专利名称：具较高释药性能的树脂型膏剂及其制备方法和用途的制作方法在传统的中药经皮给药中，主要采用天然橡胶作为胶黏层基质。此类橡胶膏剂是将药材提取物与基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。传统的橡胶膏因含有天然橡胶易诱发过敏性；另外，在生产中加入有机溶剂，造成有机溶剂残留，对皮肤产生刺激性，且橡胶膏透气性能差，有皮肤刺激性和变态反应。橡胶膏在生产中需要大量的汽油，容易发生爆炸，安全生产性低；同时，此类贴剂载药量小(一般IOOcm2含膏量仅为2g左右)，故对药效的持续发挥有很大的影响。 树脂型膏剂是以热塑性聚合物为主体成分，兼有热熔和压敏双重特性，在制备时不加入有机溶剂，在熔融状态下进行涂布，冷却固化后施加轻度指压即能快速粘接，同时又能够比较容易地被剥离，不污染被粘物表面。由于树脂型膏剂具备的优点，引起广泛的关注，但树脂型膏剂粘附性强，释药性能比较差。因此本技术领域迫切需要提供一种对皮肤无刺激、粘附性适中，同时具有较高的释药性能和良好的药物相容性，能够适用于制备含挥发油和亲水性药物的医用树脂型膏剂。
本发明要解决的技术问题之一是提供一种具较高释药性能和良好药物相容性的树脂型膏剂。本发明要解决的技术问题之二是提供该树脂型膏剂的制备方法。本发明要解决的技术问题之三是提供该树脂型膏剂在制备中药贴膏产品中的应用。为解决以上技术问题，本发明提供一种具较高释药性能的树脂型膏剂，由以下重量百分比的成分组成I. 35% 50%的热塑弹性体SIS ;2. 8% 30%的增粘树脂，所述的增粘树脂选自松香树脂、萜烯树脂、C5石油树月旨、氢化石油树脂之一或其任意组合；3. 25 % 45 %的增塑剂，所述的增塑剂选自液体石蜡、吐温80、邻苯二甲酸二丁酯、羊毛脂、蓖麻油、环烷油之一或其任意组合；4. 1% 3%的抗氧化剂和/或抗老化剂,所述的抗氧化剂和/或抗老化剂选自微晶蜡、没食子酸丙酯、橡胶促进剂之一或其任意组合；5. 0 24%的填充剂，所述的填充剂选自氧化锌、氧化钛之一；6. 0 10%的有机酸，所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸之一。热塑弹性体SIS是树脂型膏剂的主体成分，主要为树脂型膏剂提供黏弹性。热塑弹性体SIS的橡胶相/塑料相段比例、分子量、聚合度都会对树脂膏的性质产生影响。本发明人经过广泛而深入的研究发现，随着弹性体的橡胶相比例的增大、分子量和聚合度的减小，所制成的树脂膏软化点降低，涂布温度降低，胶体透气性能增强。热塑弹性体SIS选自科腾公司牌号为1163、埃尼公司的牌号为9113，日本瑞翁公司的牌号为3620，中国岳阳石化的牌号为1105、1106的热塑弹性体SIS。增塑剂对降低热熔胶软化点、增加胶体黏性起了重要作用。为了降低胶体对皮肤的刺激，发明中选择具有一定黏性的疏水性液体，包括液体石腊、吐温80、昆麻油和环烧油作为增塑剂。此外，邻苯二甲酸二丁酯、羊毛脂也能起到一定的增塑效果。其中优选液体石蜡作为增塑剂。不同种类的增黏树脂对热熔胶的影响不同。和热塑弹性体SIS橡胶相相容性好的树脂可以显著降低胶体的软化点和涂布温度，增加树脂黏性；和热塑弹性体SIS塑料相相容好的树脂则增加胶体的内聚能和粘结强度。发明中选择松香树脂、萜烯树脂、C5石油树月旨、氢化石油树脂作为增黏树脂。其中优选和橡胶相相容性好的萜烯树脂、和塑料相相容性 好的C5石油树脂的组合作为增塑剂。本发明选择微晶蜡、没食子酸丙酯、橡胶促进剂或其组合作为抗氧化剂。所选取的抗氧化剂能够防止或减缓热熔胶在制备过程中因受高热和机械剪切而发生的氧化、老化。更优选复方抗氧化剂，可获得最佳的抗氧化效果，防止氧化和热分解。所述的填充剂选自氧化锌、氧化钛之一，是为了增加膏体的硬度。