专利名称：在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物和方法目前，用于在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中处置患者的标准方案通常是有缺陷的。患者在所述操作之前和在所述操作过程中通常是非常焦虑的且通常根本不接受药物或者处置限于给药局部麻醉药。用于操作镇静(procedural sedation)、抗焦虑和镇痛所选择的处置在易于给药、起效、功效和安全性方面具有明确的限制。其它原因包括给药途径、制剂和剂量也加重了这些限制性。每类药物都具有益处和危险。一些药物为口服给药的，而许多药物为静脉内注射(IV)给药的。一些药物起效慢，而其它药物显示出药物相互作用，甚至有些其它药物还具有副作用。老年患者和儿童相对于成年患者通常需要较低的剂量，并且儿童在给药过程中会经历明显的畏惧和不舒服。可重复的和有效的药物递送技术是活跃的研究领域。相对于常规剂型，口腔透粘膜药物递送系统提供了许多优势，包括更舒适和更方便的给药；更快速的起效；改善的功效；减少的副作用和改善的患者接受性。这尤其与操作镇静、抗焦虑和镇痛有关。阿片样物质是强效的镇静剂和镇痛剂，用来治疗中度至重度急性和慢性疼痛。阿片样物质由于提供抗焦虑和镇痛而也可用于操作镇静。然而，如果使用不当，阿片样物质会具有呼吸抑制作用并会经受高滥用潜力。当阿片样物质通过静脉内或者透粘膜给药时，具有相对快的起效。苯并二氮杂草类是强效的抗焦虑剂和遗忘剂(amnestic agent),然而，经口服途径给药时，它们会具有延迟的和不规则的起效以及延迟的术后恢复(Viitanen etal.，1999)。苯并二氮杂草类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛作用。因此，由静脉内插管或者其它操作引起的处置不足性疼痛会导致焦虑和烦躁。使用抗焦虑药物的常见副作用包括口干、疲劳、头晕和头痛。也会产生更严重的副作用诸如记忆丧失、身体动作不协调、意识模糊和心跳不规律。Greenblatt D. J, et al. , N Engl J Med. 1991Jun 13; 324 (24) : 1691-8 证明，根据其中26名健康的年轻受试者(平均年龄30岁)和21名健康的老年受试者(平均年龄69岁)接受125mcg和250mcg三唑仑的研究，与接受相同剂量的年轻人相比，接受诸如三唑仑的苯并二氮杂草类对健康老年人造成更大程度的镇静和更大的心理运动能力损伤。根据该研究结果，作者建议用于老年人的三唑仑剂量应该平均减少百分之五十。尝试了在许多临床环境中采用许多干预方案来进行操作镇静，所述干预方案通常包括经静脉内、口服片剂、口服液或者透粘膜给药来使用苯并二氮杂草类和/或者阿片样物质。这些方法在起效时间、持续时间、使用的容易性、镇静水平、安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。当静脉内途径不可用时，经常将口服或者鼻内给予诸如咪达唑仑的苯并二氮杂爷类或者鼻内给予诸如舒芬太尼的阿片样物质用于操作镇静(Karl et al., Anesthesiology; 1992; 76:209-215)。在采用单一药物用于操作镇静以及抗焦虑和镇痛方面存在缺陷。苯并二氮杂草类或者大多数镇静剂没有直接的镇痛效果，并且单独采用阿片样物质来提供操作镇静和镇痛能够导致呼吸抑制的发作以及术后恶心和呕吐(Friesen andLockhart, Anesthesiology,1992;76:46-51;Karl et al.，1992)。对在操作环境中用于轻度镇静、抗焦虑和镇痛的组合物、方法、系统和试剂盒存在 连续的、未满足的需求。本发明即针对这一需求。
本发明提供了用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的口腔透粘膜组合物和方法，其基于给药包含舒芬太尼和三唑仑的组合的单一固体片剂，其中在向警觉、清醒的受试者口腔透粘膜给药后，所述受试者得到镇静且受试者的程序前焦虑水平得到降低。所述片剂为生物粘附的且具有约5mg至约25mg的质量或者约5mcl至约25mcl的体积。所述片剂具有约0. 7mm至约I. Omm或者约0. 75mm至约0. 95mm的厚度且具有约2. 5mm至约4. Omm或者约3. Omm至约3. 5mm的直径。所述片剂包含约4mcg至约50mcg的舒芬太尼或者约IOmcg至约20mcg的舒芬太尼与约IOOmcg至约500mcg的三唑仑或者约150mcg至约300mcg的三唑仑的组合。所述片剂包含基本均匀的组合物且可通过舌下或者含服途径给药。本发明还提供了包含所述生物粘附片剂的单剂量施药器(SDA)，以及在诊断性或者治疗性医学操作或者牙科操作的过程中通过给药所述生物粘附片剂使受试者操作镇静、抗焦虑和镇痛的方法医学操作或者牙科操作。所述方法包括在医学操作或者牙科操作之前向受试者给药本申请所述的舒芬太尼/三唑仑片剂，其中在给药后，相比于给药安慰剂片剂的受试者，给药舒芬太尼/三唑仑片剂的受试者的累积RASS镇静评分和累积NRS焦虑评分显著较低。图IA和IB为示例性的单剂量施药器的示意图。图2A-C图解说明一种类型的单剂量施药器及其在对受试者递送剂型中的应用。图3A-F图解说明六个另外的单剂量施药器。图4A-C图解说明另外的单剂量施药器和多剂量施药器实施方案。图5A-B图解说明使用单剂量施药器的一个实施方案的两个阶段。图6A-D为单剂量施药器(SDA)的另外实例的示意图。图7A-B为SDA的另一可选择的实施方案的图解，该SDA具有销锁167、罩盖29和阀门33，在将片剂从所述SDA注入之前，必须除去所述销锁167，并且当将SDA伸入受试者的口中时，所述罩盖29和阀门33用来保护片剂以免唾液侵入。图8为在4小时研究过程中，在舌下给药R)315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，Richmond躁动镇静总评分(Summed Richmond Agitation Sedation Scores, SRS)的最小二乘法(LS)平均值对时间的图不(P〈0. 001)。RASS 评分等级在例如 Sessler, et al. , American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine V0II66. pp. 1338-1344，(2002)的文献中描 述。图9为在4小时研究过程中，在舌下给药R)315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，操作焦虑总评分(Summed Procedural Anxiety Score (SANX) ; NRS 评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对时间(p=0. 004)的图示。图10为在4小时研究过程中，在舌下给药R)315(包含15mcg的舒芬太尼和200mcg的三唑仑以及赋形剂的片剂)或者安慰剂(只包含赋形剂的片剂)后，疼痛总强度(SummedPain Intensity(SPI) ;NRS评分等级)的最小二乘法(LS)平均值对时间(p=0. 09)的图示。
除非另有定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。但在本发明的实施或者试验中能够使用任何类似于或者等同于本申请所述的方法、装置和材料的任何方法、装置和材料，现将描述优选的方法、装置和材料。定义在本申请中术语“活性剂”或者“活性的”可与术语“药物”互换使用，并且在本申请中其是指任何治疗活性剂。如本申请所用的，当药物制剂被描述为“粘附”于诸如粘膜的表面时，其是指该制剂与所述表面接触并在没有施加外力的情况下保留在所述表面上。粘着不暗指任何具体程度的粘附(sticking)或者粘结(bonding),也不是指任何程度的持久性。
