专利名称：由4种同分异构体的混合物组成的酞菁衍生物的制作方法业内知道，含有发光团/荧光团酞菁大环的分子通过与可见光相互作用产生活性氧种，例如氧自由基或单线态氧。因为这些特性，出于治疗的目的和治疗前诊断的目的，酞菁化合物被提议用于光动力学治疗(下文用首字母“PDT”表示)。Ogura等人对这些化合物的实例给予了阐述(Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 2006，10，1116—1124)。用于PDT中的光敏化剂是专利EP906758中由本申请人所阐述的酞菁锌化合物及其偶联物。此外，EP1444236和EP1883640 ( 二者皆由本申请人提出)分别阐述了一种分离位置异构体混合物的方法和一种制备酞菁化合物的氯化物的方法。已经证明根据上述文献中所指出的方法阐述和得到的化合物在PDT治疗中对于肿瘤和微生物感染来说都是有效的光敏化剂；具体而言，已经证明产物[1，8(11)， 15(18),22 05)-四-(3-N，N, N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌四碘化物(对应于EP 906758 的实例53)尤为有效。业内知道，四取代的酞菁衍生物，例如化合物[1，8(11)，15(18)， 22 05)-四-(3-N，N, N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌四碘化物(对应于EP906758的实例 53)，以四种位置同分异构体的混合物形式获得(参见图1)，其根据对称类(D2h、C4h、Cs、 C2v)确定，并在下文中分别用字母表中的字母(A、B、C、D)命名。在酞菁大环合成期间， 根据所使用的合成方法、制备所用的酞腈取代基的性质和最后所插入的中心金属，以不同于理论值(采用统计方法定义，且分别等于口』1^、^』1^^。^^^ 25%)的相对百分比形成上述同分异构体，但假定化合物和方法相同，则其相对百分比恒定不变(酞菁染料性质与应用，第4卷，第1章，C. C. Leznoff和A. B. P. Lever (约克大学，加拿大).VCH 纽约，1996 (Phthalocyanines !Properties and Applications, Volume 4, Chapter 1, C.C. Leznoff and A. B. P. Lever(York University, Canada). VCH :New York,1996))。因此，根据特定合成方法所制备的特定化合物，例如EP906758的实例53，具有典型的和可重现的同分异构体分布。同样，使用专利EP1883640中所阐述的合成方法，通过该方法得到化合物[1， 8(11)，15(18)，22 05)_四-(3-N，N，N-三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(实例4)的四氯化物， 根据预期的和用EP906758中所指示的方法已经得到的同分异构体分布，在任何情况下，这种新盐皆以四种同分异构体的混合物形式存在。使用专利EP1444236中所阐述的分离方法可以得知和控制特定的四取代的酞菁衍生物的确切的同分异构体分布。在[1，8(11)，15(18)，22 05)-四-(3-队队^三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(四碘化物或四氯化物)的表征研究期间，本申请人已发现，通过以下已知合成方法所得到的上文所确定的化合物，含有大于0. 百分比的相关物质，这些物质很难减少/除去。即使使用欧洲专利EP1883640中所阐述的合成方法，制备所述化合物的氯化物(实例4)时，尽管在溶解性和产物纯度方面有所改善，但不可能使最终产物中的所述杂质减少到0. 1重量％以下(阈值，大于此值需要结构鉴定和毒理鉴定)。此外，上述相关物质与有效物质相比结构非常类似，能与PDT中所使用的光辐射相互作用，且与所有其它杂质不同，不能从各批铵衍生物[1，8(11)，15(18)， 22 0幻-四-(3-队队^三甲基苯氧基铵)]酞菁锌(四碘化物或四氯化物)中除去。因此，鉴于化合物[1,8(11),15(18),22(25)-四-(3-N，N，N-三甲基苯氧基铵)] 酞菁锌四氯化物作为药物物质的用途，仍需要提高其纯度。图1示出了化合物[1，8(11)，15(18),22 05)-四-(3_N，N，N_三甲基苯氧基铵)] 酞菁锌(四氯化物)的四种同分异构体的化学结构；图2示出了与用于制备其同分异构体以统计学方式分布的化合物(VI)的路线相比，用于制备含有低含量同分异构体B的式(I)化合物的合成路线；图3a和b分别示出了化合物(II)和化合物(III)的HPLC色谱图；图4示出了溶于DMF和溶于THF/MeOH混合物(1 1)后化合物(II)的重叠HPLC 色谱图；图fe和b分别为式(VI)产物和式⑴产物的色谱图。
