专利名称：含乙酰谷酰胺和红花药物组合物的用途的制作方法 专利文献CN20040086213公开了将红花和乙酰谷酰胺按照特定比例进行组配，进一步对红花提取制备红花提取液后与乙酰谷酰胺制得可用药物进行临床应用的报导；CN20040086213文献中重点提到了该发明具有活血化瘀、改善脑代谢及脑功能作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用；也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。依据CN20040086213专利技术生产的谷红注射液，是阿尔贝拉医药(中国)有限公司产品。谷红注射液为乙酰谷酰胺和红花提取物制成的灭菌水溶液。谷红注射液用法用量为静脉滴注，一次5～20ml.用5％或者10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液250～500ml稀释后应用，一日一次.10～15天为一疗程。谷红注射液的功能主治为用于治疗脑血管疾病和脑供血不足，脑血栓，脑栓塞及脑出血恢复期肝病，神经外科手术等引起的意识功能低下，智力减退，记忆力障碍等.还可以用于治疗冠心病，脉管炎等。谷红注射液成为心脑血管系统疾病的常用药物。但含乙酰谷酰胺和红花药物组合物用于促进组织损伤愈合和恢复方面的药物的应用尚未见报道。
本发明的目的在于提供依据专利文献CN20040086213制备含乙酰谷酰胺和红花药物组合物在促进组织损伤愈合和恢复方面的药物中的用途。上述的药物组合物在制备促进骨折外伤的愈合和恢复的药物中的用途。上述的药物组合物在制备促进外科手术伤口愈合和恢复的药物的用途。上述的药物组合物在制备促进神经外伤愈合和恢复的药物的用途。
上述的含乙酰谷酰胺和红花药物组合物，可以制成谷红注射液。
上述的谷红注射液常规的用药方法和剂量是静脉滴注，一次5ml-20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml-500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10-15天为一疗程。
含乙酰谷酰胺和红花药物组合物临床上用于发挥活血化瘀、改善脑代谢及脑功能作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用；也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。
本发明通过大量的动物和人体临床实验的验证，发现含乙酰谷酰胺和红花药物组合物可以用于制备促进组织损伤愈合和恢复的药物中，尤其是可以用于制备促进骨折外伤、外科手术伤口以及神经外伤的愈合和恢复的药物中。

下面用实验例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实验例1目的检验含乙酰谷酰胺和红花药物组合物促进骨折愈合和恢复的疗效。
1材料1.1实验动物健康家兔28只，重量为2.10～2.15kg，雌雄各半。
1.2药物谷红注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)；硫喷妥钠，麻醉用药(上海新亚药业有限公司)使用时用生理盐水配制成2％的溶液供腹腔注射，青霉素钠(哈尔滨制药总厂)。
2实验方法2.1动物造模与分组将上述28只家兔适应性饲养3天后，腹腔注射2％硫喷妥钠40mg/kg麻醉。取桡骨中段纵行切口，显露桡骨中段，用牙科钻的圆砂轮将桡骨锯成3mm宽的骨缺损标准横断骨折。不做固定，术后每天肌注青霉素钠40000单位/公斤，连用3天，动物造模后随机分为2组，空白对照组和实验组C，每组14只。
2.2给药与饲养实验组每天静脉注射谷红注射液1毫升/公斤；空白对照组静脉注射10ml/kg生理盐水。各兔给药1次/天，连续至处死日期为止。
2.3标本采集与处理给药后第1、2、3、4周各组兔均于耳中央动脉采血检测ALPase。于给药第14天用空气栓塞法处死第一批兔子，每组内也用随机法分为2个亚组，每个亚组7只。于肘关节离断前臂，置同一胶片盒摄X线片，然后完整分离桡骨，剔除附着的软组织及骨膜，用生理盐水纱布块包裹桡骨标本，置-20度冰箱冷藏备用。将另一侧桡骨标本于骨折部上下方各1cm处锯断，4％甲醛固定备用。第31天同前法处死第二批兔子，采集标本。
2.4检测指标与方法2.4.1血清ALPase采用比色法测定血清碱性磷酸酶。
2.4.2骨痂生物力学测试将桡骨标本于测试前2h取出，自然解冻，置万能材料实验机，作三点弯曲实验，测试桡骨骨痂力学强度。跨距50mm，加载速度10mm/min，以最大载荷作为桡骨愈合程度的标志。视骨折断面为椭圆，用游标卡尺测量骨折部最大直径(d1)和最小直径(d2)，得出最大半径(a)和最小半径(b)，求出椭圆的横截面积，计算出最大应力。计算公式如下断面面积F＝Pab(单位mm2)；最大应力＝最大载荷/横截面积(单位N·mm-2)。
2.4.3骨痂组织形态学取固定的桡骨标本，于5％硝酸溶液脱钙，流水冲洗12h，梯度乙醇及丙酮液脱水，二甲苯透明，浸蜡，包埋，纵向切片，片厚5～7μm，常规HE染色，于Olympus光学显微镜(10×10倍)下观察。
2.5SPSS11.0软件进行统计。其余各数据均以x±s表示，用SPSS11.0软件进行方差分析，LSD法进行显著性检验。
3结果3.1血清ALPase检测结果见表1。
表1 2组血ALPase检测结果(单位IU/L，x±S，n＝14)