本申请所用的术语“镇痛剂”是指用来减轻疼痛(实现镇痛)的众多药物中的任
意一种。本申请所用的术语“AUC”是指在药物的血浆浓度对时间的图中“曲线下的面积”。通常给出零至无限长时间间隔内的AUC，然而，很明显对于患者不能将血浆药物浓度测定“至无限”，因此使用数学方面从有限数目的浓度测量来估算AUC。本申请所用的术语“AUCVMg”是指AUC(从零至无限)并表示被身体吸收的药物总量，而不考虑吸收速率。将透粘膜剂型的AUC与静脉内给药的相同药物的AUC相比较，作为测量生物利用度的基础。本申请中术语“AUCQ_最后”是指AUC (从零至最后一次测量)。本申请中术语“相对AUCV.”是指被测物质通过预期途径递送之后的AUC0-最后与相同药物在静脉内给药(舒芬太尼)或者口服给药(三唑仑)之后的AUCVijs的比值。本申请就镇静所使用的术语“AUC,6”是指Richmond躁动镇静评分(RASS)的结果对时间的图中的“曲线下的面积”，外推至无限，所述时间为从药物剂型给药后(时间0)至RASS分析的最后时间点之间的时间段。本申请所用的术语“抗焦虑药”是指用于治疗焦虑症状的处方药物。本申请所用的术语“生物粘附”是指剂型与生物表面例如粘膜的粘附过程。本申请所用的术语“生物利用度”或者“F”是指“百分比生物利用度”，表示与静脉内给药的相同药物相比，从被测物质吸收的药物的分数。由被测物质经预期途径递送后的AUC0^相同药物在静脉内给药后的AUC00的比值来计算生物利用度。由以下公式来计算生物利用度(%) = AUC00 (被测物质VAUC00 (静脉内途径/物质)。本申请所用的术语“同类物(congener) ”是指共同化学结构的多种变体或者构型中的一种。“受控的药物递送”是指药物以受控的方式从给定的剂型中释放或者给药，以在体内实现期望的药物动力学分布。“受控的药物”、“药理学活性剂”、“治疗剂”等方面在本申请中可交换使用并且通常是指改变动物生理学的任何物质。包含本发明制剂的剂型可用于递送可通过口腔透粘膜递送来给药的任何药物，这是一种能够操纵制剂和/或者剂型以建立期望的药物释放动力学的能力。在本申请中术语“崩解”可与“溶蚀(erosion) ”互换使用，其是指剂型分解的物理过程，并且涉及剂型独自的物理完整性。这能够以多种不同的方式发生。
本申请所用的术语“制剂”或者“药物制剂”或者“剂型”是指含有用于递送至受试者的至少一种治疗剂或者药物的组合物。剂型包含给定的“制剂”或者“药物制剂”并可按锭剂、丸剂、片剂、胶囊、膜剂(membrane)、条剂(strip)、液体剂、贴剂、薄膜剂、凝胶剂、喷
雾剂或者其它形式对患者给药。术语“药物(drug) ”、“药品(medication) ”、“药理活性剂”、“治疗剂”等在本申请中可互换使用，并且通常指改变动物生理学的任何物质。包含本发明制剂的剂型可用于递送可通过口腔透粘膜途径给药的任何药物。本申请就本发明制剂所用的术语“药物”是指能够通过口腔透粘膜途径有效给药的任何“药物”、“活性剂”、“活性物”、“药品”或者“治疗活性剂”。应当理解，“药物”或者制剂可包括一种以上的治疗剂，其中示例性的治疗剂组合包括阿片样类似物与通常用于治疗焦虑的药物的组合，所述阿片样类似物诸如舒芬太尼、芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、洛芬太尼(Iofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或者米芬太尼(mirfentanil)。本申请所用的术语“药物剂型”或者“剂型”可与术语“片剂”交互使用。 本申请所用的措辞“粘膜粘附”是指与被粘液覆盖的粘膜诸如口腔中粘膜粘附。在本申请中术语“粘膜粘附”可与术语“生物粘附”互换使用。术语“粘膜”通常是指体内任何粘液包被的生物膜。因此，尤其包括口腔粘膜吸收，即面颊、舌下、齿龈和上颚吸收。本申请所用的术语“操作镇静、抗焦虑和镇痛”是指通过对受试者或者患者给予一种或者多种药物，在其诊断性或者治疗性操作期间或者诱导全身麻醉之前产生一种或者多种放松、欲睡的状态和疼痛减轻的状态。本申请所用的术语“操作镇静”是指在诊断性或者治疗性操作期间或者诱导全身麻醉之前产生清醒或者不清醒镇静的状态。镇静可以是清醒的或者不清醒的，其取决于所递送的药物的剂量以及患者或者受试者的年龄和体重。清醒的镇静不会将呼吸、心脏或者反射功能改变至需要外部支持这些生命功能的水平。不清醒的镇静是受控的麻醉状态，以保护性神经反射包括自主呼吸能力和对命令的反应能力的部分或者完全丧失为特征。本申请所用的术语“镇静”采用许多测试来评估，一个实例为Richmond躁动镇静评分(RASS)。如果受试者的RASS分数在给定时间点小于0，那么该受试者被认为在那个时刻是“镇静的，，(Sessler, et al. , American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine Vol 166.pp.1338-1344， (2002)。本申请所用的术语“轻度镇静”是指受试者的RASS分数给定时间点为-I或者-2。术语“轻度镇静”可与根据保健组织鉴定联合委员会(Joint Commission on theAccreditation of Health Care Organizations, JCAH0)的术语“水平 I 最小镇静”交互使用。本申请所用的术语“抗焦虑”是指降低或者消除焦虑。焦虑为一种恐惧、害怕和担心的复合情绪，其通常伴有肺、心脏和其它身体感觉。其为可对应激物产生自限性生理学应答的常见病症，或者其可持续出现且使人衰弱的情绪。本申请所用的术语“镇痛”是指降低或者消除痛觉而不失去知觉。术语“受试者”包括任何受试者,通常为哺乳动物(例如人、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、有蹄哺乳动物等)、成年人或者儿童，其中期望治疗病症。在本申请中，术语“受试者”和术语“患者”可以互换使用。术语“口腔透粘膜剂型”是指包含本申请所述的药物制剂的剂型。该剂型用来经由口腔粘膜向循环系统递送药物活性物质，并且其通常为“舌下剂型”或者“含服剂型”(例如通过舌下或者含服途径给药的片剂)，但在某些情况下，可以采用其它口腔透粘膜途径。该剂型使药物活性物质递送穿过口腔粘膜，并且能够通过控制制剂实现药物活性物质的定时释放。所述剂型包含药用赋形剂，并且包含该剂型的药物制剂既不会起泡，它们也不包含粘附于载体粒子表面上的药物微粒的基本上无水的有序混合物(其中所述载体粒子基本上大于药物微粒)。所述制剂不为固体溶液且所述药剂和溶解剂以不产生分子混合物的方式混合。本申请所用的术语“ 口腔透粘膜药物递送”是指这样的剂型，其中药物递送基本上经由口腔透粘膜途径发生，而不是经由吞咽然后通过胃肠道(GI)吸收的方式。所述制剂和药物剂型被设计为提供这样的药物溶出速率和剂型溶蚀速率，所述溶出速率和剂型溶蚀速率实现经口腔粘膜(通常通过在舌下腔中放置所述剂型)的最大递送。
