专利名称：治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制剂处方及制备方法 本发明是由安徽省名中医多年来治疗冠心病心绞痛的经验方，并经过数位硕士研究生多年临床及实验室的观察。具有良好的临床疗效，并未发现不良反应及毒副作用，又经过现代生产工艺的优选，药学的研究而得到。当代学者通过流行病学观察认为，冠心病心绞痛的发病多在正气内虚的基础上因劳逸不当，恣食膏梁厚味或七情内伤等因素而致病。秦伯未曾指出，心脏以血为本，以阳为用，心痛是因心阳不足，不耐外界寒凉而发病，认为本病的病理机制在于阳虚因寒所致。周文泉对心绞痛诱因的分析中发现以劳累诱发者多见，劳则气耗，气虚则运血无力而瘀，提示气虚血瘀在本病发病中的重要地位。翁维良总结全国12家医院冠心病心绞痛，对抽样检测的318例的辨证分型，提示本病的病机特点是本虚标实(占总数的89.9％)，本虚以气虚为明显(占虚证的63.2％)，气虚中又以心气虚为最多(占气虚的74.4％)，阴虚、阳虚次之，标实以血瘀气滞为首(共占标实证的84.8％)，痰浊仅占15.2％。以上可以说明，气虚血瘀是冠心病心绞痛最主要的病因病理。故1980年国内制定的“冠心病中医辨证试行标准”认为冠心病的基本病机为本虚标实，气虚血瘀，气虚为本，血瘀为标。气虚推动血液运行乏力，致血液在脉中运行迟缓。现代血液流变学研究发现，冠心病心绞痛患者血液流变学主要异常表现在低切血粘度增高为主，即微血管的阻力增加，而现代所谓的微血管即相似于中医学的络脉，而表现于久病入络，络脉阻滞，导致络脉瘀阻，不通则痛的理论。冠心病心绞痛的治疗，中国工程院院士陈可翼教授依据心痛辨证的寒热虚实提出三通两补法，即芳香温通法、宣痹通阳法、活血化瘀法及补肾和补气血法。广州中医药大学邓铁涛教授主张以通为补，攻补兼施。他认为正气虚于内，痰瘀阻于中的正虚邪实病机，形成气虚、阴虚、痰浊、血瘀，构成了冠心病病机的四个主要环节。痰瘀闭阻应着重于“通”，如芳香开窍法、宣痹通阳法、活血化瘀法等皆是。正气内虚应着重于“补”如补气法、温阳法、滋阴法等皆是。黄春林教授则力主辨证与辨病相结合，主要从去除病因，增加冠脉血流量，改善血液流变性，降低心肌耗氧量四个方面论治。董建华教授则用虚、瘀、痰三字概括冠心病心绞痛的病机，认为主要以益气活血、宣痹豁痰为基本治则。以上老专家的经典结论，结合临床体会，丹麝怡心胶囊选用丹参、红参、水蛭、麝香等天然药物并以现代科学方法提取制成胶囊剂型。具有活血化瘀、宣痹止痛以治标，益心气、通脉络以调本之功效。治疗冠心病心绞痛(气虚血瘀证)。而达到络脉疏通，血行流畅，气机调顺，元气旺盛，血液在脉管内运行有度，通则不痛之理。
本发明的目的是提供一种对冠心病心绞痛(胸痹)之气虚血瘀证有较好疗效的中药，具有活血化瘀、益气通络、宣痹止痛的功效；疗效明确、毒副作用小、用药安全等特点。本发明的药学工艺设计是在对处方中各药味主要活性成分的理化性质充分了解，并结合原临床用药特点的基础上，以最大限度保留有效成分，保证临床疗效为原则，确定了直接入药，不同浓度醇提、水提和水提醇沉等多种提取工艺。治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于它是包含下述重量百分比的原料制成的丹参55.37～55.57％、红参27.67～27.87％、水蛭16.55～16.75％和麝香0.01～0.21％，以上各原料的重量百分比之和为100％。
治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于以上各原料是用来制备治疗冠心病心绞痛(胸痹)之气虚血瘀证的药品。
治疗冠心病心绞痛的药物组合物，其特征在于它的剂型是胶囊剂、滴丸剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、栓剂、贴膏剂。
治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤丹参先采用90～100％乙醇回流提取，再以40～60％乙醇回流提取，最后水煎煮提取；红参用40～60％乙醇回流提取1～5次，2～6倍量，每次1～2小时；水蛭先用水煎煮提取1～3次，8～12倍量，每次1～2小时，再以水提浸膏相对密度为0.90～1.30(50～90℃)，醇沉浓度40～60％，室温下静置24小时；麝香采用直接打粉入药；浓缩工艺，丹参采用单独回收乙醇减压浓缩，其余合并回收乙醇常压浓缩；加入药剂学中常见的辅料，制成相应的剂型。
本发明具有活血化瘀、益气通络、宣痹止痛的功效，治疗冠心病心绞痛(胸痹)之气虚血瘀证。中医药发挥整体辩证优势，加上多年临床及实验室的观察对本病治疗积累了丰富经验，具有良好的临床疗效，并未发现不良反应及毒副作用，又经过现代生产工艺的优选、药学的研究。
本发明的药物已进行主要药效学、毒理学试验，显示无明显毒副作用，正常服用剂量安全。
