专利名称：骨性关节病康复药物组合及临床应用的制作方法骨性关节病是多发于中年以后的慢性、变性骨关节疾病，多累及手的小关节和负重关节。临床上以关节疼痛、变形、和活动受限为特点。病理变化最初发生于软骨，以后侵犯软骨下骨板以及滑膜等关节周围组织，可见局灶性、侵蚀性软骨破坏、软骨下硬化、囊性变和化偿性骨赘形成等病理变化。其发病呈世界性分布，据医学资料统计，四十岁以上人群中有百分之九十在X线检查中可发现病变存在，六十五岁以上人群中有三分之一患膝关节骨性关节炎病，骨性关节炎病是最常见的骨关节疾病，所引起的疼痛、僵硬、关节变形、活动受限等功能障碍严重影响人们的工作与生活，是老年人致残及生活质量下降的主要原因之一，成为困扰人类健康五大疾病之一。现代医学对骨性关节病有较为系统的研究及阐述，但其发病机制目前仍尚不明确，一般认为与衰老、创伤、炎症、肥胖、代谢障碍和遗传等因素有关。临床以抗炎、镇痛、及激素类药物为主和各种物理治疗及功能锻炼为辅的治疗模式，患者往往因为药物的副作用及不能坚持而使病情反复而日渐加重，人工置换术常常是晚期患者最终的选择。祖国医学将骨性关节病归于“痹症”、“痿症”范畴，由风寒湿邪所致，以风湿为立方基础，用于治疗的中成药层出不穷，也取得一些疗效，但从专利资料及各种期刊查询，尚未查询到以刺五加、黄芪、木瓜、夏天无、全蝎、动物骨等为原料组合制成的用于骨性关节病治疗康复的药物面市。发明内容综合中西医关于骨性关节病的研究资料发现，以机体的虚、瘀、毒为骨性关节病发生发展的内在动力和根本原因且三者互为因果，在骨性关节病的预防和治疗中，改变体质的虚、瘀、毒状态最为关键。虚为脾肾之虚，脾为后天之本而主运化及肌肉四肢，肾为先天之本主水及生髓主骨；瘀为痰瘀和血瘀，由损伤及骨端压力改变而成；毒为风寒湿毒。确立以益气健脾利湿、益精补肾壮骨、祛瘀通络止痛为根本原则，选择如下原料为配方组成方案1、刺五加黄芪夏天无动物骨(健康猪骨或牛骨或犬骨)2、刺五加木瓜黄芪夏天无全蝎动物骨(健康猪骨或牛骨或犬骨)通过现代中药学我们可以知道组方中各药的作用如下刺五加为五加科落叶小灌木细柱五加，主产于黑龙江，性味辛苦温，归肝、肾经。具有祛风湿强筋骨消水肿之功，用于风湿痹痛、腰膝软弱、水肿、小便不利等症。《本草再新》 “化痰除湿、养肾益精，去风消水，理脚气腰痛，治疮疥诸毒。”现代研究表明刺五加含主要成分为多种甙类、水溶性多糖及较高的微量元素锌、铜、锰。现代药理研究如下具体详见人民卫生出版社出版由颜正华主编的《中药学》第293页。1、有调节机体对非特异刺激反应性及适应原样作用和扶正固本作用。具抗疲劳与耐缺氧，耐高温、抗应激，调节内分泌功能紊乱，调节红白细胞与血压，抗辐射，解毒作用等。能抗衰老、增进体力与智力，促进性腺和同化作用，加强新陈代谢和促进组织再生。2、免疫增强作用。能刺激网状内皮系统及炎性渗出细胞的吞噬能力，提升白细胞促进抗体生成。诱生干扰素的能力。3、有明显镇静作用， 并能调节中枢神经系统兴奋与抑制过程的平衡。4、有抗炎作用。5、有扩张血管增加冠脉流量及降低血压作用。6、有止咳祛痰、平喘作用。7、抗肿瘤作用。刺五加提取物已有注射液以心脑血管治疗药物应用于临床，其提取方法可参见专利94107718. 7。黄芪豆科草本植物蒙古黄芪、膜荚黄芪的根。产于内蒙古、山西、甘肃、黑龙江等地，味甘，性微温。归脾、肺经。