本申请所用的术语“小体积药物剂型”或者“小体积剂型”是指具有约I至约8mg、约2至约10mg、约3至约15mg、约4至约20mg或者约5至约25mg的质量的小体积剂型。所述“剂型”通常为具有生物粘附特性的片剂，并且一经与水溶液接触即可以形成水凝胶。可以将所述“小体积药物剂型”或者“小体积剂型”称为“NanoTab ”。本申请所用的“舌下”字面意思是“舌的下面”，并且指将物质按以下方式经口给药的方法，所述方式使得所述物质迅速地经舌下的血管吸收，而不是经消化道吸收。吸收通过高度血管化的舌下粘膜发生并使得物质更直接地进入血液循环，从而提供不受胃肠影响的直接的全身给药。术语“治疗有效量”是指有效促进期望的治疗效果(如减轻疼痛)的治疗剂的量或者治疗剂的递送速率(如随时间的量)。精确的期望治疗效果(如疼痛减轻的程度以及被减轻的疼痛的来源等)会根据待治疗的病症、受试者的耐受性、待给药的药物和/或者药物制剂(如治疗剂(药物)的效力、制剂中药物的浓度等)以及本领域普通技术人员理解的多种其它因素而变化。本申请所用的术语“ Tmax”是指观察到的最大血浆浓度的时间点。本申请所用的术语“C_ ”是指药物给药之后观察到的最大血浆浓度。 本申请所定义的术语“最终半衰期”或者“ t1/2 [h] ”按In (2) / X z来计算(定义为通过时间对浓度log值的曲线的线性回归来估算的一阶最终速率常数)并也在重复剂量研究中的最后给药之后测定。本申请所用的关于镇静的术语“Taga”是指观察到的“起效时间”，并对于不包括安慰剂对照组的研究，“1^/表示RASS分数首次达到比基线小至少一个点的水平所需要的时间。可选择地，“Tagjs”定义为使用药物治疗的组的镇静评分首次与安慰剂治疗组的镇静评分在统计学上区分的首次时间(定义为P〈0. 05)。本申请就在操作环境中的镇静所使用的术语“快速起效”是指在给药包含阿片样物质/苯并二氮杂罩类的组合的片剂后，镇静起效(Taga)出现在约10分钟至约60分钟、约5分钟至约45分钟、约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟或者约10至约12分钟内。
本申请就抗焦虑所使用的术语“Taga”涉及观察到的“起效时间”，其使用11-点数字评分(NRS)，其中0=不焦虑且10=最坏可能的焦虑，且对于不包括安慰剂对照组的研究，“Taga”表示焦虑评分首次由基线降低I个点所需要的时间。可选择地，将“Taga”定义为将药物处置组的焦虑评分与安慰剂处置组的焦虑评分在统计学上区分的首次时间(定义为p<0. 05)。本申请就在操作环境中的抗焦虑所使用的术语“快速起效”是指在给药包含阿片样物质/苯并二氮杂草类的组合的片剂后，焦虑减轻的起效出现在约5分钟至约45分钟、约8分钟至约30分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟或者约10至约12分钟。示例性实施方案的描述
明确需要开发用于在门诊环境(该情况下气道复苏技能薄弱)中进行的小操作过程中减轻患者疼痛和焦虑的安全、非侵入性的快速起效的药物处置方法。本发明涉及用于门诊环境中的操作镇静、抗焦虑和镇痛的组合物、方法、系统和试剂盒。本发明涉及包含有效用于例如在治疗操作之前或者在诱导全身麻醉之前在操作环境中诱导镇静、抗焦虑和镇痛的制剂的小型口腔透粘膜剂型(片剂)。该剂型包含通常用来治疗焦虑的药物(例如诸如三唑仑的苯并二氮杂草类药物)与诸如舒芬太尼的阿片类镇痛药物的组合，其以单一剂型经口腔透粘膜途径递送。在一个示例性应用中，本发明在临床、医务室和医院环境中能够用于代替口服或者静脉内药物以实现操作镇静、抗焦虑和镇痛。这对于诸如儿童患者、肥胖患者、具有脆弱静脉的老年患者、经历了化疗的癌症患者等人群特别重要。苯并二氮杂罩类苯并二氮杂草类为减轻焦虑的药物，其被推测作用于边缘系统(大脑深部参与初级情绪应答的区域)。示例性的苯并二氮杂草类药物包括但不限于三唑仑、咪达唑仑、替马西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮和劳拉西泮，并且通常为口服的。口服的苯并二氮杂罩类相当快地发挥作用(1-2小时之内)，具有有限的副作用，其包括激动、恶化的焦虑、意识紊乱、记忆受损、缺乏协调性、语言障碍及其它。某些患者，特别是具有酒精或者药物依赖性问题的患者会变得依赖于苯并二氮杂草类的慢性使用，然而，用于例如操作镇静的非常短期的急性使用苯并二氮杂罩类未显示出会导致身体依赖性和成瘾性。操作前采用舌下途径来递送苯并二氮杂草类会产生有效的镇静，这由以下引用的研究所证实。三唑仑三唑仑或者8-氯-6-(邻氯苯基)-1_甲基-4H-S-三唑并[4，3_a][l，4]苯并二氮杂卓的分子量为343并且以商品名Haleion 、Novodorm 和Songar 在市场上销售。三唑仑为苯并二氮杂革w 生物，通常仅用作镇静剂来治疗失眠。口服给药的三唑仑的血浆半衰期为I. 5-5. 5小时，在临床使用的苯并二氮杂草类中是最短的。与年轻的成人相比，对于老年人来说，三唑仑的药物代谢动力学研究显示Cmax提高50%，但是Tmax (0. 9小时)没有改变。在老年人体内三唑仑的清除率比年轻的成人低大约40%。三唑仑目前被批准用于短期治疗失眠(通常7-10天)。三唑仑可作为口服片剂获得，其有两个剂量强度0. 125mg和0. 250mgo 0. 2mg舌下给药的三唑仑片剂由丹麦的Dumex Ltd.以Dumozolam 在市场上销售，但是现在其已不再市售了。尽管口服的三唑仑经常用作失眠患者的睡眠助剂，但也有研究显示这种药物成功用于程序焦虑。将口服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的三唑仑的药物代谢动力学显示出高出28%的生物利用度和高出20%的血浆峰值。通过给药氟马西尼将三唑仑的作用逆转。三唑仑代谢的最初步骤为由细胞色素P450 3A(CYP 3A)催化的羟基化。三唑仑的舌下给药已被描述为在许多情况下有效用于术前镇静(I)与口服三唑仑和安慰剂相比，在对牙科门诊患者实施口腔外科手术前60分钟，将250mcg三唑仑舌下给药用于术前镇静，会导致在手术进行中的15分钟内的焦虑和疼痛明显减少。由于苯并二氮杂草类已被证明不具有直接的镇痛作用，因此所观察到的疼痛减少可能是间接作用。将口服给药与舌下给药相比较，舌下途径给药的三唑仑的药物代谢动力学显现出高出28%的生物利用度和更高的血浆峰值。片剂的效量(size)为325mg对乙酰氨基酚并在90秒内溶解。口服和舌下给药的舒芬太尼的Tmax为大约90分钟。(Berthold C ff, et al. , Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod; 1997; 84 (2) :119-24) ; (2)在年龄为 6 至9 岁的9名健康儿童中评价三唑仑的PK，他们在牙科治疗之前接受口服的三唑仑(0. 025mg/kg，在 Kool-Aid中悬浮)。血浆浓度的峰值为8. 5+/-3. Ong/mL(平均值+/-SD)。到达血浆浓度的峰值的时间为74+/-25分钟。从镇静中恢复需要180至240分钟(Karl H. W，et al.，JournalClinical Psychopharmacology; 1997; 17 (3) : 169-172) ； (3)在双盲研究中，在计划于局部麻醉下进行眼科手术的100名61-70岁的老年患者中，将200mcg舌下给药的三唑仑片剂的临床效果与IOmg地西泮片剂的临床效果进行了比较。三唑仑给药后至少45分钟开始手术。作者总结出，舌下给予200mcg的三唑仑后60-90分钟镇静开始发展,200mcg舌下给药的三唑仑产生了比IOmg 口服地西泮更深度的镇静。(Kontinen V, et al. , CanadianJournal of Anesthesia, Vol 40, 829-834, 1993) ; (4)评价了通过口服和舌下途径给药后三唑仑的相对和绝对生物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置闻20%(p=0. 0128);处置之间的最大的不同是在最初的2小时内，如由0至2小时的曲线下面积所示(p< 0.05)，其描述了在12名男性中，在给予市售的口服片剂(250mcg Halcion)和含有静脉内比较器的舌下给药的原型圆片(prototype wafer)后,评价三唑仑的相对和绝对生物利用度。在舌下处置中，吸收入静脉内的部分比口服处置高20%(p = 0.0128);在最初的2小时内，处置之间的差异最大，如0至2小时的曲线下面积所示(p<0.05)。舌下给药的三唑仑的 Tmax 为约 I. 19 小时(71. 4 分钟)(Kroboth PD et al. , J Clin Psychopharmacol；1995; 15⑷259-62) ； (5)八名健康的成年志愿者以随机的顺序在两个时刻通过舌下和口服途径接受了 500mcg的三唑仑市售片剂。舌下给药后的三唑仑显示出的生物利用度比相同剂量的口服给药的生物利用度平均高出28%。