本发明的主要药效学试验显示试验结果表明丹麝怡心胶囊能延长异丙肾上腺素缩短小鼠耐缺氧存活时间；改善垂体后叶素引起大鼠急性心肌缺血心电图的病理表现。对实验性大鼠急性心肌梗死模型有保护作用，改善结扎冠状动脉左前降支鼠的心电图缺血表现，使升高的CK和LDH下降及降低的ND升高，心肌梗死区重量减小，以及病理组织学变化减轻。对大剂量肾上腺素所致大鼠急性心肌缺血的血流动力学和心功能病理变化有改善作用，与模型组比较可使MAP、lvsp升高，HR减慢，lvedp、±dp/dt max及LRI降低；并能使CGRP升高和ET下降。能增加犬冠状动脉和主动脉血流量，增加每分钟百克心肌血流量，增加心搏出量，降低总外周阻力和冠状动脉阻力，降低心肌耗氧指数及增加心肌氧利用率等作用。能改善血瘀证大鼠血液流变学及血小板的功能，与模型组比较，给药后全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度、红细胞刚性、红细胞压积、纤维蛋白原均下降，尤其是高、中剂量组；对红细胞聚集性无明显作用(P＞0.05)；另外，使模型组升高的GMP-140和TXB2降低及使降低的6-k-PGF1α升高。
本发明的毒理学试验显示1、急性毒性试验结果急性毒性试验用昆明种小鼠和Wistar大鼠，分别灌胃给予丹麝怡心胶囊清膏液(2.5g生药/ml)0.4ml/10g体重和2.0ml/100g体重，24小时内给药2次。动物一般状态良好，未见明显异常，7天内无一动物死亡。该药小鼠的最大耐受量大于200g生药/kg，按成人60kg，临床日用生药量18.02克，相当于为临床日用量的600倍。大鼠的最大耐受量大于100g生药/kg，相当于人临床日用量的300倍。
2、大鼠长期毒性试验长期毒性试验用Wistar大鼠，灌胃给药，设丹麝怡心胶囊高、中、低剂量组，分别含生药30g·kg-1·d-1，15g·kg-1·d-1和7.5g·kg-1·d-1，相当于临床用量的100倍、50倍和25.5倍。灌胃容量1.2ml/100g体重，对照组灌服等量常水，每日1次，连用16周，再停药2周(恢复期)。观察和检测指标包括大鼠的生长和体重、摄食量、心电图、血常规、肝肾功能、血脂、血糖、尸检和镜检。结果表明，与正常组比较，丹麝怡心胶囊给药组大鼠一般情况未见明显异常，动物活动自如，皮毛光泽，体重自然增加，摄食量无差异性；心电图检查心率和心律均未见异常；血液检查给药期低剂量组♂鼠白细胞总数低于正常组，肝功能内给药期中剂量组♀鼠T-BIL及恢复期高剂量组♂鼠ALP低于正常组，但均属正常范围的波动，无特殊意义；其余检测指标包括肾功能、血糖血脂、脏器系数均无明显差异性。病理学检查未见药物对实质脏器(心、肝、肾)的毒性损害，对其他器官也未引起病理性损害；个别动物出现轻度间质性肺炎，给药组与对照组无差异性(P＞0.05)，考虑为饲养过程中呼吸道继发感染引起。说明所有剂量组，包括高剂量组均为长期毒性试验的安全剂量。

例1丹麝怡心胶囊制备方法(1)各原料的重量比例为丹参55.37～55.57％ 红参27.67～27.87％水蛭16.55～16.75％ 麝香0.01～0.21％(2)制备方法丹参采用先95％乙醇回流提取，再50％乙醇回流提取，最后水煎煮提取三种提取工艺，水溶性和脂溶性有效成份基本全提出；红参采用醇提法，用正交优选法，以人参总苷Rg1为考察指标，确定50％乙醇，回流提取3次，4倍量，每次1.5小时为最佳条件；水蛭用水提醇沉法，先以水煎煮提取2次，10倍量，每次1.5小时为最佳条件，醇沉工艺以水提浸膏相对密度为1.10(70℃)，醇沉浓度50％，室温下静置时间24小时为最佳条件，麝香因系贵细药，处方量又小，采用直接打粉入药。浓缩工艺，丹参采用单独回收乙醇，减压浓缩；其余合并回收乙醇，常压浓缩；低温真空干燥，选用微粉硅胶；糊精(1∶1)作辅料，装入0.5g胶囊。口服一次4粒，一天三次。
例2丹麝怡心滴丸制备方法(1)各原料的重量比例为丹参55.37～55.57％ 红参27.67～27.87％水蛭16.55～16.75％ 麝香0.01～0.21％(2)制备方法丹参采用先95％乙醇回流提取，再50％乙醇回流提取，最后水煎煮提取三种提取工艺，水溶性和脂溶性有效成份基本全提出；红参采用醇提法，用正交优选法，以人参总苷Rg1为考察指标，确定50％乙醇，回流提取3次，4倍量，每次1.5小时为最佳条件；水蛭用水提醇沉法，先以水煎煮提取2次，10倍量，每次1.5小时为最佳条件，醇沉工艺以水提浸膏相对密度为1.10(70℃)，醇沉浓度50％，室温下静置时间24小时为最佳条件，麝香因系贵细药，处方量又小，采用直接打粉入药。浓缩工艺，丹参采用单独回收乙醇，减压浓缩；其余合并回收乙醇，常压浓缩；按滴丸的制剂成型工艺，制成滴丸剂。


本发明公开了一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制剂处方及制备方法，以丹参、红参、水蛭、麝香等中药材制成。本发明以上述的原料配以药剂学中常见的辅料，制成相应的剂型；治疗冠心病心绞痛(胸痹)之气虚血淤证；具有活血化淤、益气通络、宣痹止痛的功效。