专利名称：一种具有抗焦虑作用的药物组合物的制备方法焦虑症是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，包括广泛性焦虑及惊恐 障碍，发作时常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、尿急、出汗、震颤和运动性不 安，以及睡眠障碍等，并伴有植物神经功能紊乱。随着现代社会的发展，人们的生活节奏普 遍加快，来自于社会、生活和工作等方面的压力越来越大，因此焦虑症患者日渐增多。目前临床常用的抗焦虑药分为苯二氮卓类和非苯二氮卓类。苯二氮卓类如氯氮革 (利眠宁)、地西泮和硝西泮等；非苯二氮革类如丁螺环酮、黛力新和抗抑郁药等。长期使用 易成瘾、耐受，存在记忆力下降、胃肠道反应、疗效降低等不良反应。本发明在中医临床的基础上，筛选、提供一种有效性高、安全性好的中药组合物用 于治疗焦虑症。
本发明的目的在于提供一种具有抗焦虑作用的药物组合物的制备方法，本发明的 另一个目的在于提供一种具有抗焦虑作用的药物组合物的胶囊制剂。本发明提供一种具有抗焦虑作用的药物组合物的制备方法，其原料药组成为蜘蛛香5-20重量份合欢皮5-15重量份酸枣仁5-15重量份灯心草0. 5-4重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为蜘蛛香8-16重量份合欢皮6-12重量份酸枣仁6-14重量份灯心草0.6-2重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为蜘蛛香 12重量份合欢皮9重量份炒酸枣仁9重量份灯心草1重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为蜘蛛香 8重量份合欢皮 12重量份炒酸枣仁14重量份灯心草0.8重量份。本发明药物组合物的原料药组成优选为蜘蛛香 18重量份合欢皮6重量份炒酸枣仁8重量份灯心草1. 2重量份。本发明提供一种具有抗焦虑作用的药物组合物的制备方法，包括如下步骤步骤1 选取上述比例原料药；步骤2 取蜘蛛香粉碎成粗粉，用乙醇提取；4步骤3 将酸枣仁与合欢皮粉碎成粗粉，水提取；步骤4 将灯心草用乙醇提取；将以上提取液分别回收溶剂，浓缩成干膏，按常规的制剂工艺制成药剂学可接受 的任意常规剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液。上述步骤2中，蜘蛛香药材用15-55%乙醇回流提取；优选提取2-5次，每次 0. 5-1. 5小时；乙醇优选35% ；上述步骤3中，酸枣仁与合欢皮加5-15重量倍的水，回流提取2-5次，每次1_3小 时；上述步骤4中，灯心草用40-60重量倍的60-99%乙醇回流提取2-5次，每次 0. 5-1. 5小时；乙醇优选95%。为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如填充 剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括淀粉、预胶化淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠 等；润滑剂包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味 剂包括甜味剂及各种香精；防腐剂包括尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、 苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能 够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂 学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。本发明药物组合物胶囊剂的制备方法为取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相当于蜘蛛香药材5-15重量倍的35%乙醇，回流提取 2-5次，每次0. 5-1. 5小时；将酸枣仁与合欢皮粉碎成粗粉，加5-15重量倍的水，回流提取2-5次，每次1_3小 时；将灯心草粉碎成粗粉，用40-60重量倍的95 %乙醇，回流提取2-5次，每次 0. 5-1. 5 小时；将以上提取液分别回收溶剂，浓缩成干膏，各成分干膏按处方比例混合，加入 0. 2-0. 8重量倍干膏量的糊精，混勻，80-95%乙醇作为润湿剂，进行制粒，过20目筛，颗粒 应保存在临界相对湿度70-90%以下，即得。本发明药物组合物胶囊剂的制备方法优选为取蜘蛛香粉碎成粗粉，用相当于蜘蛛香药材10重量倍的35%乙醇，回流提取3次， 每次1小时；将酸枣仁与合欢皮粉碎成粗粉，加10重量倍的水，回流提取3次，每次2小时； 将灯心草粉碎成粗粉，用50重量倍的95%乙醇，回流提取3次，每次1小时；将以上提取液 分别回收溶剂，浓缩成干膏，各成分干膏按处方比例混合，加入0. 