对于舌下给药，曲线下的平均总面积明显大于口服给药的线下的平均总面积(28. 9对22. 6ng-hr/mL，p < 0. 025)。舌下给药后的血浆浓度峰值也高于口服给药后的血浆浓度峰值(4. 7对3. 9ng/mL，p < 0. I)。对于给药后三唑仑的消除半衰期(4. I对3. 7hr)和到达浓度峰值的时间(I. 22对I. 25hr)，舌下和口服给药之间没有发现明显差异。(Scavone JM, et al. , J Clin Pharmacol; 1986; 26:208-10) ； (6)对在儿童中舌下给予三唑仑的药物动力学的研究，其中九名健康的儿童￠4-98个月大)在牙科治疗之前接受了 250mcg或者375mcg的舌下给药的三唑仑，表明Cmax为4. 9+/-2. Ong/mL(平均值+/-SD)，在4. 0-8. 2ng/ml的范围内，Tniax为75+/-32分钟，在30-120分钟范围内，且消除半衰期为91+/-32分钟，在51-140分钟范围内。舌下给予片剂的溶解平均为4分钟(Tweedy et al. , J Clin Psychopharmacol. 2001, 21 (3) :268-72) ； (7)牙科文献的综述表明，用于产生镇静的口服和舌下给药的剂量范围为250-500mcg，并且当在操作之前的30-45分钟给药该药物时是有效的。在一项10名健康的成年志愿者(18-40岁)接受舌下给药的三唑仑(250mcg的Halcion),随后在60分钟(500mcg)和90分钟(250mcg)后接受另外的剂量的研究中，Cmax大于最后一次给药后90分钟的C_，因此没有测定。给药后片剂在 2-3 分钟内溶解。(Jackson D, et al. , JournalClinical Psychopharmacology; 2006; 26
(I):4-8)。咪达唑仑在外科手术或者医学操作之前或者期间，将口服的咪达唑仑用作镇静剂。咪达唑仑起效非常快，因此用于麻醉，因为它产生镇静、失忆和减轻焦虑。它已经成为在诊断性或 者治疗性操作之前和诱导麻醉之前，用于儿童清醒镇静的常用药物。咪达唑仑或者8-氯-6-(2-氟苯基)-1_甲基-4H-咪唑并[l，5_a][l，4]苯并二氮杂-擧的分子量为326。咪达唑仑以商标名Dormicum、Flormidal、Versed、Hypnovel和Dormonid在市场上销售，其为苯并二氮杂草衍生物。它具有强效的抗焦虑、失忆、催眠、抗惊厥、骨骼肌松弛和镇静的性质。它被认为是消除半衰期短的速效的苯并二氮杂草类。咪达唑仑的口服生物利用度为约36%(具有较宽范围)，并且口服给药的咪达唑仑的血浆半衰期为I. 5至5小时。在大于60岁的成年人中，咪达唑仑的血浆半衰期可延长高达3倍。咪达唑仑的药物动力学在7. 5-15mg的口服剂量范围内是线性的。口服以后咪达唑仑被快速和完全地吸收。当采用15mg的剂量时，在I小时内达到70-120ng/ml的最大血浆浓度。食物会延长达到血浆浓度峰值的时间。直至最近也仅可使用该药物的静脉内形式，内科和牙科医生通常将静脉内给药形式的药物用于口服给药以避免在儿童中开始静脉内的另外的创伤。然而，即使加入了矫味齐U，该液体还是很苦。在1998年11月，美国食品和药物管理局批准了透明的、紫红色的、樱桃味的含有咪达唑仑的液体，该液体含有人工苦味改善剂(Versed Syrup)和每Iml含有2mg的咪达唑仑。已报道的儿童接受率为90%。推荐的儿童剂量为0. 25至0. 5mg/kg的单一剂量至20mg的最大剂量。咪达唑仑最严重的副作用是呼吸抑制或者呼吸停止，其能够通过氟马西尼(Romazicon)来逆转。作为术前用药，比较了舌下给药的咪达唑仑(Roche, Dormicum, 7. 5mg)与口服途径的镇静作用。每组50名患者，评测镇静的程度并且在舌下给药组中通过每5分钟检测在舌下的片剂共检测20分钟来研究药物完全溶出的时间。给药后30和60分钟时，舌下给药组中的镇静分数高于口服组中的镇静分数。在10分钟内，舌下给药组中，72%的药物完全溶出，并且在舌下给药组中64%的患者发现该片剂在口味方面是可接受的(Lim et al.，Can JAnaesth;1997;44(7):723-6)。透粘膜给药的咪达唑仑已在多种情形下被描述为有效用于术前镇静(I)将咪达唑仑透粘膜给药至被随机分成3个不同组的47名儿童。组N接受鼻内给药0. 2mg/kg,组R接受直肠给药0. 5mg/kg,组S接受舌下给药0. 2mg/kg。术前用药后30分钟,舌下给药组中的咪达唑仑水平统计上显著高于鼻内给药组中的水平。(Geldner G, et al. , PaediatricAnaesthesia; 1997 (7) :103-109) ； (2)经证明，鼻内给药咪达唑仑可有效治疗急性癫痫发作(Jeannet P et al. , Eur J ofPaediatric Neurology, 1999, 3:73-77) ； (3)在预期的、双盲、安慰剂对照试验中，计划进行日间手术的儿童接受混合有浓葡萄糖浆并以3种剂量(0. 25,0. 5或者0. 75mg/kg)之一在舌下放置的可注射的咪达唑仑，或者接受安慰剂，儿童很容易接受所述混合物。给药后15分钟，接受安慰剂的儿童中没有人显示出令人满意的镇静，而28%接受0. 25mg/kg(P = 0. 02)咪达唑仑的儿童、52%接受0. 5mg/kg(P < 0.001)咪达唑仑的儿童、64%的接受0. 75mg/kg(P < 0. 001)咪达唑仑的儿童显示出令人满意的镇静(Khalil et al. , Paediatric Anaesthesia, 1998; (8) :461-465) ; (4) 60名儿童在诱导麻醉之前约30分钟接受了 0. 5mg/kg的口服咪达唑仑或者安慰剂，作者总结出苯并二氮杂草类，特别是经由口服途径给药时，能够具有延迟和不规则的起效，从而导致延迟的术后恢复(Viitanen H，et al. , Can J Anesth.，1999，46 (8) : 766-771) ； (5)当针对 60 名经历 2 小时或者更短门诊手术的儿科患者(年龄为1/2至6岁)将鼻内给药的咪达唑仑与作为术前用药的舒芬太尼比较时，当给予咪达唑仑时，之前没有哭泣的儿童比给药舒芬太尼更有可能哭泣(71%对20%，p = 0.0031)，并且对于31名给药咪达唑仑的患者，20名经历了鼻刺激感。(Zedie N，et al. , Clin Pharmacol Ther; 1996; 59:341-8);和(6)McCann 和 Kain 的综述文章(Anesthesia&Analgesia, 93:98-105, 2001)报道了尽管透粘膜给予诸如咪达唑仑 的苯并二氮杂_券类起效快，但是鼻内途径有刺激性并导致哭泣，并且舌下途径会导致药物吞咽或者吐出。盡虚焦虑是一种经常伴随着肺、心脏和其它身体感觉的忧虑、恐惧和担忧的复杂情绪。焦虑可能与具体的条件或者情况有关,例如在医疗或者牙科诊断性或治疗性操作之前的强烈恐惧。当遭遇该情形，或者甚至预期不得不面对这种情形时，受试者的恐惧可能会太严重以至于他们可能经历身体性焦虑症状，并且甚至具有恐慌发作。受试者可能避免经历他们害怕的医疗或者牙科操作或者痛苦地忍受这种情形。由于儿童经常不知道他们对情形的恐惧是过度的或者不理智的，因此在儿科情形下这尤其存在问题。医生和护士经常需要对觉得痛苦或者害怕的儿童和成年人进行手术。儿童经常将针刺作为疼痛和害怕的来源。在努力将针刺疼痛最小化的同时，在许多儿童医院中，使用利多卡因和丙胺卡因的混合物(EMLA)已经成为标准惯例。遗憾的是，EMLA需要至少60分钟才完全起作用，并且据报道其可能引起血管收缩，导致难以进行静脉套管插入。程序焦虑和成功镇静是反向相关的。已证明，低焦虑的儿童更可能被成功镇静(3. 8 倍)(Schreiber KM et al. , Am J Emerg Med. 2006Jul;24(4):397-401)。计划进行各种诊室操作或者临床操作的患者经常忧虑和恐惧。