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药物组合物和固体形式制作方法

  • 专利名称
    药物组合物和固体形式制作方法
  • 发明者
    A·施蒂茨, C·豪格, J·G·迈因加斯内, J·贝格豪森, M·普拉沙德, M·纳普, M·赫尔比希, R·塔库尔, R·莱勒蒂, S·约纳, S·莫尼耶, 胡斌
  • 公开日
    2012年5月23日
  • 申请日期
    2010年7月5日
  • 优先权日
    2009年7月6日
  • 申请人
    诺瓦提斯公司
  • 文档编号
    A61P17/00GK102470134SQ201080030546
  • 关键字
  • 权利要求
    1.局部药物组合物,其包含6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶剂合物和亲水基质,所述基质包含一种或多种类型的聚乙二醇 (PEG)和任选的水;优选半固体的局部药物组合物2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述基质含有低分子量PEG、高分子量PEG和任选的水;优选具有200g/mol-1000g/mol分子量的PEG、具有2000g/mol-5000g/mol分子量的PEG和水3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中基质含有具有400g/mol分子量的PEG、具有4000g/mol分子量的PEG和水4.根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物,其中所述基质含有IO-SOwt.%低分子量PEG和10-80wt. %高分子量PEG5.根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物,其还含有0.01% -2. 0%的抗氧化剂, 所述抗氧化剂选自下述赋形剂丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(ΒΗΑ),α-生育酚、抗坏血酸或其混合物、丁基化羟基甲苯(BHT)6.根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物,其中6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶剂合物以总组合物的0. 2-5wt. %的量存在,并且所述基质含有至少50wt. %的PEG和至多40wt. %的水7.根据权利要求1-6中任何一项所述的组合物,其还含有一种或多种选自下列的赋形剂抗氧化剂、胶凝剂、Ph调节剂/缓冲剂、改变稠度的物质、防腐剂、(共-)溶剂、填充剂、 粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、芳香剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增溶剂和调节渗透压的盐8.根据权利要求1-7中任何一项所述的组合物,其不含有至少2.5wt-%量的渗透促进剂9.局部药物组合物,其包含6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶剂合物、疏水基质和渗透促进剂;优选半固体的局部药物组合物10.根据权利要求9所述的组合物,其中基质含有一种或多种选自下列的化合物石蜡、植物油、动物脂肪、合成甘油酯、蜡和/或液体聚硅氧烷11.根据权利要求9或10中任何一项所述的组合物,其中基质含有至少两种类型的烃; 优选矿物油、矿脂、微晶蜡12.根据权利要求9-11中任何一项所述的组合物,其中渗透促进剂选自饱和脂肪酸及其酯,特别是肉豆蔻酸异丙酯13.根据权利要求9-12中任何一项所述的组合物,其中6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其溶剂合物以总组合物的0. 2-5wt. %的量存在,渗透促进剂以总组合物的2. 5-20wt. %的量存在,并且所述基质含有至多66wt. % 矿物油、至多98wt. %矿脂、至多25wt. %微晶蜡14.根据权利要求1-13中任何一项所述的组合物,其治疗或用于治疗i)皮肤疾病或疾患,ii)视网膜疾病、疾患或损伤,或者iii)美容皮肤病,特别是银屑病、异位性皮炎、变应性接触性皮炎或红斑痤疮15.根据权利要求1-13中任何一项所述的组合物,其用于治疗红斑痤疮16.治疗皮肤疾病或疾患的方法,所述治疗包括将有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的组合物施用至需要所述治疗的个体,特别是人17.治疗银屑病、异位性皮炎、变应性接触性皮炎或红斑痤疮的方法,所述治疗包括将有效量的根据权利要求1-13中任何一项所述的组合物施用至需要所述治疗的个体,特别是人18.晶体形式的6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺19.溶剂合物特别是半水合物形式的权利要求18的化合物20.半水合物形式的权利要求19所述的化合物,特征在于对于晶形A,在7.4,9. 9、 14. 9和15. 8° 2- θ具有X-射线粉末衍射峰;或者在晶形B情况下,在12. 3、16. 6和16. 9 的2-θ值处具有X-射线粉末衍射峰21.根据权利要求18-20中任何一项所述的化合物,其作为药物22.根据权利要求18-20中任何一项所述的化合物,其治疗或用于治疗i)皮肤疾病或疾患, )视网膜疾病、疾患或损伤,iii)美容皮肤病;特别是治疗或用于治疗银屑病、异位性皮炎、变应性接触性皮炎或红斑痤疮23.根据权利要求18-20中任何一项所述的化合物,其治疗或用于治疗红斑痤疮24.6- (6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或其盐、水合物、多晶形物,其治疗或用于治疗红斑痤疮25.从式(1 化合物或其盐 『N丫026.根据权利要求25所述的方法,其中a)和b)作为一步方法完成27.根据权利要求25或沈中任何一项所述的方法,其中强酸选自三氟乙酸或者甲磺酸28.从式(1 化合物或其盐29.根据权利要求观所述的方法,其中b)和c)作为一步方法完成30.根据权利要求观或四中任何一项所述的方法,其中酰化试剂选自酰氯或者酸酐31.根据权利要求观-30中任何一项所述的方法,其中碱选自烷醇钠、烷醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾32.制备式(1 化合物或其盐的方法,33.根据权利要求32所述的方法,其中碱选自碳酸钾或者碳酸铯34.根据方法1-2中任何一项的从式( 化合物或其盐和式(11)化合物或其盐35.式(15)的中间体或其盐,36.式(12)的中间体或其盐, 『N丫0