能补脾益气，补肺固表，利尿消肿。含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素。现代药理研究显示黄芪具有如下作用，具体详见人民卫生出版社出版由颜正华主编的《中药学》第739页1增强免疫功能具免疫调节功能。 2对干扰素的促进作用3增强机体耐缺氧及应激能力4促进机体代谢5改善心功能6降压作用7保肝作用，能促进血清和肝脏蛋白质的更新8调节血糖9抗茵及抑制病毒作用10激素样作用。黄芪提取物已有注射液以心血管治疗药物应用于临床，其提取方法可参见专利 03112649. 9。木瓜为蔷薇科植物贴梗海棠的干燥近成熟果实。习称“皱皮木瓜”。主产于安徽、 四川、湖北、浙江等地。安徽宣城产者称“宣木瓜”，质量较好。夏、秋二季果实绿黄时采收， 置沸水中烫至外皮灰白色，对半纵剖，晒干。切片，生用。酸，温。归肝、脾经。具有舒筋活络，和胃化湿。主要用于1.风湿痹证。本品味酸入肝，益筋和血，善舒筋活络，且能去湿除痹，尤为湿痹，筋脉拘挛要药，亦常用于腰膝关节酸重疼痛。2.脚气水肿。本品温通，去湿舒筋，为脚气水肿常用药。3.吐泻转筋。本品温香入脾，能化湿和胃，湿去则中焦得运，泄泻可止；味酸入肝，舒筋活络而缓挛急。现代药理研究其化学成分本品含齐墩果酸，苹果酸，枸橼酸，酒石酸以及皂苷等。夏天无别名一粒金丹、洞里神仙、野延胡、飞来牡丹、伏地延胡索、落水珠，为罂粟科植物伏生紫堇的块茎。分市于江苏、安徽、浙江、江西、福建、台湾、河南、湖北、湖南等地。药性苦；辛；凉归经肝；肾经功效祛风除湿；舒筋活血；通络止痛；降血压功效分类祛风药；行气药；活血祛瘀药，主治风湿性关节炎；中风偏瘫；坐骨神经痛；小儿麻痹后遗症；腰肌劳损；跌扑损伤；高血压。中药化学成分块茎含夏无碱(decumbenine)，紫堇米定碱(corlumidine)，比枯枯灵碱(bicuculline)，掌叶防已碱(palmatine)，α-别隐品碱 (α-allocryptopine),小檗碱(berberine),药根碱(jatror-rhizine), a_ 四氧掌叶防已 M (tetra hydropalmatine),(bulbocapnine), J^HJnM (protopine)，山缘草定喊(adlumi-dine)，夏无新喊(decumbensine)，表-a_夏无新喊(epi-a-decum-bensine)，轻白毛莫喊(hydroxyhydrastine), sMMM, (corydaline)及夏无喊丙素(decumbenine C)等生物碱。现代药理研究具有如下作用1.对心血管系统的影响夏天无生物碱可使麻醉犬脑与下肢血流量增加，血管阻力减低(经统计学处理均有显著差异)，血压轻度下降，提示其有扩张脑血管和下肢血管的作用。并可对抗去甲基肾上腺素引起的脑血管与下肢血管的紧张状态。该药不能解除5-羟色胺所产生的脑血管紧张状态。其扩张脑血管作用不被阿托品阴断。夏天无总碱体外实验和体内给药都明显抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，并明显抑制血栓的形成和血小板粘附。静脉注射0. 3mg/kg对大鼠实验性血栓形成有明显的抑制作用，抑制率为31. 3 %。提示上述作用可能是该药治疗脑血管栓塞等疾病有效的机理之一。 