流速度无明显影响，但均能对抗肾上腺素引起的微血管收缩，扩张小鼠微血管细静脉和细动脉，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善微循环的作用。结果见表29、30、31。
表29 注射剂对小鼠耳廓微循环血流速度的影响(X+S)(n＝12)

表30 注射剂对小鼠耳廓微静脉管径的影响(X+S)(n＝12)

注与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
表31 注射剂对小鼠耳廓微动脉管径的影响(X+S)(n＝12)

注与空白对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01。
实施例26。实施例11制备的注射剂对大鼠脑缺血缺氧的影响实验。
实验目的探讨药物对大鼠脑缺血缺氧的影响，评价药物疗效。
实验方法取体重180-220g健康大鼠，随机均分成5组即正常对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，模型对照组(生理盐水10ml.kg-1，iv.)，参麦注射液组(4ml.kg-1，iv.)，注射剂小剂量组(4ml.kg-1，iv.)，注射剂中剂量组(8ml.kg-1，iv.)，注射剂大剂量组(16ml.kg-1，iv.)。各组均采用口服给药，连续10d，末次药后30min，ig45mg·kg-1戊巴比妥麻醉，手术结扎大鼠双侧颈总动脉，准确记录结扎完毕至动物死亡时间。
实验结果实验结果显示，受试药能明显延长双侧颈动脉结扎的脑缺血大鼠的存活时间，与空白对照组比较差异显著(p＜0.05或p＜0.01)，且呈剂量依赖性。表明药物具有改善大鼠脑缺血的作用。结果见表32。
表32 对大鼠脑缺血缺氧的影响(X+S)



本发明是一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料制成的药剂，银杏总黄酮提取物20－80％，山楂总黄酮提取物80－20％。本发明还公开了一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法。本发明药物组合物以及用本发明方法制备的药物组合物经实验证明，在治疗动脉粥样硬化病变方面有确切的疗效，可用于制备治疗动脉粥样硬化病症。