高度的焦虑可以导致更困难和更疼痛的操作。某些示例性的操作包括乳腺粗针活检(breast core-needlebiopsy)、直肠超声引导的前列腺活检(rectal ultrasound-guided prostate biopsy)、牙科手术、整容手术诸如腹部吸脂、皮肤病手术、足科手术、断骨接合或者脊髓注射等。用于治疗焦虑症的多类药物包括但不限于苯并二氮杂罩类、0-阻断剂、各种抗焦虑药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5_羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环类抗抑郁药。对于特定的焦虑病症，某些种类的药物比其它药物更高效。对于急性焦虑发作，用苯并二氮杂罩类短期治疗是标准的治疗方法。更多焦虑的慢性发作通常通过给药SSRI、SNRI或者丁螺环酮来治疗。在其它情况下，将三环类抗抑郁药、P-阻断剂和不常见地将单胺氧化酶抑制剂单独开处方或者与其它药物组合来控制焦虑。舒芬太尼和其它阿片样物质阿片样物质是强效的镇痛剂并用来治疗中度至重度的急性和慢性疼痛。阿片样物质的透粘膜给药已经用来治疗操作焦虑，特别是儿童中的操作焦虑，然而，单独采用阿片样物质用于镇静所需要的剂量比用于镇痛目的所需的剂量要高，并可能导致呼吸抑制及恶心和呕吐的发生率提高，这增加了对安全的担忧并可能推迟从手术后恢复室中离开的时间(Clin. Pharmacol and Therapeutics 59:341,1996)。将舒芬太尼(N-[(4_(甲氧基甲基-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)_哌 啶-4-基)]-N-苯基丙酰胺)用作主要的麻醉剂，用于在心脏手术中产生平衡的全身麻醉，在分娩过程中用于硬膜外给药，并已经实验性地以鼻内和液体口服制剂的形式进行给药。用于静脉内递送的市售形式的舒芬太尼为SUFENTA FORTE 制剂。该液体制剂在水中含有0. 075mg/ml枸橼酸舒芬太尼(相当于0. 05mg舒芬太尼碱)和9. Omg/ml氯化钠。它的血浆消除半衰期为148分钟，且给药物量的80%在24小时内排泄掉。本申请所用的术语舒芬太尼包括舒芬太尼碱、枸橼酸舒芬太尼或者其药物可接受的盐或者衍生物。舒芬太尼的临床用途主要限于在手术室和重症监护病室中的静脉内给药。已经对鼻内给药的舒芬太尼液体在成年和儿科患者中用于操作镇静进行研究，5至20mcg或者更高的剂量提供镇静作用(Vercauteren et al. , 1988;Karlet al.，1992)。当不小心吞咽了该药物时，会存在某些起效较慢和生物利用度降低的问题。例如，Helmers etal. 1989描述了一种双盲研究，该研究在16名患者中基于针对疼痛的从0到10的数字评定量表(NRS)将用于术后镇痛的15mcg舒芬太尼(鼻内对静脉内)的效能进行对比。对于鼻内给药的舒芬太尼液体来说，Tfflax为10分钟，生物利用度为78%，并在40分钟时出现镇静的峰值。Gardner-Nix I, J Pain Symptom Management. 200IAug; 22; (2) :627-30 描述了以舌下给药的方式将液体舒芬太尼给药至成年人，其中给药之后存在镇痛效果，并且在6分钟之内发生镇痛起效，疼痛减轻的持续时间为约30分钟。Vercauteren M etal. , Anaesthesia; 1988; 43:270-273描述了在成年和儿科患者中操作镇静鼻内给药的舒芬太尼液体进行操作镇静的效果，IOmcg和20mcg或者更高的剂量提供了镇静效果(5mcg是不够的)。在中间时间10分钟(范围为5-30分钟)时镇静起效，并且60分钟时在5/40患者中镇静仍然明显。平均持续时间为40. 8分钟(范围为10-55分钟)。在本发明人该项工作之前，没有描述过舒芬太尼的固体剂型且没有公布关于任何形式的舌下给药的舒芬太尼的药物动力学数据。实施例I (见下文)以及美国专利公开文本 20070207207、20080166404、20080268023、20080147044 和 20090131479 ;美国专利申请11/650, 174以及PCT公开文本WO 2007/081949描述了经口腔透粘膜途径给予舒芬太尼的人类临床研究的结果。20世纪50年代末，在比利时首次合成了芬太尼(N-(l_苯乙基-哌啶-4-基)-N-苯基-丙酰胺)，其镇痛效能是吗啡镇痛效能的约80倍。芬太尼及其同类物为y阿片样物质激动剂，其最初是作为麻醉剂开发的，并由于其镇痛的快速起效，经常用于静脉内给药。芬太尼和其它阿片样物质激动剂具有潜在的有害副作用，包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘。阿芬太尼、瑞芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼也是强效的芬太尼同类物，它们的代谢很快，并可适合用在与诸如三唑仑的抗焦虑药组合的透粘膜制剂中。在采用锭剂(例如Actiq )经颊粘膜给予芬太尼之后，生物利用度为50%，但由于75%的芬太尼(Actiq 说明书)被吞咽造成的不规则胃肠道摄取导致200mcg剂量的Actiq 的Tniax为20-120分钟。关于Actiq的Tniax的更近的出版物显示这些初始时间倾向于更快起效(Fentora的说明书显示Actiq的Tmax范围延长至高达240分钟)。Fentora (芬太尼含服片剂；FBT)显示出65%的生物利用度，其中据报道，所述药物的50%被吞咽。与本发明要求保护的剂型相反，Actiq 和Fentora的缺点在于患者吞咽大量的以锭剂形式给药的芬太尼。由于经胃肠道途径的芬太尼具有31%的生物利用度，因此该被吞咽的药物有助于Cmax血浆水平并导致使用这些产品观察到的不规则的Cmax和T_。
对在经历中心静脉导管移除的儿科患者中用作操作镇静剂和镇痛剂的口腔透粘膜芬太尼淀剂棒(lozenge-on-a-stick) (Oralet )进行研究(Wheeler et al. , 2002)。起效时间延迟且不规则(Tmax = 53±40分钟)，并且得出结论，这种芬太尼锭剂不足以在儿童中用于操作镇静。仍然存在对口腔透粘膜制剂的需求，所述制剂为也能够提供抗焦虑和镇痛的有效的镇静剂，不会由于大的唾液反应或者鼻液溢流(nasal run-off)而导致该药物的不小心吞咽。阿片样物质和其它镇痛剂用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的用途虽然阿片样物质是强效的镇痛剂和镇静剂，但是已知它们产生瘙痒、呼吸抑制和/或者急性使用期间的恶心和呕吐，以及长期使用造成的身体依赖性、可能的成瘾行为和耐受性。苯并二氮杂草类是强效的抗焦虑药，然而它们没有镇痛的性能。当静脉内途径不可行时，经常将苯并二氮杂萆类(诸如口服或者鼻内给药的咪达唑仑)，或者阿片样物质(诸如鼻内给药的舒芬太尼)用于操作镇静(Karl etal. , Anesthesiology, 76:209-15, 1992)。采用单一药物用于操作镇静存在缺陷，其中预期的作用包括抗焦虑和镇痛。苯并二氮杂草类，特别是经口服途径给药时，可能具有延迟和不规则的起效，结果导致延迟的术后恢复(Viitanen et al. , Anesthesia&Analgesia, 89:75-9,1999;Viitanen et al, Canadian Journal of Anaesthesia, 46:766-71，1999)。伴有焦虑减轻(抗焦虑)和/或者疼痛减轻(镇痛)的镇静在许多环境中是有用的，特别是在可能疼痛的医学操作或者牙科诊断性或者治疗性操作之前的门诊环境中。然而，目前在进行最小程度的处置(例如局部麻醉药)的情况下进行许多可能疼痛的医学操作以及牙科操作，或者在某些情况下完全不进行处置。明确需要具有相对快速起效且产生轻度镇静以及减轻焦虑和疼痛的药物，且其可在操作环境中安全且方便地使用。用于口腔透粘膜给药的单一剂型(例如片剂)中的诸如舒芬太尼的阿片样物质与诸如三唑仑的苯并二氮杂草类的组合提供了进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的非侵入性途径。用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的组合物如本申请进一步描述的那样，苯并二氮杂草类或者大多数的镇静剂没有直接的镇痛作用，这可能导致由治疗不足性疼痛引起的焦虑和烦乱的增加。另外，多项研究已经表明，当将大剂量的口服咪达唑仑用作术前用药时，会延迟术后出院。另一方面，仅用阿片样物质处置来提供操作镇静可导致呼吸抑制的发作和术后的恶心和呕吐(Friesen and Lockhart, Anesthesiology,76:46-51, 1992;Karl et al. , Anesthesiology,