本发明涉及如下文所示的式(I)酞菁化合物，所述酞菁化合物由4种同分异构体组成，其中同分异构体B以等于或小于1重量％的量存在。等于1重量％。因此，本发明的主题是式(I)酞菁衍生物，所述酞菁衍生物由4种分别定义为A/B/ C/D的同分异构体的混合物组成，其中存在的同分异构体B的百分比< 1重量％。与本发明的主题最接近的现有技术由EP906758的实例53中所阐述的化合物所代表。实例53在酞菁大环上具有相同的取代基，虽然如此，但从两个基本和相互有关的特征来看不同于⑴
1)四种位置同分异构体按照合成酞菁中心所预期的分布存在，实际上在其形成后，所得同分异构体中没有一个被部分或全部除去；不希望的杂质以彡0. 1重量％的量存在，这使得EP 906758的实例53不太适合用作药物物质。相反，根据包括以下步骤的制备方法所得到的各批产物(I)中，上述杂质低于 0. 1% (亦参见图2，其中比较了制备(I)的合成方法与专利EP906758和EP1883640中所阐述的方法，在专利EP906758和EP1883640中所阐述的方法中，色谱步骤ii)未实施)i)碱催化四聚化3-二甲基氨基苯氧基酞腈和初步纯化所得氨基酞菁中间体
(II)；ii)色谱纯化化合物(II)以得到“含有低含量同分异构体B”的氨基中间体
(III)；iii)用合适的甲基化剂甲基化氨基中间体(III)以得到“含有低含量同分异构体 B”的铵盐中间体(IV)；iv)使铵盐中间体(IV)进行离子交换，以得到氯化的“含有低含量同分异构体B” 的铵盐(I)。对于期望产物(I)的制备，本申请人发现中间体(II)的杂质不能被除去，除非对该中间体(II)进行进一步色谱纯化；其中，这些杂质使得化合物(VI)不适合用于期望的目的。本申请人还惊奇地发现，使不希望的杂质与氨基中间体(II)有效分离的色谱方法包括四种位置同分异构体之一(同分异构体B)与上述杂质共洗脱，从而使同分异构体B 大体上从同分异构体混合物的其余部分中除去。由该色谱纯化所得到的氨基中间体(III) 具有不同的同分异构体分布，因此相对于化合物(II)来说是一种新化合物，此外，氨基中间体(III)从最初存在的杂质中有效纯化出来。参照图2中所阐述的合成方法，由中间体(III)的甲基化得到的铵盐(IV)具有与
(V)不同的同分异构体组成，因此是一种纯度得到提高的新化合物。同样，通过(IV)的离子交换得到的最终氯化物(I)具有不同的同分异构体分布，因此相对于(VI)来说是一种新化合物。最终，化合物(I)比(VI)纯。本申请人还^C奇地且出乎意料地发现，“含有低含量同分异构体B”的产物⑴的新同分异构体分布，相对于那些在专利EP906758和EP1883640中分别指出的化合物(V)和
(VI)，在药理学和毒理学活性方面没有蕴涵任何不同。换言之，如此得到的产物(其中四种同分异构体之一(B)的相对百分比已大大降低)保持了原有混合物的治疗特性，且纯度提高了，满足了(I)作为药物有效物质的用途的基本需求，因此也满足了所主张的治疗特性的实际应用的基本要求。此外，作为色谱纯化的结果，同分异构体B几乎全部除去，这使化合物(I)具有一系列进一步的优势，无论在最终产物还是过程中间体方面。根据(I)的制备和作为有效物质的用途，所呈现的优势如下由于B的对称结构，氨基中间体(II)的同分异构体B的溶解性较差，这使得(II)的溶解性由于一般同分异构体分布而发生变化，因为可能出现不完全溶解和/或沉淀。这发生在合成期间和分析控制期间，结果是合成方法的重现性降低，并且，使得很难使用常规分析方法并进行鉴定，然而，这些问题对于中间体(III)来讲完全不存在。此外，借助于HPLC色谱方法，低含量的同分异构体B有助于产物(I)(出于相同的
8原因，也有助于最后的过程中间体(IV)的表征)的表征，此可良好控制合成批料的重现性。在本发明的优选条件下，化合物⑴中同分异构体A的含量低于12. 5重量％。氨基中间体(II)的色谱纯化，是使用硅胶作为固定相和恒定或可变的有机溶剂混合物作为流动相实施(在等度或梯度条件下洗脱)的，其中，所述色谱纯化容许除去不希望的杂质和大部分的同分异构体B，从而产生中间体(III)。对于上述纯化，可使用以下方法中的每一种方法快速色谱(FC)、中压液相色谱 (MPLC)和制备型高压液相色谱(pMp HPLC)。在优选条件下，用FC或MPLC实施纯化。根据选定的纯化方法，固定相可由具有不规则形状或球形的硅胶颗粒制成，其中粒径介于5-75微米之间，且孔径介于60-150埃之间。硅胶可在色谱操作之前填充，或者作为预先填充的筒/柱使用。在优选条件下，固定相由具有不规则形状的硅胶颗粒制成，其中粒径介于20-75 微米之间且孔径为60埃。在尤为优选的条件下，固定相可用于数次色谱操作。在优选条件下，流动相由至少两种有机溶剂组成，有机溶剂例如为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、烷基胺。在尤为优选的条件下，使用两相X和Y的恒定或可变混合物作为流动相。在尤为优选的条件下，X普遍含有氯化溶剂，且Y由戊烷、己烷、庚烷或石油醚组成。在尤为优选的条件下，X由二氯甲烷或氯仿与0. 1-10%具有较强洗脱能力的试剂或试剂混合物的混合物组成，所述试剂例如是四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、烷基胺。