夏天无生物碱溶液具有延长小白鼠血凝时间；增加犬冠状动脉血流量和降压作用。此外还证明对大白鼠离体肠及子宫均有兴奋作用；对犬心脏迷走神经节及颈交感神经节的兴奋传递无阻断作用。采用豚鼠离体乳头状肌和心房肌标本，观察了夏天无对其生理特性的影响， 结果表明10mg/L能明显延长功能性不应期，抑制肾上腺诱发的自律性；但不降低兴奋性， 对收缩性也无明显影响。提示夏天无可能具有抗心律失常作用。夏天无注射液具有降低麻醉犬后肢血管阻力的作用，注射夏天无注射液ΙΟΟμ g/kg后，血压由124. 4士5. 2mmHg降至 111. 6士4. 8mmHg ；后肢血管阻力指数由给药前的152. 4士 11. 8降至122. 8士 11. 5。股动脉注射夏天无注射液10 μ g/kg，血压未见改变，但后肢血管阻力指数降低56. 8士4. 8。这就证明具有降低麻醉狗外周血管阻力的作用。实验还表明夏天无对麻醉犬外周血管的扩张作用， 不是通过兴奋肾上腺素能B-受体，亦非通过阻滞肾上腺素能a受体，与组胺受体亦无关，而与胆碱能受体的兴奋有关。2.对离体平滑肌的影响夏大无注射液0. 3ml加入15ml平滑肌溶液中肠管节律性收缩增强，张力增强，甚至是痉挛性收缩，提示对大白鼠离体平滑肌有兴奋作用。提取物已有注射液以神经系统治疗药物应用于临床，其提取方法可参见专利 02111103.0全蝎为钳蝎料动物东亚钳蝎Buthus martensii Karsch的干燥体。主产于河南、 山东、湖北、安徽等地。清明至谷雨前后捕捉者，称为“春蝎”，此时未食泥土，品质较佳；夏季产量较多，称为“伏蝎”。饲养蝎一般在秋季，隔年收捕一次。野生蝎在春末至秋初捕捉，捕得后，先浸入清水中，待其吐出泥土，置沸水或沸盐水中，煮至全身僵硬，捞出，置通风处，阴干。辛，平。有毒。归肝经。息风镇痉，攻毒散结，通络止痛。现代研究其化学成分为蝎毒， 一种类似蛇毒神经毒的蛋白质。并含三甲胺、甜菜碱、牛磺酸、棕榈酸、软硬脂酸、胆留醇、卵磷脂及铵盐等。尚含钠、钾、钙、镁、铁、铜、锌、锰等微量元素。现研究最多的有镇痛活性最强的蝎毒素III、抗癫痫肽(AEP)等。药理作用东亚钳蝎毒和从粗毒中纯化得到的抗癫痫肽(AEP)有明显的抗癫痫作用；全蝎对士的宁、烟碱、戊四氮等引起的惊厥有对抗作用；全蝎提取液有抑制动物血栓形成和抗凝作用；蝎身及蝎尾制剂对动物躯体痛或内脏痛均有明显镇痛作用；蝎尾镇痛作用比蝎身强约5倍；全蝎水、醇提取物分别对人体肝癌和结肠癌细胞有抑制作用。动物骨动物骨即健康的猪或牛或狗的四肢骨，含丰富的骨胶原及无机矿物质。原骨宁注射液以猪四肢骨经水解制成。其提取技术参照专利200510076912. 8目前还有以动物骨与全蝎为原料制成的复方骨肽注射液用于调节骨代谢，其提取方法参见专利申请号为201010137762. 8为了获得更好的治疗预防效果，本发明设计了注射剂和片剂或胶囊剂两种不同的临床剂型，分别用于发作期及缓解期。1、注射剂用已有的单味中药针剂进行配制直接用于临床，具体如下一、所用针剂如下1)刺五加注射液成份刺五加功能主治平补肝肾益精壮骨。用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞等。亦用于冠心病心绞痛合并神经衰弱和更年期综合症等。规格每支20毫升(总黄酮100毫克)，黑龙江乌苏里制药有限公司生产。