专利名称：用于治疗骨质溶解或延长假体移植物的维生素c和维生素k以及它们的组合物的制作方法用于治疗骨质溶解或延长假体移植物的维生素C和维生素K以及它们的组合物相关申请的交叉参考本申请要求2009年7月20日提交的美国临时申请No. 61/227，041的优先权，在此引入其全部公开内容作为参考。领域本文提供的是一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素 K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。背景假体关节置换是一种常见的手术过程，全球每年至少有1百万个关节置换体被植 Λ (Builough, J. Joint Bone Surg. (Br) 1994，76，687-688)。然而，在 10 年之内，大约 10% 的假体关节置换失败。大多数情况下，这些失败是由于在正常活动中产生从人工植入体表面脱离的金属磨粒所触发的不利生物反应。这种生物反应可能会导致相邻组织和植入体所连接的骨的炎症性刺激，造成致人虚弱的疼痛，并且在某些情况下，需要昂贵的二次修复 ψ^ (Bae, J. Bone Joint Surg. B 1981,63,435-440 ；Kovacik ^A, Clin. Orthop. Relat. Res. 2003，379，186-194 ；和 Tuan，J. Am. Acd. Ortho. Surg. 2008，16，S42)。因此，需要对于延长假体移植物的功能寿命和治疗与假体移植物相关的无菌性骨质溶解的有效疗法。
本文提供的是一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素 K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述骨质溶解是无菌性骨质溶解。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由炎症引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg 1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。在另一个实施方案中，所述炎症与骨或与骨有关的软骨或组织相关联或影响它们。本文还提供的是一种治疗、预防或控制与个体中的假体移植物有关的炎症的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症与个体中的假体移植物的颗粒碎片有关。在某些实施方案中，用含有约500mg L-抗坏血酸钠和约5mg 1,2,3, 4-四氢-2-甲基-1，4- 二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。本文还提供的是一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的炎症的方法， 包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mg L-抗坏血酸钠和约5mg 1,2,3, 4-四氢-2-甲基-1，4- 二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。本文还提供的是一种增长个体中的假体移植物的功能寿命的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K， 或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，用含有约500mg L-抗坏血酸钠和约5mg 1， 2,3,4-四氢-2-甲基-1，4- 二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。本文提供的是一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的NFk B-介导的病症、紊乱或疾病的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，治疗、 预防或控制的NFK B-介导的病症、紊乱或疾病由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mg L-抗坏血酸钠和约5mg 1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。本文提供的是一种减少暴露于假体颗粒碎片的细胞中的NFK B产生的方法，包括使所述细胞与有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素 K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。本文提供的是一种增强暴露于假体颗粒碎片的细胞的增殖的方法，包括使所述细胞与有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。图1示出ΑΡΑΤ0ΝΕ 对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞的细胞存活率的影响。图2示出ΑΡΑΤ0ΝΕ 对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞中的NF κ B水平的影响。图3示出ΑΡΑΤ0ΝΕ 对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞中的细胞因子/趋化因子水平的影响。针对诸如核酸分子、多肽、宿主细胞等生物材料使用的术语“天然存在的”或“原生的”是指在自然界中发现的并且没有人为操纵的材料。相似地，“非天然存在的”或“非原生的”是指不是在自然界中发现的或者已经人为进行结构修饰或合成的材料。术语“骨质溶解”是指骨组织的溶解或退化。在某些实施方案中，术语“骨质溶解” 是指假体移植物引起的骨组织的溶解或退化，包括作为持续疾病过程的一部分的骨组织的主动吸收或溶解。术语“核因子κ B”和“NFK B”在本文中互换使用，是指含有Rel同源性(RH) 结构域的转录因子的Rel家族的成员或其变体，例如，记载在Carpenter等人，Ann. Rev. Biochem. 1987，56，881-914 中。NF κ B 的例子包括但不限于 RelA(p65)、c_Rel、p50、p52 禾口果蝇dorsal和Dif的基因产物。NF κ B变体包括与原生NF κ B基本上同源的蛋白，即，与原生NF κ B的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白(例如，NF κ B衍生物、同源物和片段)。NF κ B变体的氨基酸序列与原生NF κ B至少约80%相同、至少约90%相同或至少约95%相同。在某些实施方案中，顺1^8是其？65 或变体。术语“NF κ B-介导的病症、紊乱或疾病”是指以不当的NF κ B活性(例如，活性比正常的小或大)为特征的病症、紊乱或疾病。不当的NFk B功能活性可能是由于在通常不表达NF κ B的细胞中NFk B表达、增加的NF κ B表达或细胞内活化程度引起的，从而导致例如炎性和免疫相关的紊乱或疾病；或者减少的NF κ B表达引起的。NFk B-介导的病症、 紊乱或疾病可以是由不当的NFk B活性完全或部分介导的。在某些实施方案中NFK B-介导的病症、紊乱或疾病是指NFk B活性的调控导致对于基础病症或紊乱的一些影响，例如， NFk B拮抗剂或激动剂导致至少一些正在接受治疗的患者中的某种改善。术语“个体”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体，，和“患者，，互换使用，例如，用于指哺乳动物个体，如人个体，在一个实施方案中，指人。术语“治疗”的含义包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或消除紊乱、疾病或病症的病灶。术语“预防”的含义包括延缓和/或解除紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；阻止个体获得紊乱、疾病或病症；或减少个体获得紊乱、疾病或病症的风险。术语“控制”是指防止或减缓病症、紊乱或疾病或其一种或多种症状(例如，疼痛) 的进展、蔓延或恶化。有时，个体得益于预防剂或治疗剂的有益效果不会导致病症、紊乱或疾病的治愈。在一个实施方案中，术语控制是指防止或减缓骨质溶解的疼痛的进展、蔓延或