在尤为优选的条件下，X由混合物94/5/1 二氯甲烷/四氢呋喃/甲醇组成，且Y由正己烷或正庚烷组成。在优选的条件下，在等度条件下，用X/Y 3/1来实施洗脱。在另一优选条件下，开始用X/Y 3/1 (直至同分异构体C和D的洗脱开始为止)洗脱，且随后用χ/Υ 4/1洗脱，直至同分异构体A完全洗脱为止来实施洗脱。所阐述的色谱方法可应用于具有不同初始同分异构体分布的化合物(II)样品 (视合成方法和所实施的预色谱处理而定)，在任何情况下，皆容许全部除去不期望的相关物质并降低同分异构体B的含量，且对其它三种同分异构体的百分比的影响最小。以非限制性阐释的方式，提供本发明的以下实例。实例1式(I)化合物的合成制备 ) Γ1,8(11),15(18),22(25)-四-(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)1 酞菁锌(化合物 II)的合成和初步纯化在氮气氛围下，将55克3-(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)酞腈(0. 21摩尔)溶于 300毫升DMF中。随后，添加18. 3克Si (AcO) 2(0. 11摩尔)和150毫升DBU (1摩尔)，然后将反应混合物加热至130°C，并保持在此温度下，在黑暗中、氮气氛围下，剧烈搅拌反应混合物12小时。随后将反应混合物冷却至0°C，用1.8升去离子H2O处理，在0°C下保持搅拌半小时，随后过滤悬浮液，用H2O分多份(共1.3升)和MeOH (IX 750毫升+IX 180毫升)洗涤固体。随后使产物在硅胶(流动相CH2C12/DMF 50/1)上进行色谱纯化，随后用乙醚QOO 毫升)处理纯化过的固体1小时，过滤，并用乙醚0X25毫升)洗涤固体。将如此纯化过的产物溶于0. 5升CH2Cl2中，并通过添加4升正己烷进行再沉淀。 过滤后，用正己烷OXl升)洗涤，干燥，得到60. 1克化合物(II)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ = 9. 22-8. 69 (m, 4H) , 8. 17-7. 89 (m, 4H), 7. 75-7. 37 (m, 4H)，7. 20-6. 40 (m, 16H)，3. 02-2. 80 (m, 24H) ppm。ESI-MS :m/z 1117. 4[ (M+H)+]，正离子模式HPLC数据(参见图3a)同分异构体分布B = 13. 9% ;A = 5. 7% ；C+D = 80. 4%相关物质=0.8%。ii)何普舰仆刹勿(II)丨“铺低念·&麵本B，愉「1，8(11)，15(18)， 22(25)-四-(34，^二甲某氨某苯氧,某)1酞菩锌(化合物III)将25克[1，8(11)，15(18)，2205)-四-(3-队^二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(II) 溶于200毫升洗脱液混合物X/Y 3/1中，其中X = DCM/THF/MeOH 94/5/1，且Y =正己烷。 将溶液装在用X/Y 3/1预调节过的硅胶色谱柱(直径100毫米，高度460毫米)上。以130 毫升/分钟的流速以以下方式实施洗脱在同分异构体B洗脱期间、且直至同分异构体C/ D开始洗脱为止，使用X/Y 3/1作为流动相；且随后，在同分异构体C/D和A洗脱期间，使用 X/Y 4/1作为流动相。由TLC(Si02，X/Y 4/1)控制溶出份将其中存在同分异构体C+D和/ 或同分异构体A的所有溶出份合并且浓缩，得到17. 5克“含有低含量同分异构体B”的[1， 8(11)，15 (18)，22 (25)-四-(3-N，N- 二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)。1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ = 9. 19-8. 68 (m, 4H) , 8. 16-7. 90 (m, 4H), 7. 74-7. 40 (m, 4H)，7. 20-6. 49 (m, 16H)，3. 02-2. 80 (m, 24H) ppm。ESI-MS :m/z 1117. 4「(M+HPl，ιΗ离子模式HPLC数据(参见图3b)同分异构体分布B 彡 0. ;A = 6. ；C+D = 93. 9%相关物质<0.1%。iii) “含有低含量同分异构体 B”的「1，8(11)，15(18)，22Q5)_ 四-(3-N，N，N-三 ^ ! )]酞菩四碘仆4勿(化合物丨IV)的合成将如在上文要点ii)中阐述所得到的34克(0.03摩尔)[1，8 (11)，15 (18)， 22 (25)-四-(3-N，N- 二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌溶于850毫升NMP中，随后向溶液中添加85毫升(1.4摩尔)Mel，并使反应混合物在黑暗中于搅拌下、氮气氛围中、室温下保持96 小时。用1. 7升MeOH稀释反应混合物，随后用6. 8升乙醚处理，得到悬浮液，将其搅拌半小时，并静置ι小时，随后过滤；用乙醚OX0. 5升)洗涤固体，得到60克湿产物 (无法计算产率)，该湿产物被发现是“含有低含量同分异构体B”的[1，8 (11)，15 (18)， 22 05)-四-(3-队队^三甲基苯氧基铵)]酞菁锌四碘化物(IV)，其由质谱法和NMR表征。