76:209-15, 1992)。因此，在单一剂型(例如片剂)中采用诸如苯并二氮杂草类的镇静剂与诸如阿片样物质的镇痛剂的组合用于操作镇静、抗焦虑和镇痛具有显著优势，会产生高生物利用度以及一致的起效和失效。以单一口腔透粘膜剂型(例如片剂)的形式提供了本申请所述的新制剂，所述剂 型由于尺寸小而相对不易察觉。口腔透粘膜给药芬太尼同类物(诸如舒芬太尼)与苯并二氮杂草类(诸如三唑仑)的组合使得每种药物的剂量降低，同时有效产生镇静、抗焦虑和镇痛。所要求保护的药物剂型的一个示例性用途是在医疗或者牙科操作之前或者医疗或者牙科操作过程中实现镇静、抗焦虑和镇痛。当所要求保护的组合物为用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的单独、单一的药物剂型时，药物剂型中的阿片样物质剂为舒芬太尼或者诸如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼的舒芬太尼同类物，该阿片样物质剂是按与诸如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂罩类组合的形式提供的。在优选的实施方案中，舒芬太尼为活性剂。可在所要求保护的剂型中按许多制剂和形式中的任意一种来提供舒芬太尼，例如作为枸橼酸舒芬太尼或者舒芬太尼碱。一种优选的实施方案依赖于以舒芬太尼同类物作为活性剂。另一优选的实施方案依赖于舒芬太尼与通常用于镇痛的至少一种另外的药物的组合，例如舒芬太尼和阿芬太尼的组合。由于各种不同的阿片样物质药物具有不同的药物动力学分布和与U阿片样物质受体剪接变体的不同相互作用，因此可以组合使用以提高治疗效果。用于操作镇静、抗焦虑和镇痛中的优选剂型每个片剂含有约2mcg至约IOOmcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼，其与诸如三唑仑或者咪达唑仑的苯并二氮杂中类药物组合。在一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有约2mcg至约IOOmcg舒芬太尼,约4mcg至约50mcg的舒芬太尼,约6mcg至约40mcg的舒芬太尼,约8mcg至约30mcg的舒芬太尼，或者约IOmcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约IOOOmcg三唑仑，约75mcg至约750mcg的三唑仑，约IOOmcg至约500mcg的三唑仑或者约125mcg至约400mcg、约150mcg至约300mcg的三唑仑，或者约175mcg至约250mcg的三唑仑组合。在另一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片剂含有约2mcg至约IOOmcg的舒芬太尼，约4mcg至约50mcg的舒芬太尼，约6mcg至约40mcg的舒芬太尼，约8mcg至约30mcg的舒芬太尼，或者约IOmcg至约20mcg的舒芬太尼，其与约0. 2mg至约5mg的咪达唑仑,约
0.4mg至约8mg的咪达唑仑,约0. 8mg至约6mg的咪达唑仑,约Img至约5mg的咪达唑仑,或者约I. 5mg至约3mg的咪达唑仑组合。例如，用于给药至成人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂可包含约
2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95 或者IOOmcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。在本发明的一个示例性的实施方案中，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛中的剂型或者片剂含有约IOmcg至约IOOOmcg的芬太尼，约15mcg至约800mcg的芬太尼，约20mcg至约600mcg的芬太尼，约40mcg至约400mcg的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼,其与约50mcg至约IOOOmcg的三唑仑，约75mcg至约750mcg的三唑仑，约IOOmcg至约500mcg的三唑仑，约I25mcg至约400mcg,或者约150至约300mcg的三唑仑组合。在另一个示例性的实施方案中，每一剂型或者片 剂含有IOmcg至约IOOOmcg的芬太尼，约15mcg至约800mcg的芬太尼，约20mcg至约600mcg的芬太尼，约40mcg至约400mcg的芬太尼，或者约30mcg至约300mcg的芬太尼，其与约0. 2mg至约5mg的咪达唑仑,约0. 4mg至约8mg的咪达唑仑,约0. 8mg至约6mg的咪达唑仑,约Img至约5mg的咪达唑仑,或者约
I.5mg至约3mg的咪达唑仑组合。例如，用于给药至年龄为18-60岁的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛中的剂型可含有约 10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或者IOOOmcg的用于口腔透粘膜递送的芬太尼。操作镇静用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的示例性剂型或者片剂每个剂型含有约Imcg至约50mcg的舒芬太尼，约2mcg至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，或者约5mcg至约IOmcg的舒芬太尼。例如，用于给药至儿童或者60岁以上的成年人的本发明制剂可包含约 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或者50mcg的用于口腔透粘膜递送的舒芬太尼。用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的示例性剂型或者片剂每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼,约8mcg至约400mcg的芬太尼，约IOmcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼。在另一个示例性实施方案中，操作镇静用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂含有约I至约50mcg的舒芬太尼，其与苯并二氮杂罩类药物组合。在一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人的给药的每个剂型含有约I至约50mcg/剂型的舒芬太尼,约2mcg至约40mcg的舒芬太尼,约3mcg至约30mcg的舒芬太尼,约4mcg至约20mcg的舒芬太尼,或者约5mcg至约IOmcg的舒芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg至约400mcg的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg,或者约90至约150mcg的三唑仑，例如约 50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450 或者 500mcg 的三唑仑组合。