T^ ο术语“接触”是指使治疗剂和细胞或组织在一起，从而由于这种接触产生生理和/ 或化学效果。接触可以在体外、离体或体内发生。在一个实施方案中，治疗剂与细胞培养物中的细胞接触(体外)，以确定治疗剂对细胞的作用。在另一个实施方案中，治疗剂与细胞或组织的接触包括向具有待被接触的细胞或组织的个体施用治疗剂。术语“治疗有效量”和“有效量”的含义包括当施用时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上减轻的化合物或化合物的组合的量。术语“治疗有效量”或“有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师所寻求的生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的
化合物量。术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体” 或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上接受的材料、组合物或运载体，如液体或固体填料、 稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案，“药学上可接受的”每种成分是指与药剂配方的其他成分兼容，并且适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、免疫原性或其他问题或并发症，相当于合理的利益/风险比。参见，Remington The Science and Practice of Pharmacy，第 21 片反；Lippincott Williams & Wilkins Philadelphia，PA, 2005 ；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 6 片反；Rowe 等人， Eds.，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association 2009 ；禾口 Handbook of Pharmaceutical Additives,第 3 片反；Ash 禾口 Ash Eds.，Gower Publishing Company :2007 ；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第 2 片反； Gibson Ed.，CRC Press LLC :Boca Raton，FL，2009o术语“约”或“大约”是指由本领域技术人员确定的可以接受的误差，其部分取决于如何测量或确定值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50<%、20%、15%、 10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5%或 0. 05%之内。术语“活性成分”和“活性物质”是指被单独施用或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用至个体以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。 本文中所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述的化合物的光学活性异构体。术语“药物”、“治疗剂，，和“化疗剂，，是指被施用至个体以治疗、预防或缓解病症、 紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。术语“ΑΡΑΤ0ΝΕ ”是指含有L-抗坏血酸盐和1，2，3，4_四氢_2_甲基_1，4_ 二氧代-2-萘磺酸盐的药物组合物。在某些实施方案中，术语“ΑΡΑΤ0ΝΕ ”是指其中L-抗坏血酸盐与1，2，3，4-四氢-2-甲基-1，4-二氧代-2-萘磺酸盐的重量比为100或200的药物组合物。术语“烷基”是指直链或支链的饱和单价烃基，其中烷基可以按本文所述的任选地被取代。除非另有说明，术语“烷基”还包括直链和支链的烷基。在某些实施方案中，烷基是具有1 20 (C1-J、1 15 (U、1 10 (C1,)或1 6 (C1^6)个碳原子的直链的饱和单价烃基，或3 20 (C3_20)、3 15 (C3_15)、3 10 (C3_10)或3 6 (C3_6)个碳原子的支链的饱和单价烃基。本文中所用的直链的CV6和支链的C3_6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。例如，Cp6烷基指1 6个碳原子的直链的饱和单价烃基或3 6个碳原子的支链的饱和单价烃基。术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1 5个碳-碳双键。烯基可以按本文所述的任选被取代。本领域技术人员可以理解，术语“烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者，“E”和“Z”构型。 除非另有说明，本文中所用的术语“烯基”包括直链的和支链的烯基。例如，C2_6烯基指2
76个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3 6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基是2 20 (C2_J、2 15(C2_15)、2 10(C2_10)或2 6 (C2_6)个碳原子的直链的单价烃基或3 20 (C3_J、3 15 (C3_15)、3 10 (C3_10)或3 6 (C3_6)个碳原子的支链的单价烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1 5个碳-碳三键。炔基可以按本文所述的任选被取代。除非另有说明， 术语“炔基”还包括直链的和支链的炔基。在某些实施方案中，炔基是2 20(C2_2(i)、2 15(C2_15)、2 10(C2_10)或2 6(C2_6)个碳原子的直链的单价烃基或3 20 (C3_ J、3 15(C3_15)、3 10 (C3,)或3 6(C3_6)个碳原子的支链的单价烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基(-C ε CH)和炔丙基(-CH2C Ε CH)。例如，C2_6炔基指2 6个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3 6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。术语“任选被取代”用于指基团，如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、 杂环基或烷氧基，可以被独立地选自例如以下的一个或多个取代基取代(a)烷基、 烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基 (-NO2)、-C (0) R -C (0) 0R -C (0) NRbRc, -C (NRa) NRbRc, -0R -OC (0) R -OC (0) 0R -OC(O) NRbRc, -OC ( = NRa) NRbRc, -OS (0) R -OS (0) 2R -OS (0) NRbRc, -OS (0) 2NRbRc、-NRbRc, -NRaC ( 0)Rd、-NRaC (0)0Rd、-NRaC(O) NRbRc、-NRaC ( = NRd) NRbRc, -NRaS (0)Rd、-NRaS (0)2Rd、-NRaS(O) NRbRc、-NRaS (0) 2NRbRc、-SRa、-S (0) Ra、-S (0) 2Ra、-S (0) NRbRc 和-S (0) 2NRbRc，其中每个 Ra、Rb、 Rc和Rd独立地是⑴氧；(ii) CV6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_7环烷基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii) Rb和f与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基。