所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸之一，是为了调节基质pH，使其接近皮肤，不产生刺激性。该树脂膏基质具有以下特点I.基质是透明的。2.基质具有良好的皮肤初粘性和适中的剥离强度，无刺激，透气性能好，服帖。3.基质具有较高的释药性能。4.基质尤其适用于含挥发性药物和亲水性药物的制备。5.载药量大，环保，无有机物残留。在另一方面，本发明提供上述树脂型膏剂的制备方法，包括如下步骤(I)将热塑弹性体SIS、增塑剂、50%的抗氧化剂和/或抗老化剂、混合搅拌，加热至熔融状态；(2)将增粘树脂、剩余抗氧化剂和/或抗老化剂混合，加入步骤(I)的混合物中加热搅拌，混合均匀至熔融状态；(3)当混合物形成均一透明的黏性液体后趁热倒出，冷却，即得树脂型膏剂。在步骤(I)和步骤(2)中，采用隔绝空气和高速搅拌的方法将混合物加热搅拌至熔融状态，来缩短树脂型膏剂的制备时间，降低胶体的老化和氧化。本发明提供的树脂型膏剂制备方法不使用有机溶剂，不产生环境污染，具有节能环保的特点。在本发明的另一方面，还提供一种上述树脂型膏剂在制备中药贴膏产品中的应用，该制备方法为将活性药物添加到上述树脂型膏剂中，充分搅拌后涂布到玻璃纸上，再依据膏体对背衬材料(无纺布)的投锚力来粘附于无纺布上，经切割、包装即得树脂膏贴剂。本发明提供的一种中药贴膏产品，包含背衬、含有活性药物的树脂型膏剂层和防粘层。所述的含有活性药物的贴膏通过上述方法而制成。树脂膏的成分不能透过背衬。活性药物优选中药流浸膏和挥发油类物质。本发明提供的中药贴膏产品的制备，活性药物成分应保持在低挥发状态下投料，含药的树脂膏应在75°C以下进行搅拌、涂布，再依据膏体对背衬材料(无纺布)的投锚力来粘附于无纺布上，经切割、包装即得树脂膏贴剂。本发明提供的中药贴膏产品，挥发油在制备过程中的损失在10%以内。 本发明提供的中药贴膏产品，载药量大，黏贴性能适中，释药性良好，对皮肤无刺激性。

图I是实施例I制得的关节止痛膏中樟脑的累积释药曲线图；图2是实施例I制得的关节止痛膏中辣椒素的累积释药曲线图；图3是实施例2制得的关节止痛膏中樟脑的累积释药曲线图；图4是实施例2制得的关节止痛膏中辣椒素的累积释药曲线图；图5是实施例3制得的关节止痛膏中樟脑的累积释药曲线图；图6是实施例3制得的关节止痛膏中辣椒素的累积释药曲线图；图7是实施例4制得的关节止痛膏中樟脑的累积释药曲线图；图8是实施例4制得的关节止痛膏中辣椒素的累积释药曲线图。

NO 热塑弹性体增粘树脂增塑剂(g) 抗氧化剂 SIS (g)(g)(g) 科腾1163C5石油树脂液体石蜡微晶蜡~ ~实施例 I5028^44L4I以上述质量的原料，按下列步骤进行I.将热塑弹性体SIS和增塑剂、50%的抗氧化剂加入反应器，通氮气5min排除空气，升温至混合物熔融，同时通氮气保护，在120°C至150°C之间控温，搅拌，至混合物形成均一透明的黏性胶体。2.将增粘树脂和剩余50%的抗氧化剂投入上述混合物中，在100°C至110°C之间控温，搅拌半小时，同时通氮气保护，至混合物形成均一透明的黏弹性胶体。3.将上述胶体冷却到100°C以下，倒出。二、制备关节止痛膏I.以实施例I的上述方法制得中药树脂膏；2.称取IOOg树脂膏基质，加入反应器，通氮气5min排除空气，升温至90°C，至胶体熔融，加入12g颠茄流浸膏，20g辣椒流浸膏和0. 13g盐酸本海拉明，80°C控温，搅拌20分钟； 3.在上述药膏中加入樟脑20g，水杨酸甲酯Sg，薄荷油4g，70°C控温，搅拌20分钟；4.将上述胶体搅拌均匀后，先涂布到玻璃纸上，再依据膏体对背衬材料(无纺布)的投锚力来粘附于无纺布上；5.切割成7 X IOcm2的贴片。三、产品测试对实施例I所制关节止痛膏进行初粘性、持粘性、剥离强度、载药量、药物释放性能考察。