在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂每个剂型含有约I至约50mcg的舒芬太尼，约2mcg至约40mcg的舒芬太尼，约3mcg至约30mcg的舒芬太尼，约4mcg至约20mcg的舒芬太尼，或者约5mcg至约IOmcg的舒芬太尼，其与约0. 2mg至约5mg的咪达唑仑,约0. 3mg至约7mg的咪达唑仑，约0. 4mg至约8mg的咪达唑仑，约0. 5mg至约Img的咪达唑仑，或者约 0. 75mg 至约 0. 9mg 的咪达唑仑，例如约 0. 2,0. 4,0. 6,0. 8、I、I. 5,2,2. 5,3,3. 5、4、4. 5 或者5mg的咪达唑仑组合。在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型或者片剂含有5至约500mcg的芬太尼，其与苯并二氮杂草类药物组合。在一个示例性实施方案中，每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，约8mcg至约400mcg的芬太尼，约IOmcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其与约50mcg至约500mcg的三唑仑，约60mcg至约400mcg的三唑仑，约70mcg至约300mcg的三唑仑，约80mcg至约200mcg或者约90至约 150mcg 的三唑仑，例如约 50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450 或者500mcg的三唑仑组合。在另一个示例性实施方案中，用于给药至儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人的每个剂型含有约5至约500mcg的芬太尼，约8mcg至约400mcg的芬太尼，约IOmcg至约300mcg的芬太尼，约20mcg至约200mcg的芬太尼，或者约15mcg至约150mcg的芬太尼，其与约0. 2mg至约5mg的咪达唑仑，约0. 3mg至约7mg的咪达唑仑，约0. 4mg至约8mg的咪达 唑仑，约0. 5mg至约Img的咪达唑仑，或者约0. 75mg至约0. 90mg的咪达唑仑,例如约0. 2、0. 4,0. 6,0. 8、1、1. 5,2,2. 5,3,3. 5,4,4. 5 或者 5mg 的咪达唑仑组合。本领域技术人员应当理解的是，根据体重，特别是向对阿片样物质耐受的成年人进行长期给药时，对于儿童和60岁以上的成年人，所述剂量取范围的较低端，并且对于18-60岁的成年人，所述剂量取范围的较高端。舒芬太尼的同类物也能够用于本发明的组合物和方法中，其实例包括芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼。阿芬太尼是强效的芬太尼同类物，其代谢很快，并可用在用于进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的制剂中。在一个示例性实施方案中，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型包含约IOmcg至约IOmg的阿芬太尼，约50mcg至约5mg的阿芬太尼，约IOOmcg至约2mg的阿芬太尼，或者约250mcg至约Img的阿芬太尼。洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼也是强效的芬太尼同类物，其代谢很快，并且适合与诸如三唑仑的抗焦虑药组合，用在用于操作镇静和镇痛的剂型中。更具体地，用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的剂型可包含约0. 25mcg至99. 9mg洛芬太尼，约0. 25mcg至99. 9mg卡芬太尼，约0. 25mcg至99. 9mg瑞芬太尼，约0. 25mcg至99. 9mg曲芬太尼，约0. 25mcg至99. 9mg米芬太尼。本领域技术人员可以理解，根据体重，特别是向对阿片样物质耐受的成年人进行长期给药时，对于儿童和60岁以上的成年人，所述剂量取范围的较低端，并且对于18-60岁的成年人，所述剂量取范围的较高端。用于向年龄为18-60岁的成年人给药进行操作镇静、抗焦虑和镇痛的所述示例性剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约50至约 IOOOmcg 的三唑仑，例如约 50、60、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或者IOOOmcg的三唑仑组合。在本发明的另一个示例性实施方案中，用于向年龄为18-60岁的成年人给药的每一个剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约0. 2至约5mg的咪达唑仑，例如0. 2、0. 4、0. 6,0. 8、1、1. 5,2,2. 5,3,3. 5,4,4. 5 或者 5mg 的咪达唑仑组合。
在本发明的另一方面中，用于向儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人给药的剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约20至约 IOOOmcg 的三唑仑，例如约 50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450 或者500mcg的三唑仑组合。在本发明的另一个示例性实施方案中，用于向儿童(儿科患者)或者60岁以上的成年人给药的剂型含有瑞芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、曲芬太尼或者米芬太尼，其与约 0. 2 至约 5mg 的咪达唑仑，例如 0. 2,0. 4,0. 6,0. 8、1、1. 5,2,2. 5,3,3. 5,4,4. 5 或者5mg的咪达唑仑组合。药物剂型传统的较大口服剂型意在给药至口腔后吞咽，与其相比，本申请所述的小体积口腔透粘膜药物剂型产生较少的唾液反应。本申请所述的小体积口腔透粘膜药物剂型不会导致经胃肠途径递送大量的药物。NanoTab已经设计为具有扁平表面的圆片形以提供增加的用于粘附和药物洗脱的表面积。凭借它们的小尺寸且包含生物粘附赋形剂，NanoTab可在给药后几秒内轻松地粘附于舌下粘膜且引起最小的唾液反应。它们被预期在给药后的约6 分钟至约12分钟内溶蚀。要求保护的剂型含有阿片样物质(诸如舒芬太尼)与苯并二氮杂草类(诸如三唑仑)的混合物，并提供药物活性物质穿过口腔粘膜的高吸收率和减少的经胃肠道的吸收，由此提供更一致和可重现的药物动力学分布及相应的药效学分布。所述剂型通常为“舌下剂型”，但是在某些情况下，可以采用诸如含服途径的其它口腔透粘膜途径。用于口腔透粘膜药物递送的优选位置是舌下区域，但在某些实施方案中，有利地是将所述剂型放置在口颊(inside the cheek)或者粘附在上腭(roof of themouth)或者牙銀上。通常，在药物递送期间所述剂型适于粘附在口腔粘膜上(即生物粘附)，并且直至大多数或者所有的药物已经从剂型递送至口腔粘膜。要求保护的剂型(本申请也称为片剂或者NanoTabs (TM))具有小于IOOmg的质量或者小于IOOmcl的体积。