  • 技术领域
    本发明涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺的药物组合物,涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺以及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的组合物在治疗应用尤其是与VETO失调/过表达、(新生)血管形成和 VEGF驱动的血管发生有关的适应征中的用途,并且涉及生产所述组合物的方法本发明还涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的特定形式以及这些形式的制备和用途本发明还涉及生产6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺的新方法
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:药物组合物和固体形式的制作方法WO 2006/059234描述某些萘甲酸衍生物例如6_(6_羟基甲基-嘧啶_4_基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺,制备这些衍生物的方法及其各种药学用途。此外,该文献建议口服给药所述衍生物,并非常一般性地公开单位剂型例如胶囊中的药物组合物。WO 2006/059234还描述萘-1-甲酸衍生物显示抑制蛋白激酶尤其是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)例如特别是VEGF-R2。WO 2007/031265描述含有萘甲酸衍生物和作为渗透促进剂的油醇的局部组合物;它还描述所述组合物的各种药学用途。仍需提供对与VEre失调/过表达、(新生)血管形成、VEGF驱动的血管发生和炎症有关的疾病/病症具有疗效的物质。红斑痤疮是常见的、慢性的和进展性的面部皮肤疾病。它主要影响脸的中央部分,并以脸部发红或热潮红为特征。红斑痤疮以红斑、丘疹、脓疱和毛细血管扩张为特征 (Wilkin J, Dahl Μ, Detmar Μ, Drake L, Liang ΜΗ, Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea :Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea (红斑痤疮的标准分级系统国家红斑痤疮协会专家委员会对红斑痤疮分类和分期的报告).J Am Acad Dermatol 2004年6月; 61(6) :907-12)。该皮肤病症最经常发生在25-70岁之间,并通常在妇女中更常见,然而,在男性中已观察到了严重病例。轻型红斑痤疮(红斑毛细血管扩张型(erythematotelangiectatic) 红斑痤疮)致使鼻部和面颊轻微发红,并且在某些情况下,致使前额和下巴轻微发红。然而,在更严重形式(丘疹脓疱性红斑痤疮)中,观察到了具有短暂丘疹或脓疱或者两者的持续中央面部红斑。在另一种严重形式(增生肉芽肿型(Phymatous)红斑痤疮)中,观察到皮肤变厚、不规则表面结节和扩大。还观察到红斑痤疮影响眼和眼睑。还有少见的红斑痤疮并发症,称作Morbihan病,该疾病以面部上半部分的持续淋巴水肿为特征,发生在红斑痤疮的慢性临床期间(T. Nagasaka, T. Koyama, K. Matsumura, K. R. Chen. Persistent lymphoedema in Morbihan disease formation of perilymphatic epithelioid cell granulomas as a possible pathogenesis (Morbihan病中的持续淋巴水月中作为可能发病8机理的外淋巴上皮细胞肉芽肿形成).Clin Exp Dermat 2008,33 (6),764-767)。在红斑痤疮的受损皮肤中VEGF的表达增加(Gomaa AH, Yaar M,Eyada MM, Bhawan J. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea( ^iH^i 肉芽肿型红斑痤疮中的淋巴管生成和血管发生).J Cutan Pathol. 2007年10月;34(10) 748-53 ;Laquer V, Hoang V, Nguyen A, Kelly KM. Angiogenesis in cutaneous disease Part II (皮肤病中的血管发生第II部分).J Am Acad Dermatol 2009年12月;61 (6) 945-58)。考虑到红斑痤疮的多方面因素,存在对与这些治疗相关的患者无风险的有效治疗的需求。需要鉴定组合物和这些组合物的用途以及新的特定形式的化合物,其可提高功效、生物利用度、稳定性和/或患者的接受度,和制备方法,所述制备方法可改善效率、步骤数目、产率、产品成本、安全性、选择性和反应时间。这些目的是通过提供文中所定义的组合物和化合物、通过提供用于文中所定义的疾病的特别是用于治疗皮肤疾病的化合物及其组合物以及通过提供生产文中所定义的组合物和化合物的方法来实现的。在说明书和独立权利要求中公开了本发明的其他方面,在说明书和从属权利要求中公开了优选的实施方案。发明概述本发明提供含有称为本发明物质的化合物6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺本发明涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的药物组合物,涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺以及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的组合物在治疗应用尤其是与VEFG失调/过表达、(新生)血管形成和VEGF驱动的血管发生有关的适应征中的用途,并且涉及生产所述组合物的方法,本发明还涉及6-(6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的特定形式以及这些形式的制备和用途。本发明还涉及生产6-{6-羟基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的新方法。
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