5重量倍干膏量的糊精， 混勻，90%乙醇作为润湿剂，进行制粒，过20目筛，颗粒应保存在临界相对湿度80%以下， 即得。本发明药物组合物进行了大鼠高架十字迷宫实验、大鼠vogel饮水冲突实验、自发饮水实验和痛阈实验，实验结果表明本发明药物组合物具有明显的抗焦虑作用，且无镇 静作用，无副作用。下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。实验例1 本发明药物组合物胶囊剂药效学实验1材料与方法1. 1 材料1. 1. 1实验动物SD大鼠，雄性，初始体重140 180g，随机分为5组，每组10只。1. 1.2药品与试剂地西泮、吗啡用生理盐水调成所需的浓度溶液。本发明药物组合物胶囊按实施例1方法制备，用生理盐水调成所需的浓度溶液。1. 1.3实验仪器大鼠高架十字迷宫、Vogel饮水冲突实验装置和辐射热刺激诱发疼痛仪器。1. 2实验方法1.2. 1大鼠高架十字迷宫实验SD雄性大鼠随机分为本发明药物组合物胶囊高、中、低剂量组、地西泮组和空白 组共5组，其中本发明药物组合物低剂量组、中剂量组、高剂量组分别按原生药0. 75g/ kg/d、1. 5g/kg/d和3g/kg/d给予灌胃，地西泮按lmg/kg/d给药，空白组灌服等容积的生 理盐水。连续IOd灌胃给药，给药体积为lml/100g。于第IOd中药组和盐水对照组末次 给药Ih后，地西泮组给药0. 后，于8:00 14:00Am做行为测试。高架十字迷宫包括 两个开臂(50. 8cmX10. 2cmX1.3cm)、两个闭臂(50. 8cmX 10. 2cmX40. 6cm)和中央区 (10. 2cmX 10. 2cm)，距地面72. 4cm。迷宫测试前将每只大鼠放入1个45cmX30cmX 15cm塑 料盒中，任其自由探究5min后迅速置于EPM的中央平台处，使其头部正对其中1个开放臂， 采用红外线技术记录5min内动物进入开臂次数(open arm entry, 0E)、闭臂次数(close arm entry,CE)及迷宫中央区内的次数及在开臂与闭臂内的运动时间。以进入开臂次数与 总入臂次数的百分比(the percentage of entries to the open arms，OE% )及在开臂内 运动时间与开臂闭臂内的总时间的百分比(the percentage of time spent in the open arms, 0T% )代表抗焦虑作用指标。每次测试完成后用湿布擦拭迷宫，清除粪便，继用干布 擦净后再进行下一只大鼠的测试。1.2. 2大鼠Vogel饮水冲突实验大鼠分组与给药剂量同1.2. 1，大鼠Vogel饮水冲突实验在日光灯照下分两个阶 段进行。第一阶段，非惩罚饮水训练将大鼠禁水24h后单个置于操作箱，让其充分探究，直 到发现瓶嘴并开始舔水，记录大鼠:3min的舔水次数，淘汰舔水少于300次的大鼠。第二阶 段，惩罚实验上述未被淘汰的大鼠继续禁水Mh(共48h)后置于操作箱。大鼠能很快找 到瓶嘴并开始舔水，舔够20次仪器自动开始计时并给予一次电击(舔水与电击次数之比为 20 1)，电击强度一般为0.2-0. 5mA (惩罚期)，持续k。记录大鼠:3min的舔水次数。1. 2. 3大鼠自发饮水实验同方法1.2. 2，只是在惩罚期内撤除电击，记录大鼠在无电击时;3min内的舔水次数。1.2. 4痛阈实验大鼠分组与给药剂量同1. 2. 1，另加10只吗啡组，腹腔注射30min后进行辐射热测试ο通过一个100瓦的灯泡提供，光线经聚焦后由直径4mm的小孔投射出来，透过Imm 厚的有机玻璃板垂直照射大鼠足底，动物出现回避行为后手动关闭辐射热灯，在行为药理 学实验过程中，需将正常大鼠的抬脚潜伏期调整到8s左右，设定最大结束时间为22s。这样 可以阻止组织损伤，其中抬脚潜伏期是指每次开始给与足底热刺激直到大鼠抬脚之间的时 间间隔。每只大鼠每只脚给与四次刺激，同一只大鼠两次热辐射刺激之间至少间隔5min，取 最后三次热辐射刺激的结果进行平均并用于统计学检验。1. 2. 5数据处理用SAS8.2软件对数据进行统计，用t检验进行组间比较，结果以无±观表示。*P < 0. 05，< 0. 01, #P < 0. 05 有显著性差异。2.实验结果2. 1大鼠高架十字迷宫实验表1本发明药物组合物胶囊对大鼠高架十字迷宫模型的影响(〒± W，η = 9-10)

本发明公开一种具有抗焦虑作用的药物组合物的制备方法，本发明药物组合物的原料药由蜘蛛香、合欢皮、酸枣仁、灯心草组成，制备方法包括步骤1选取上述比例原料药；步骤2取蜘蛛香粉碎成粗粉，用乙醇提取；步骤3将酸枣仁与合欢皮粉碎成粗粉，水提取；步骤4将灯心草用乙醇提取；同时本发明还公开药物组合物胶囊剂的制备方法；本发明药物组合物进行了大鼠高架十字迷宫实验、大鼠vogel饮水冲突实验、自发饮水实验和痛阈实验，实验结果表明本发明药物组合物具有明显的抗焦虑作用，且无镇静作用，无副作用。