1H-WR (300MHz，DMS0_d6) δ = 9. 49-7. 20 (m, 28H)，3. 79-3. 58 (m, 36H) ppm。ESI-MS :m/z 294. 1 [ (M-4I)4+]，正离子模式。iv)用离子夺换树脂处理，得g丨“含有低,含量同分异构体B”的Γ1,8(11),15(18), 22(25)-四-(3-N，N, N-三甲某苯氧某铵)1酞菩锌四氯,化物(化合物I)将60克化合物 (IV)溶于5. 5升MeOH中，并使溶液通过色谱柱；其中，所述色谱柱使用500克Amberlite IRA 400(CI)树脂作为固定相，预先用HC10.5M酸性水溶液洗涤，并用MeOH调节。向保持在搅拌下的洗脱物(约6升)中缓慢添加乙醚04升)，使所得悬浮液静置1小时，然后过滤。用乙醚O X 250毫升)洗涤固体，并在过滤器上干燥约1小时，得到36克化合物(I)。 1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 9. 45-7. 23 (m, 28H)，3. 77-3. 58 (m, 36H)ppm。13CNMR(75MHz，DMS0-d6) δ = 160. 5,160. 4,160. 3,157. 9,154. 4,154. 1,153. 9, 153. 5，153. 2，153. 1, 153. 0，152. 7，152. 5，151. 9，150. 6，150. 5，150. 2，149. 6，149. 5， 149. 1, 142. 0，141. 9，141. 8，132. 1, 131. 3，129. 4，129. 3，129. 1, 127. 7，127. 5，123. 0， 122. 8，122. 7，120. 7，120. 4，118. 6，118. 2，118. 0，117. 6，116. 5,114. 7,113. 4，111. 0,57. 3， 57. 2ppm。UV-vis (DMF) λ 最大(％ ) :690 (100)，621 (16)，391 (17)，327 (17)。UV-Vis(H2O) λ 最大691(100),643(49),331(45) οESI-MS :m/z 294. 1 [ (M-4C1)4+]，正离子模式HRMS :m/z 294. 1114[ (M-4C1)4+]，正离子模式。Δ = 1. 08ppm，得自 C68H64N12O4Si 的理论质量同分异构体分布A = 6. 5%，B < 0. 2%，C = 62. 0%，D = 31. 5%。实例2从一批具有下列同分异构体分布的化合物(II)开始A = 8. 6%,B = 4. 0%,C+D =87. 4% ；如下所述实施饩谱纯化(步骤ii))将观.6克[1,8(11),15(18),22(25)-0 _(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌 (II)溶于192毫升洗脱液混合物X/Y 3/1中，其中X = DCM/THF/MeOH 94/5/1，且Y =正己烷。将样品装在色谱柱(d= 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有用X/Y 3/1调节的硅胶Davisil 6(K40-63微米)。用Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130毫升/分钟)直至全部同分异构体B洗脱为止，随后将混合物Χ/Υ的比率转为4/1，并如此保持以用于同分异构体C、D和A的洗脱。收集选定的溶出份并干燥，得到23. 2克“含有低含量同分异构体 B”的[1，8(11)，15(18)，22 05)_四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 7. 8%，B = 0. 3%, C+D = 91. 9%。对该批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到一批具有以下同分异构体分布的化合物(I) =A = 8.2%, B = 0.4%, C = 65. 5%, D = 25. 9%。实例3从一批具有以下同分异构体分布的化合物(II)开始A = 7. 9%,B = 9. 9%, C+D =82. 2% ；如下所述实施饩谱纯化(步骤ii))