I、初粘力试验考察用仪器锴凯公司的万能拉力测试仪考察方法取样品在室温下除去背衬，用200克砝码和测力仪探头压住样品10秒钟，测力仪向下移动瞬间记录样品粘性对探头的拉力。连续测定五次，取平均值。参数设定移动距离16mm ;移动速度300mm/min ;极点I停止时间10s ;极点2停止时间2s。连续测定5次，取平均值进行计算。结果见表I。2、持粘力试验考察用仪器兰光公司的持粘力测试仪考察方法按2010版中国药典相关规定对样品持粘性进行测定。结果见表I。3、剥离强度试验考察用仪器锴凯公司的万能拉力测试仪考察方法测定时，除去样品防粘层，贴于洁净的酚醛树脂板上并用200g砝码按压。样品一端用弹簧夹夹住，与酚醛树脂板成180度。测力仪匀度水平运动。测定拉力的变化并取中间一段较平缓的部分求平均值，控制标准偏差不超过10%。参数设定移动距离300mm ;移动速度300mm/min。结果见表I。4、透气性试验考察方法取一底面积(S)已知的表面皿，在其中注入其体积2/3的去离子水，称重(W1);取一表面积足够大的样品,将其胶面向水密封住上述盛水的表面皿,置于40°、相对湿度65%的恒温恒湿箱中，放置24小时；称量前述用压敏胶密封的表面皿(W2);计算湿气透过率公式如下湿气透过率=(W1-W)2ZS结果见表I。5、释药性能试验考察用仪器锴凯公司TK-12D型药物扩散仪考察方法用Franz扩散池的2个半池将贴剂夹住，并以配套的铁夹夹紧2个半池，含药层面向供药池。接受池中加入PBS7.4缓冲液，保持接受液的温度为32±0. 5°C。分别在实验开始的 I. Oh,2. Oh,3. Oh,4. Oh,6. Oh,8. Oh、10. Oh、12. Oh 和 24h 取样 ImL,同时补加 等体积、等温度的缓冲盐接收液。每组实验平行四次，取平均值进行计算。药物的累积释放量用下述公式进行计算。
11-1Q = CnV0+ Yj C1V
i= I其中，Q为累积释放量，Cn为第n个取样点测得的药物的质量浓度Ki为第i个取样点的药物质量浓度；A为透皮面积(3. 14cm2) ;V。为接受池中溶液的体积(18ml) ;V为取样体积(I. Oml)。结果见表2，3和图1，图2。表I
Na ~初粘力~~持粘力~ 剥离强度透气性
(N)(N)(N)(g/m2.24h)实施例 I L 22 8^41 I. 134 138表I的结果表明实施例I所制贴膏粘贴力适中，剥离强度在IN 2N之间，透气性良好。表2对贴剂中樟脑释药影响
Na 12小时累计24小时累计
释放速率R2
释放量释放量 ~实施例 I 73. 58%84. 80%0. 22250. 9942~表2和图I的结果表明实施例I所制贴膏对樟脑这一挥发油类成分具有较高的释药性能。表3对贴剂中辣椒素释药的影响
Na 12小时累计24小时累计
释放速率R2释放量释放量
~实施例 I 70. 66%79. 23%0. 20640. 9917~
表3和图2的结果表明实施例I所制贴膏对辣椒素这一生物碱类成分具有较高的释药性能。实施例2 一、制备树脂膏
NO 热


本发明公开了一种具较高释药性能的树脂型膏剂，由以下重量百分比的成分组成35％～50％热塑弹性体SIS；8％～30％增粘树脂，选自松香树脂、萜烯树脂、C5石油树脂、氢化石油树脂之一或其任意组合；25％～45％增塑剂，选自液体石蜡、吐温80、邻苯二甲酸二丁酯、羊毛脂、蓖麻油、环烷油之一或其任意组合；1％～3％抗氧化剂和/或抗老化剂，选自微晶蜡、没食子酸丙酯和橡胶促进剂之一或其任意组合；0～24％填充剂，选自氧化锌或氧化钛；0～10％有机酸，选自柠檬酸或酒石酸。此外，本发明还公开了该树脂型膏剂的制备方法及在中药贴膏产品中的应用。本发明有良好的皮肤初粘性和适中的剥离强度，无刺激，透气性能好，且具较高释药性能和良好药物相容性。