更具体地，所述剂型具有约I至约8mg、约2至约10mg、约3至约15mg、约4至约20mg、约5至约25mg、小于100mg、小于90mg、小于80mg、小于70mg、小于60mg、小于50mg、小于40mg、小于30mg、小于29mg、小于小于28mg、小于27mg、小于26mg、小于25mg、小于24mg、小于小于23mg、小于22mg、小于21mg、小于20mg、小于19mg、小于18mg、小于17mg、小于16mg、小于15mg、小于14mg、小于13mg、小于12mg、小于llmg、小于10mg、小于9mg、小于8mg、小于7mg、小于6mg或者小于5mg的质量,或者具有约I至约8mcl、约2至约IOmcl、约3至约15mcl、约4至约20mcl、约5至约25mcl、小于IOOmcl、小于90mcl、小于80mc I、小于7Omc I、小于60mc I、小于50mc I、小于40mc I、小于30mc I、小于29mc I、小于28mcl、小于27mcl、小于26mcl、小于25mcl、小于24mcl、小于23mcl、小于22mcl、小于21mcl、小于20mcl、小于19mcl、小于18mcl、小于17mcl、小于16mcl、小于15mcl、小于14mcl、小于13mcl、小于12mcl、小于I Imcl、小于IOmcl、小于9mcl、小于8mcl、小于7mcl、小于6mcl或者小于5mcl的体积。所述剂型通常具有生物粘附的特性并且一经与水性溶液接触时即可形成水凝胶。要求保护的小体积药物递送剂型、片剂或者NanoTabs (TM)具有约0. 25至约5. Omm ;约 0. 5 至约 2. 5mm ;约 0. 6 至约 2. Omm ;约 0. 7 至约 I. Omm ;约 0. 75 至约 0. 95mm,例如约0. 85mm的厚度，且具有约I. 0至约10. 0mm、约2. 0至约5. 0mm、约2. 5至约4. 0mm、约
3.0至约3. 5mm,例如约3. Omm的直径。用于口腔透粘膜递送阿片样物质(诸如舒芬太尼)和苯并二氮杂草类(诸如三唑仑)的组合的片剂通常具有约2分钟至约40分钟、约3分钟至约30分钟、约4分钟至约25分钟、约5分钟至约20分钟、约5分钟至约15分钟、约30秒至约15分钟、约I分钟至约15分钟或者约6分钟至约12分钟的溶蚀时间。一般地，在给药至受试者口腔粘膜的剂型中的舒芬太尼的总量的至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%或者至少99%经口腔透粘膜途径吸收。所述剂型可置于药物递送分配器诸如单剂量施药器(SDA)中且初级包装可为箔袋。通过在氧气不可渗透的初级包装诸如箔袋中提供药物剂型来减少或者消除药物诸如舒 芬太尼的氧化降解，所述包装包含至少一种氧气清除物质，例如Stabilox 囊。口腔透粘膜药物递送是简单的、非侵入的，并能够由看护者或者患者实现，具有最小的不舒适感。用于口腔透粘膜递送的剂型可以是固体或者非固体。在一个优选的实施方案中，该剂型为固体，其在与唾液接触后转变成水凝胶。在另一个优选的实施方案中，该剂型为固体，其在与唾液接触后溶蚀而不形成水凝胶。通常采用诸如锭剂或者片剂的固体剂型实现阿片样物质(诸如舒芬太尼)与苯并二氮杂草类(诸如三唑仑)的组合的口腔透粘膜例如舌下递送，然而，也可以使用液体剂、喷雾剂、凝胶剂、胶质剂、粉剂和薄膜剂等。要求保护的药物剂型是经设计的并且其适于经口腔粘膜向受试者递送大量药物组合。在美国专利公开20070207207和20080166404中描述了用于制备要求保护的剂型的制剂和制备它们的方法。示例性制剂是生物粘附的，且包含舒芬太尼和三唑仑。一般地，所述制剂为(a)药物活性量的药物的无序混合物，其中所述无序混合物不包含粘附于载体粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中载体粒子基本上大于药物微粒；(b)包含提供对受试者的口腔粘膜进行粘附的生物粘附材料；且(C)不为固体溶液或者分子混合物。包含所述制剂的剂型的溶出与pH值无关，例如在约4至8的pH值范围内。在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 17 版，1985 中能够找到用于口服剂型的许多合适的无毒的药用载体。所述剂型为基本均匀的组合物，其包含活性成分、提供与患者口腔粘膜组织粘附的一种或者多种生物粘附剂、在单一片剂中用于结合赋形剂的粘合剂、一种或者多种水凝胶形成赋形剂、一种或者多种填充剂、一种或者多种润滑剂以及影响溶出时间和/或者药物稳定性的其它赋形剂和因子。药物制剂和剂型(例如片剂)既不为泡腾的，也不包含粘附于载体粒子表面的药物微粒的有序混合物，其中所述载体粒子基本上大于药物微粒。可以理解，使用本领域的技术人员常规采用的操作，诸如直接压制、湿法制粒等将制剂转化成用于口腔透粘膜给药至受试者的剂型。为了获得高的剂量含量均匀性，将针对每种制剂的剂型的制备方法进行优化。在相关的方式中，在诊断性或者治疗性操作过程中或者在诱导全身麻醉之前，可以将阿片样物质(诸如芬太尼同类物)与苯并二氮杂草类的组合通过吸入或者升华(sublimation)给药以达到镇静并对受试者提供镇痛。单剂量施药器本发明进一步提供了分配装置和使用所述分配装置向受试者口腔透粘膜递送包含阿片样物质(诸如舒芬太尼)和苯并二氮杂罩类(诸如三唑仑)的组合的片剂以用于操作镇静、抗焦虑和镇痛的方法。采用分配装置或者单剂量施药器(SDA) 口腔透粘膜递送剂型来进行操作镇静、抗焦虑和镇痛不局限于任何具体类型的装置或者患者群。这样，本发明的SDA能够用于对儿童、成年人和非人类哺乳动物受试者进行药物递送。在一个实施方案中，将SDA用于各种药物剂型的给药，所述药物剂型包括固体片剂、液体胶囊剂、凝胶胶囊剂、液体剂、凝胶剂、散剂、薄膜剂、条剂、带剂(r i bbon)、喷剂 (spray)、喷雾剂(mist)、贴剂或者任何其它合适的药物剂型。在通常的实施方案中，所述药物剂型为小体积的固体片剂，例如NanoTab。提供的SDA可为一把镊子、注射器、棒或者杆、吸管(straw)、垫片、胶囊、杯子、勺子、条、试管、施药器、滴管、贴片、胶粘垫(adhesive pad)、胶粘薄膜、喷雾器、雾化器或者任何其它适合将单个药物剂型施用到受试者口腔粘膜，例如舌下区域中的形式。本领域的技术人员可以理解，SDA的设计可以变化，只要其可以有效地将诸如片剂的药物剂型以在分配过程中维持药物剂型完整的方式放置在口腔粘膜例如舌下区域的期望位置即可。使用后，将SDA丢弃，以便消除唾液或者其它污染物污染药物分配装置的危险。SDA可在其内部含有剂型，可使药物剂型附着或者固定在其上，可使剂型溶解在其中，可使其具有抵抗潮气、湿气和光的封口。所述SDA可以由患者、看护者或者其它使用者手工操作将所述剂型放置在合适的位置用于口腔透粘膜药物递送。所述单剂量施药器用于将片剂或者其它剂型递送至手、口腔、舌下间隙、颊间隙或者适合具体药物递送需要的其它位置。在一个实施方案中，使用单剂量施药器或者药物分配装置将剂型递送至诸如舌下间隙的口腔粘膜。在分配之前，SDA内部的剂型保持干燥，在分配时将单个剂型从该装置中分配至诸如舌下间隙的口腔中，其中患者的唾液会润湿片剂并使片剂崩解/溶蚀及使药物溶出。使用后，将SDA丢弃。在本发明的一个方面中，将含有舒芬太尼/三唑仑的片剂放置在舌下腔中，优选在舌下的舌系带的任意一侧，以使该剂型一接触即粘附。一般地，对于舌下给药，通过以下方式给药含有舒芬太尼/三唑仑的片剂用镊子将所述片剂放置在邻近舌系带的舌头下方，或者用注射器型SDA、棒或者杆、吸管、滴管或者适于施用小片剂或者NanoTab的任何其它形式将所述片剂放置在邻近舌系带的舌头下方。在操作镇静、抗焦虑和镇痛的情况下，所述分配装置通常为SDA。一般地，SDA包装为单独单元。然而，可提供多个SDA，其为通过背板连接的或存放在多剂量分配器或者多剂量贮存单元中的一系列单独的SDA，其可以被称为多剂量施药器(MDA)或者多剂量分配器(MDD)。可以将所述剂型提供在包装中，该包装由具有凹槽(“气泡”)的模制塑料或者层压材料组成，剂型放置在所述凹槽中，在本申请中称作“泡罩包装(blister pack)”。覆盖物(通