将40.0 克[1,8(11),15(18),22(25)-0 _(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌 (II)溶于192毫升洗脱液混合物X/Y 3/1中，其中X = DCM/THF/MeOH 94/5/1，且Y =正己烷。将样品装在色谱柱(d= 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有用X/Y 3/1调节的硅胶Davisil 6(K20-45微米)。用Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130毫升/分钟)直至全部同分异构体B洗脱为止，随后将混合物Χ/Υ的比率转为4/1，并如此保持以用于同分异构体C、D和A的洗脱。收集选定的溶出份并干燥，得到30. 1克“含有低含量同分异构体 B”的[1，8(11)，15(18)，22 05)_四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 7. 5%，B = 0. 3%, C+D = 92. 2%。对该批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到一批具有以下同分异构体分布的化合物(I) =A = 7.8%, B = 0.3%, C = 64. 9%, D = 27. 0%。实例 4从一批具有以下同分异构体分布的化合物(II)开始A = 7. 7%,B = 4. 4%, C+D =87. 9% ；如下所沭实施饩谱纯化(步骤ii))=将49. 6 克[1,8(11),15(18),22(25)-0 _(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌 (II)溶于235毫升洗脱液混合物X/Y 3/1中，其中X = DCM/THF/MeOH 94/5/1，且Y =正己烷。将样品装在色谱柱(d= 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有用X/Y 3/1调节的硅胶Davisil 6(K20-45微米)。用Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130毫升/分钟)直至全部同分异构体B洗脱为止，随后将混合物Χ/Υ的比率转为4/1，并如此保持以用于同分异构体C、D和A的洗脱。收集选定的溶出份并干燥，得到38. 2克“含有低含量同分异构体 B”的[1，8(11)，15(18)，22 05)_四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 7. 6%，B = 0. 9%, C+D = 91. 5% ；对该批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到一批具有以下同分异构体分布的化合物(I) =A = 5.6%, B = 0.9%, C = 61. 4%, D = 32. 1%。实例5从一批具有以下同分异构体分布的化合物(II)开始A = 7. 0%,B = 4. 6%, C+D =88. 4% ；如下所述实施色谱纯化(步骤ii))将32.0 克[1,8(11),15(18),22(25)-0 _(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌 (II)溶于288毫升二氯甲烷中。将样品装在色谱柱(d = 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有硅胶Davisil 6(K40-63微米)，并用X/Y 3/1调节。以等度模式用流动相 Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130毫升/分钟)。收集选定的溶出份并干燥，得到30. 1克“含有低含量同分异构体B”的[1，8 (11)，15 (18)，22 (25)-四-(3_N，N- 二甲基氨基苯氧基)] 酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 6. 2%，B < 0. 1%，C+D = 93. 8% ；对该批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到一批具有以下同分异构体分布的化合物(I) =A = 6.4%, B = 0.2%, C = 55. 8%, D = 37. 6%。
实例6从一批具有以下同分异构体分布的化合物(II)开始A = 6. 9%,B = 7. 8%,C+D =85. 3% ；戸斤碰胃一辦才目卜.種普舰(制聚ii)a、b、c)a)将 17. 6 克[1，8 (11)，15 (18)，22 Q5)-四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(II)溶于256毫升二氯甲烷中。将样品装在色谱柱(d= 100毫米，h = 460毫米)上， 所述色谱柱填充有用X/Y 3/1调节的硅胶Davisil 6(K40-63微米)。以等度模式用流动相 Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130毫升/分钟)。收集选定的溶出份并干燥，得到13. 