2)神威牌黄芪注射液；成分黄芪。辅料为碳酸氢钠、依地酸二钠、甘油。规格 IOml/支执行标准部颁标准中药成方制剂第十七册WS3-B-3335-98及国家药品标准修订批件(2001ZFB0171)。3)夏天无注射液成份夏天无。辅料为盐酸。功能主治通络、活血、止痛。用于高血压偏瘫，小儿麻痹后遗症，坐骨神经痛，风湿关节痛、跌打损伤。规格每支装2毫升(含原阿片碱0. 4毫克)江西天施康中药股份有限公司生产。4)骨肽注射液成份本品为复方制剂，其主要成份为有机钙、磷、无机钙、无机盐、 微量无素、氨基酸等。辅料名称氯化钠、注射用水。适应症用于促进骨折愈合。规格每支 2毫升10毫克。安徽宏业药业有限公司生产。二、注射液配比刺五加注射液40-60ML黄芪注射液20-30ML夏天无注射液10-20ML骨肽注射液 20-30ML 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液110-160ML配成250ML注射液。其优选配比为刺五加注射液40ML黄芪注射液20ML夏天无注射液20ML骨肽注射液20ML 5%葡萄糖注射液或0. 9%氯化钠注射液150ML配成250ML棕黄色液。在无菌室配液后经紫外线照射2小时静置36小时后液体澄清，未发现絮状物或浑浊或其它不溶性颗粒出现。2、片剂或胶囊剂的加工一、配料组成刺五加IOOOg夏天无IOOOg木瓜IOOOg黄芪IOOOg全蝎IOOg 新鲜健康猪四肢骨2000g葛淀粉若干二、制法1)将猪骨洗净置于压力锅内，加2倍纯净水后煎煮30分钟后冷却，取出猪骨，剔除附骨肉及骨髓，煎液过滤与处理后的猪骨重新置于压力锅内煎煮3个小时后冷却过滤，将滤渣干燥后粉成细粉(120目筛子)备用，滤液置于0-4度冷藏12小时取出，滤去上层油脂后备用；2)将夏天无、木瓜、刺五加分别加纯净水3倍、2倍、1倍量煎煮3次，每次2小时， 收集煎液后浓缩为1000ML与制法1)冷藏后滤液混合进一步浓缩为500ML溶液备用；3)将黄芪、全蝎干燥后粉碎成细粉(120目筛子)后与骨粉及制法幻浓缩液混勻， 加入葛淀粉，制成干燥后每片或每胶囊重0. 5g成品4000粒。3、临床应用整理两年来就诊资料，共治关节病46例，其中男性19例，女性27例，年龄40_50 岁8例，51-60岁13例，61-70岁19例，71岁以上6例。手关节5例，颈椎7例，腰椎11例， 髋关节4例，膝关节19例。病程都在2个月以上，反复疼痛发作，有明显骨擦音或X线检查有骨赘形成，晨僵小于30分钟，多数阴雨天较为明显，类风湿因子检查阴性，多数经局部封闭治疗过。急性疼痛明显时期用上述配液输液治疗，7天为一疗程，疗程间休息5天，疗程间期及2-3个疗程后口服上述片剂或胶囊3-4片/次，日3次2个月，半年随访，结果33例治疗后疼痛未发作过，9例偶有疼痛发作，以疲劳及阴天僵疼明显，2例进行手术治疗，2例死亡或未访到。本发明为骨性关节病康复药物组合及临床应用，具体地说是一种由刺五加、黄芪、夏天无、全蝎、动物骨等提取物组成的用于治疗和预防骨性关节病的药物组合及其临床应用，属临床药物研究领域。药物组合有两个方案分别为1、刺五加黄芪夏天无动物骨(健康猪骨或牛骨或犬骨)2、刺五加木瓜黄芪夏天无全蝎动物骨(健康猪骨或牛骨或犬骨)设计了注射剂和片剂或胶囊剂两种不同的临床剂型，分别用于发作期及缓解期。