与空白对照组比较，*P＜0.053.2骨生物力学测试结果见表2。
表2 2组生物力学检测结果(x±S，n＝14)

与空白对照组比较，*P＜0.053.3组织形态学观察组织形态学显示实验组在第14天时骨性骨痂较多，软骨细胞数量较多，成纤维细胞少见，而空白对照组增生的纤维填充缺损部位，骨性骨痂较少，成纤维细胞量多，软骨细胞较少。第31天时，实验组软骨性骨痂大部分骨化，软骨细胞基本消失，有较多骨小梁形成连接，大部分细胞按应力方向排列有序，部分髓腔再通，而空白对照组骨性骨痂形成才开始增加，软骨细胞尚存在，有少量骨小梁连接。
4.讨论ALPase由成骨细胞分泌，能分解有机磷酸化合物，产生大量的无机磷酸盐离子，促使其与钙离子结合成磷酸钙而沉淀于骨组织内，成骨细胞分泌的ALPase可以渗入血液，使血液ALPase含量增加，因此血清ALPase可作为骨重建活跃性改变的标志，即可作为一项观察骨折愈合和恢复的指标。实验中，兔骨折后第1周时各组成骨均刚开始，各组间无明显差异。第2周2组的ALPase开始不同程度升高，且实验组与空白对照组相比有显著性差异；到第3周时实验组达高峰，实验组与空白对照组相比有显著性差异。第4周时实验组骨折临床愈合也基本完成，故成骨活性趋于下降，ALPase的峰值开始下降。
本实验选取与骨折愈合关系密切的最大载荷和最大应力两个参数。最大载荷反映的是骨的力学性能中受骨结构影响的部分，受骨痂的体积大小和几何形状的影响。第14天和第31天实验组明显优于空白对照组，说明谷红注射液组的骨痂愈合质量好，骨痂成熟早，有利于骨折愈合和恢复。ALPase在第1周和第4周各组间无显著性差异；第2周2组ALPase都不同程度升高，实验组明显高于空白对照组；第3周实验组的ALPase均明显高于空白对照组。
5.结论含乙酰谷酰胺和红花药物组合物能缩短骨折愈合和恢复过程所需时间，提高骨折愈合和恢复质量。
实验例2含乙酰谷酰胺和红花药物组合物在外科手术切口愈合和恢复中疗效观察。
1临床资料本组患者102例，男42例，女60例；其中颈部切口60例，腹部切口30例，背部切口12例，其中一类切口80例，二类切口22例。
2.治疗方法谷红注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)静脉滴注，一次5ml-20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml-500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10-15天为一疗程，配合病人的原来的常规抗生素治疗。
3.结果一类切口5日内愈合78例，愈合率97.5％；二类切口5日内愈合18例，愈合率81.8％，延期愈合6例，其中1例切口因张力过大，术后切口裂开；5例胃肠切除吻合术切口因感染部份口裂开，延期愈合；5日内总切口愈合率94.1％。谷红注射液在外科手术后继续治疗患者的基础病症，这些患者除了静脉滴注常规抗生素外，没有使用其他药物，发明人意外地发现，患者的伤口愈合和恢复加快，比该类患者常规的愈合和恢复时间短。且颈部切口使用谷红注射液效果较好，愈合快，切口瘫痕小，尤其避免了缝线引起的“娱蚁样”瘫痕反应。
4.结论含乙酰谷酰胺和红花药物组合物临床上用于发挥活血化瘀、改善脑代谢及脑功能作用，可作为制备治疗闭塞性脑血管疾病，肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等疾病药物方面的应用；也可用于制备治疗冠心病、脉管炎等疾病药物方面的应用。通过对患有以上疾病，实施外科手术后，静脉滴注谷红注射液的102例病人的观察，发明人发现含乙酰谷酰胺和红花药物组合物有促进外科伤口愈合和恢复的作用。
实验例3含乙酰谷酰胺和红花药物组合物治疗切口延期愈合10例1临床资料
1.1一般资料本组10例患者均为女性，年龄23～47岁，平均年龄29岁。其中腹部切口7例，会阴切口3例。疗程16～36天。并发术后感染8例，感染切口内有不吸收线结6例，其中1例达腹膜。
1.2临床表现局部红肿，硬结，分泌物增多，表现有脓痂，切口裂开。体温37.8～38.5℃，平均38.1℃。创面最大者5.6cm×3.0cm，最小者1.5cm×0.8cm。均经局部换药，应用抗生素等治疗。创面愈合缓慢，改用本法治疗。
