专利名称：包含氨氯地平和培哚普利的药物组合物及其应用的制作方法由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长 趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心 脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市 人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37%和 28% ；居死亡原因首位。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心 血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国 人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。近年来，国内外的高血压防治指南表明(参照非专利文献1、2)，加大降压力度，积 极、持久地使高血压患者的血压降至140/90毫米汞柱以下(最佳应降至130/80毫米汞柱 以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害。有关文献(参照非专利文献1)研究表明，为了达到积极、强化降压的目的， 70% -100%的患者需要联用两种或两种以上的降压药物。联合用药的益处在于不同作用 机制的药物降压作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高降压疗效；减少单 一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和 相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器 官的保护。因此目前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方 案治疗高血压患者，降低心脑血管病的事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长 患者寿命。氨氯地平为钙通道阻滞剂(亦即慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨 膜进入心肌和血管平滑肌细胞。氨氯地平抗高血压作用的机制是直接松驰血管平滑肌。缓 解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以通过扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外 周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从 而缓解心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素转换酶可将血管紧 张素转化为血管紧张素II。血管紧张素II具有明显的缩血管作用，并可刺激肾上腺皮质 分泌醛固酮。因而培哚普利可用于治疗各种程度的高血压轻度、中度或重度。对于有效的 患者，治疗1个月后血压可恢复正常化，而且不产生耐药性；停止治疗后，不引起血压反跳。培哚普利口服吸收迅速，吸收量为服用剂量的65% -70%;培哚普利水解为培哚普利拉。培 哚普利拉的生成量受饮食的影响。苯磺酸氨氯地平培哚普利叔丁胺盐片和苯磺酸氨氯地平培哚普利精氨酸盐片，国 外已经上市，用于治疗各种高血压。专利文献1公开了氨氯地平系列盐，具体包括烟酸盐、樟脑磺酸盐、焦谷氨酸盐、 L-门冬氨酸盐、马来酸盐及甲磺酸盐，和普利类化合物或其可药用盐的药物组合物及其制 备方法，及包含氨氯地平系列盐组合物和沙坦类化合物组合物的联合用药的药盒。本发明 组合物含有以下成分a) —定量的一种氨氯地平盐；b) —定量的一种普利类化合物或其可 药用盐；及c)可药用载体或稀释剂。上述组合物或药盒可被用于治疗患有高血压、心绞痛、 动脉粥样硬化，和/或合并高血压的患者及治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)。专利文献2公开了培哚普利的一种新盐和含有它的药物组合物。专利文献3公开了具有所确定颗粒大小分布的ACE抑制剂培哚普利或其盐的稳定 药物组合物。专利文献4公开了治疗代谢综合征和抗血小板的方法，其中白天同时服用氨氯地 平和培哚普利，晚上服用瑞舒伐他汀。专利文献5公开了一种含有钙通道受体阻滞剂和ACE抑制剂的多层片，其特征在 于它包括钙通道受体阻滞剂片层和ACE抑制剂片层，所述的钙通道受体阻滞剂片层含有 左氨氯地平或氨氯地平或两者的药学上可接受的盐，所述的ACE抑制剂片层含有贝那普利 或其药学上可接受的盐。可使用常规的片剂制药设备生产，制备简便，制得的多层片崩解迅 速、主药成分溶出快、并且有较好的质量稳定性。专利文献6公开了一种能够提高氨氯地平降血压效果的公共盐氨氯地平烟酸盐 的应用，其可单独应用，也可与普利类药物或其可药用盐合用，及制备方法。上述组合物可 被用于治疗患有心绞痛和/或合并高血压治疗存在心脏危险症状的患者(包括人类)，改善 现有同类药物药理效能。本发明所述的药物组合物，每天给药1 3次，优选为每天一次，这样患者使用非 常方便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时改善了患者服 药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31_32非专利文献2 2007年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会高血压指南新亮点.中 华高血压杂志，2007年9月第15卷第9期，708-710专利文献1 中国专利CN101653440A专利文献2 中国专利CN1451656A专利文献3 中国专利CN101252915A专利文献4 俄罗斯专利RU2343907 (Cl)专利文献5 中国专利CN1814290A专利文献6 中国专利CN101904846A
本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由1 40mg的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯和0. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及至少一种 药学上可接受的载体组成；其中所述的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯为培哚普利叔 丁胺盐或精氨酸培哚普利，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地 平，优选自马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右 旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平。本发明的另一个目的还在于提供所述药物组合物的剂型优选为片剂、胶囊剂、分 散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂或 咀嚼片。本发明的另一个目的还在于提供所述药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治 疗患者高血压及其相关疾病的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成(I) 1 40mg的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯；(11)0. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，其中所述的氨氯地平或 其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸氨氯地平；以及(III)至少一种药学上可接受的载体。本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控 释剂型、缓控释剂型或注射剂；其中非缓控释剂型选自片齐 、胶囊齐 、双层片齐 、三层片剂、多层片齐 、肠溶片、肠 溶胶囊、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、颗粒剂、干混悬剂、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼 片、口服混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、 膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自缓释片、缓释胶囊、控释片或控释 胶囊；注射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂；优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、颗 粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、 滴丸剂、微丸剂或咀嚼片；更优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、滴丸剂或咀嚼片。本发明所述的1 40mg的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯优选为培哚普利 叔丁胺盐(也称为特丁胺培哚普利，Perindopril erbumine)、精氨酸培哚普利、赖氨酸培哚 普利、培哚普利烷基胺盐、环戊基胺盐、环己基胺盐、环庚基胺盐、仲丁基胺盐、盐酸培哚普 利钙盐、氢溴酸培哚普利钙盐、氢碘酸培哚普利钙盐、马来酸培哚普利钙盐、富马酸培哚普 利钙盐或培哚普利钙盐；更优选为培哚普利叔丁胺盐或精氨酸培哚普利；单位剂量为1 40mg，优选为 1 20mg，更优选为 1 IOmg,更优选为 2mg、2. 5mg、4mg、5mg、8mg、10mg、16mg 或 20mgo培哚普利的化学名称为(2S，3aS，7aS)-l{(S)-N-[(S)-l-乙酯基丁基]丙氨酰} 八氢-IH- B引卩朵-2-羧酸，英文名称为Perindopril，分子式为C19H32N2O5,分子量为368. 47，其化学结构式如式(A)所示(A)培哚普利或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶 形式、或溶剂化物尤其是水合物存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学 异构体存在。专利文献 US4404206 (A)、US4508729 (A)、EP0031741 (Al)、EP49658 (Al)、 JP56092270(A)、CN1738830A、CN101754953A、CN101092386A、CN101228126A、CN101333181A、 CN1812971A、CN1420867A、CN1451656A、CN1753906A、CN1802384A、CN1805972A、CN1826351A、 CN1882607A、CN1890258A、CN1826352A、CN1658898A、CN101228179A、CN101227902A、 CN1835965A、 CN101252915A、 CN101514180A、 CN1835966A、 CN1839147A、 CN1966519A、 CN1622936A、CN1768019A、CN101389604A, CN101389603A, CN101742986A, CN1665491A、 CN101766598A、CN1981757A、CN101332191A、CN1422245A、CN1753869A、CN1420862A、 CN1835911A、CNlOl 143855A, CN1890259A、CN1753907A、CN101679295A、CN101827814A, CN1429835A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的0. 3 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯不是苯磺酸 氨氯地平(Amlodipine Besylate,详见专利文献US4572909A)，但包括左旋氨氯地平或其 药学上可接受的盐或酯，选自马来酸氨氯地平(Amlodipine Maleate)、甲磺酸氨氯地平 (Amlodipine Mesylate)、L-门冬氨酸氨氯地平(L-Aspritic acid Amlodipine)、樟脑磺酸 氨氯地平(Amlodipine camsylate)、右旋樟脑磺酸氨氯地平(Amlodipine Dexcamsylate)、 烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地 平(Levamlodipine Besylate)、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左 旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦 谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋氨氯地平；优选为苯磺酸左旋氨 氯地平、马来酸氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲磺酸氨氯地平或L-门冬氨酸氨氯地平， 更优选为马来酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；分别按氨氯地平或左旋氨氯地平计算， 单位剂量为0. 3 20mg，优选为0. 625 10mg，更优选为1. 25 10mg，更优选为0. 312mg、 0. 625mg、1. 25mg、2. 5mg、5mg 或 IOmg0氨氯地平的化学名称为3-乙基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧甲基)-4- (2_氯 苯基)-1，4_ 二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，英文名称为amlodipine，分子式为 C2tlH25ClN2O5，分子量为408. 88，其化学结构式如式(B)所示本发明涉及一种新型的药物组合物，它由1～40mg的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯和0.3～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的培哚普利或其药学上可接受的盐或酯为培哚普利叔丁胺盐或精氨酸培哚普利，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平；用于预防、延缓进展或治疗患者高血压及其相关疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。