除非另有说明，本文中所用的可以被取代的所有基团均是“任选被取代”。在某些实施方案中，“光学活性”和“对映异构体活性”是指对映异构体过量不低于约50%、不低于约70%、不低于约80%、不低于约90%、不低于约91%、不低于约92%、 不低于约93%、不低于约94%、不低于约95%、不低于约96%、不低于约97%、不低于约 98 %、不低于约99 %、不低于约99. 5 %或不低于约99. 8 %的分子集合。在某些实施方案中， 按相关外消旋物总重量计，化合物包括约95%或更多的目标对映异构体和约5%或更少的不优选的对映异构体。在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来表示分子绕其手性中心的绝对构型。 (+)和(_)用来表示该化合物的光学旋转，即由光学活性化合物旋转的偏振光面的方向。 (")前缀表明该化合物是左旋的，即化合物使偏振光面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表明该化合物是右旋的，即化合物使偏振光面向右或顺时针方向旋转。然而，光学旋转的符号，⑴和㈠不涉及到分子的绝对构型，R和S。术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量量的通过非共价的分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，则溶剂化物是水合物。术语“无铬”是指含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、lppm、 0. IppmUObpm或Ibpm的铬的化学品(例如，化合物或组合物)。在一个实施方案中，术语 “无铬”是指含有不超过IOppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过5ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过2ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过Ippm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过Ippm的铬的化学品。可以使用本领域技术人员公知的常规技术来确定铬含量，例如，电感耦合等离子体(ICP)技术。维生素C本文中所用的术语“维生素C”是指L-抗坏血酸或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。维生素C也称作L-木糖型抗坏血酸、3-氧代-L-古洛呋喃内酯(烯醇型)、L-3-氧代苏己糖醛酸内酯、抗坏血病维生素、cevitamic acid、
已denex、已llercorb、已scorin、ascortealΛ ascorvitΛ cantan^ cantaxin、catavin C、 cebicure、 cebion、 cecon、 cegiolan、 celaskon、 celin、 cenetone、 cereon、 cergona、 cescorbat、cetamid、cetabe、cetemican、cevalin、cevatine、cevex、cevimin、ce—vi—sol、 cevitan、 cevitex、 cewin、 ciamin、 cipca、 concemin、 C_vin、 daviamon C、 duoscorb、 hybrin、laroscorbine、1emascorbΛρ1anavit C、proscorbin、redoxon、ribena、scorbacid、 scorbu-C、testascorbic、vicelat、vitacee、vitacimin、vitacin、vitascorbol 禾口 xitix0在一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸。在另一个实施方案中， 本文提供的维生素C是L-抗坏血酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。制备药学上可接受的盐中使用的适合碱包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季脂肪族和芳香族胺，包括 L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺、乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2_( 二乙基氨基)_乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、IH-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4- (2-羟乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1- (2-羟乙基)吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、 2_氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨基丁三醇。在一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸的碱或碱土金属的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是 L-抗坏血酸的钠、钾、钙或镁盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钠或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钠，也称作维生素C钠、ascorbin, sodascorate、natrascorb、cenolate、ascorbicin 或 cebitate。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钾或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸镁或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。 在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸镁。在某些实施方案中，本文提供的维生素C是D-抗坏血酸或药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，或本文提供的维生素C是无铬的。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素 C 含有不超过 100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、lppm、0. lppm、 IObpm或Ibpm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于IOppm的铬。 在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中， 本文提供的无铬维生素C含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于Ippm的铬。维生素K本文中所用的术语“维生素K”是指式I或II的2-甲基-1，4-萘醌衍生物


本文提供了一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。