1.3治疗方法谷红注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)静脉滴注，一次5ml-20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml-500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10-15天为一疗程，配合病人的原有的常规抗生素治疗。
1.4治疗结果用本法治疗后，10例切口延期愈合患者，均达II期愈合，其中1周内愈合4例；7～10天愈合4例；2周内愈合4例，愈合时间与创面大小及疗程有关。对于创面深度小于2cm，裂开较窄的创面效果好。
2结论此10例患者均有不同程度感染，应用含乙酰谷酰胺和红花药物组合物可清热解毒，祛腐生肌，有利于炎症消散、组织再生，大大缩短了创面愈合时间，值得临床推广使用。
实验例4含乙酰谷酰胺和红花药物组合物促进神经外伤愈合和恢复观察1临床资料本组30例，臂丛神经损伤9例，桡神经不全损伤13例，正中神经不全损伤8例。根据就诊时间的先后顺序，治疗前随机交替分为电刺激治疗组和实验治疗组。治疗3个月后对两组病例进行配对比较。
2治疗分组2.1电刺激组臂丛神经损伤5例，均为男性，平均28岁，术前病程3～6个月，行神经直接移位或神经移植加移位术，术后2周给予电刺激治疗。桡神经不全损伤6例，男3例，女3例，平均27岁；正中神经不全损伤4例，男2例，女2例，平均29岁。
2.2实验组臂丛神经损伤4例，男3例，女1例，平均27岁，术前病程3～6个月，行神经直接移位或神经移植加移位，桡神经不全损伤7例，男4例，女3例，平均28岁；正中神经不全损伤4例，男1例，女3例，平均30岁。
3治疗方法3.1电刺激组治疗方法采用丹迪公司的CantataTM肌电图仪，外置双极电刺激器，经皮给予电刺激。主要参数脉冲幅度0～99V，频率0～50Hz。每日1次，每次30分钟。刺激电极阴极置于阳极远端固定于刺激部位。电刺激强度的调节神经完全损伤以对侧正常神经有良好反应强度的2倍为准，肥胖者适当增加。神经不全损伤者，以该神经支配的肌肉有良好的收缩为准。电刺激时间臂丛神经损伤自术后2周开始，持续3个月。桡神经、正中神经不全损伤，为便于指标统计，均以伤后4周左右开始，持续3个月。刺激部位臂丛神经损伤在锁骨上窝及移位神经缝合口处近端；桡神经、正中神经不全损伤均在损伤平面近端。同时刺激上述神经支配的肌肉，以防止肌肉萎缩。
3.2实验组治疗方法谷红注射液(阿尔贝拉医药(中国)有限公司)静脉滴注，一次5ml-20ml，用5％或10％葡萄糖注射液250ml-500ml稀释后缓慢滴注，一日一次，10-15天为一疗程。
4疗效评估方法以单根神经肌肉功能为检查单位，运动功能按肌力分为≤2级、＞2级两组。肌电图检查臂丛神经损伤，以三角肌、肱二头肌出现新生电位、复合电位为有恢复；达单纯相为有明显恢复。桡神经、正中神经不全损伤以肌电图各项指标较治疗前提高50％为恢复；大于50％为明显恢复。
5结果臂丛神经损伤者术后随访时间为3～4.5个月。电刺激和谷红注射液治疗时间均为3个月左右。为便于统计，对臂丛神经损伤的病例均测定腋神经支配的三角肌和肌皮神经支配的肱二头肌肌力(表1)，肌电图测定三角肌运动单位(表2)。对桡神经、正中神经不全损伤的病例，桡神经测定桡侧伸腕长肌肌力及肌电图，正中神经测定桡侧屈腕肌肌力及肌电图。结果电刺激组肌力≤2级者仅1例，9例肌力＞2级，肌电图与治疗前相比，2例有恢复，8例有明显恢复。实验组肌力≤2级者1例，10例＞2级，肌电图与治疗前相比，1例有恢复，10例有明显恢复。经卡方检验，两组间恢复程度无明显差异(P＞0.05)。
表1 臂丛神经损伤肩外展肌、屈肘肌肌力恢复情况

表2 臂丛神经损伤三角肌运动单位恢复情况

6结论经皮电刺激对周围神经外伤愈合和恢复的促进作用，已被许多专家、学者大量的实验研究和临床应用证实，本发明通过对本组病例的神经外伤愈合和恢复的观察，发现含乙酰谷酰胺和红花药物组合物与电刺激法两者疗效无明显差异；但谷红注射液具有疗效明显、痛苦小、无明显并发症、易被患者接受等优点。


本发明公开了一种含有乙酰谷酰胺和红花提取物的药物组合物在制备组织损伤愈合和恢复的药物中的用途。通过大量的动物和人体临床实验的验证，含有乙酰谷酰胺和红花提取物的药物组合物可以在制备组织损伤愈合和恢复的药物中用途，尤其是在制备促进骨折外伤、外科手术伤口以及神经外伤的愈合和恢复的药物中的用途。