1克“含有低含量同分异构体B”的[1，8 (11)，15 (18)，22 (25)-四-(3_N，N- 二甲基氨基苯氧基)] 酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 5. 1%，B < 0. 2%，C+D = 94. 9% ；b)用16升流动相X/Y 3/1洗涤柱后，实施第二次操作将14. 4克[1，8(11)， 15 (18)，22 05)-四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(II)溶于256毫升二氯甲烷中。将样品装在色谱柱(d = 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有硅胶Davisil 6(K40-63微米)，并用X/Y 3/1调节。以等度模式用流动相Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130 毫升/分钟)。收集选定的溶出份并干燥，得到10. 2克“含有低含量同分异构体B”的[1， 8(11)，15 (18)，22 (25)-四-(3_N，N- 二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 3. 5%，B = 0. 5%, C+D = 96. 0% ；c)用16升流动相Χ/Υ 3/1洗涤柱后，实施第三次操作将11. 2克[1，8(11)， 15 (18)，22 05)-四-(3-Ν，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(II)溶于256毫升二氯甲烷中。将样品装在色谱柱(d= 100毫米，h = 460毫米)上，所述色谱柱填充有硅胶Davisil 6(K40-63微米)，并用X/Y 3/1调节。以等度模式用流动相Χ/Υ 3/1来实施洗脱(流速130 毫升/分钟)。收集选定的溶出份并干燥，得到7. 9克“含有低含量同分异构体B”的[1， 8(11)，15 (18)，22 (25)-四-(3_N，N- 二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 3. 5%，B = 0. 5%, C+D = 96. 0% ；对由步骤ii a、b、c得到的各批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到三批具有以下同分异构体分布的化合物(I)a)A = 4. 8%, B < 0. 2%, C = 56. 9%, D = 38. 2% ；b)A = 3. 2%, B = 0. 4%, C = 57. 2%, D = 39. 2% ；c)A = 3. 3%, B = 0. 5%, C = 56. 8%, D = 39. 4%。实例7从一批具有以下同分异构体分布的化合物(II)开始A = 6. 7%,B = 6. 5%, C+D =86. 8% ；如下所述实施饩谱纯化(步骤ii))将1.8 克[1，8(11)，15(18),2205)-四 _(3_N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌 (II)溶于12毫升洗脱液混合物X/Y 3/1中，其中X = DCM/THF/MeOH 94/5/1，且Y =正己烷。将样品装在用X/Y 3/1预调节的预填充色谱柱(Biotage SNAP KP-Sil Cartridge，硅胶100克，网目40-63微米)上。用X/Y 3/1来实施洗脱(流速40毫升/分钟)直至全部同分异构体B洗脱为止，随后将混合物X/Y的比率转为4/1，并如此保持以用于同分异构体C、D和A的洗脱。收集选定的溶出份并干燥，得到1.4克“含有低含量同分异构体B”的[1,8(11)，15(18) ,22 05)-四-(3-N，N-二甲基氨基苯氧基)]酞菁锌(III)，且得到以下同分异构体分布A = 7. 4%，B = 0. 4%, C+D = 92. 2% ；对该批化合物(III)实施步骤iii)和iv)得到一批具有以下同分异构体分布的化合物(I) =A = 7.6%, B = 0.5%, C = 62. 6%, D = 29. 3%。实例8由于同分异构体B的低溶解件造成的制备(II)溶液闲难的实验证明将同一批中间体(II)的两个样品溶于O毫克/毫升)DMF和THF/MeOHl/Ι中。将溶液适当地稀释，并用HPLC分析。如表1和图4所示，两个样品含有不同百分比的同分异构体B，同分异构体B的百分比在来自THF/MeOH 1/1中溶液的样品中更低。这是因为，与其它同分异构体相比，由于同分异构体B溶解性低，所以同分异构体B从THF/MeOH 1/1溶液中沉淀出来。这种行为可导致制备具有可变组成的样品，且最终导致产生不可靠的分析数据，所述分析数据包括与其它同分异构体有关的数据。表1.同一批化合物(II)的两个样品的同分异构体分布的HPLC分析


本发明阐述了一种由4种同分异构体组成的式(I)酞菁衍生物，其中同分异构体B的相对含量低于或等于1重量％。