专利名称：一种培美曲塞二钠的药物组合物的制作方法培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)，化学名称为 N<4-[2-(2-氨基 _4，7_ 二氢-4-氧-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠。培美曲塞二钠为多靶点叶酸拮抗剂，由美国礼来公司开发用于治疗肿瘤，联合顺钼可治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤(MPM)，目前，培美曲塞二钠是世界上唯一治疗恶性胸膜间皮瘤的药物，同时用于转移性非小细胞肺癌二线治疗。培美曲塞单药或联合化疗对多种肿瘤有明显的治疗作用，尤其对既往治疗失败的患者带来了新的康复希望。培美曲塞二钠早期的研究结果均以专利形式公开，1994年9月6日，礼来公司的 US5344932公开了培美曲塞二钠的结构，其制备方法及抗癌活性。在随后的研究中，礼来公司在其多篇专利中公开了培美曲塞二钠的多种制备方法，以及与其他抗癌剂联用治疗不同癌症的用途。一种药物应用于临床，必须要采取某种制剂形式给药，由于培美曲塞二钠作为抗癌药物对胃肠道有较大刺激，因此该药物首选采用注射方式给药，2003年2月12日，礼来公司公开了培美曲塞二钠药物组合物专利CN1396828A，名称为“含有培美西德以及一硫代甘油L-半胱氨酸或巯乙酸的药物组合物”，该申请涉及一种适合非肠道给药的液体制剂，采用培美曲塞、抗氧剂及药学上可接受的赋形剂组成，其中，抗氧剂选自一硫代甘油、L-半胱氨酸和巯乙酸中的一种或多种，但以上三种抗氧剂被后来研究认为并非最佳选择，并且还存在在中国境内不易购得的缺点。由于培美曲塞二钠不稳定易降解的特点，国内外医药行业对于其制剂学的研究一直集中于如何提高其制剂稳定性方面。海南天源康泽医药科技有限公司于2007年12月5 日公开了专利CN101081301，该专利在前述专利CN1396828A的基础上进行了研究，保护一种培美曲塞的药物组合物，该药物组合物同样为适合非胃肠道给药的液体制剂组合物，其中所使用的抗氧剂选自L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸和L-色氨酸中的一种或多种，该专利宣称以上抗氧剂比CN1396828A中采用的抗氧剂更有利于产品稳定。然而，尽管注射液中加入了各种抗氧剂，溶液稳定性仍难以达到制剂学要求，培美曲塞二钠以液体形式保存易出现有效成分降解及有关物质增加的问题，导致药品疗效下降及不良反应风险大大增加，因而，礼来公司的培美曲塞二钠上市制剂没有采用其专利 CNl396828A保护的注射液形式，而是以注射用冻干粉末制剂形式上市。冻干粉末制剂同样为注射给药，既避免了胃肠道刺激，又解决了注射液不稳定的问题，是目前培美曲塞二钠临床应用最合理的制剂形式。礼来公司并未申请注射用冻干组合物有关的专利保护，但其处方信息已在美国食品药品管理局(FDA)网站的注册信息中公开。礼来公司上市的注射用培美曲塞二钠，采用冷冻干燥工艺制备，作为赋形剂的甘露醇是唯一的辅料，2004年上市至今，该产品疗效确3切，质量稳定。2008年彭苏等公开的期刊文献(注射用培美曲塞二钠在冷冻干燥过程中异常问题的产生原因及解决办法.彭苏等.药学与临床研究.2008，4 (17) :349-351.)对上市培美曲塞二钠冻干制剂的冷冻干燥过程参数进行了优化，并对容易出现的问题进行了分析。2007年2月7日，南京依诺维医药科技有限公司公开的专利CN1907^4A在礼来公司上市制剂基础上做了进一步研究，专利保护一种含有培美曲塞的药物组合物，组合物中含有培美曲塞和稳定剂，重量比为5 2 7，其中稳定剂为精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一种或几种，组合物可制备成冻干粉针剂。2009年4月22日，江苏奥赛康药业有限公司公开了专利CN101411710，发明涉及一种培美曲塞二钠冻干粉针剂，由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，亚硫酸钠作为抗氧剂，质量份配比为培美曲塞二钠50，甘露醇10 50，亚硫酸钠0. 1 1。以上的两件专利，均是在礼来公司培美曲塞二钠上市制剂组方基础上，增加抗氧剂，或者说是稳定剂，以提高产品稳定性的发明。培美曲塞二钠注射用冻干粉针剂上市后，在癌症治疗领域发挥了很大的作用，但是也存在一些不足，在临床应用过程当中，培美曲塞二钠常发生输注疼痛的情况，有时甚至引起患者局部炎性反应，给患者带来很大痛苦。有报道称，临床应用培美曲塞二钠有时需要与激素类药物或局麻药配合使用以降低患者的不适感，或减轻局部炎性症状。出现药物局部刺激作用大多是由于主药本身具强刺激性，但也有部分情况是由于主药与辅料之间存在配伍问题，而后者可以通过改变辅料种类和配比的方式来解决。但现有技术中尚没有出现减小局部刺激，改善患者用药顺应性的培美曲塞二钠制剂学研究报道。因此可知，现有技术中缺少一种可以有效改善培美曲塞二钠注射时输注疼痛，减轻其局部刺激的不良反应的制剂组合物。
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种可有效改善培美曲塞二钠输注时疼痛的药物组合物，此外本发明还提供制备所述培美曲塞二钠药物组合物的方法。海藻糖是由两个葡萄糖分子以α，α，1，1_糖苷键构成的非还原性双糖，性质稳定，海藻糖在冻干制剂中作为赋形剂使用时，具有良好的增强生物制品稳定性的作用。但现有技术并没有采用海藻糖作为冻干辅料可改善药品输注时痛感及炎症的报道。本发明通过试验意外地发现，在培美曲塞二钠注射用冻干粉末制剂中加入一定比例的海藻糖，可明显缓解所制成制剂的输注疼痛感，减轻输注局部炎性症状，并降低炎症发生率。因此，本发明提供一种培美曲塞二钠注射用冻干药物组合物，其中含有培美曲塞二钠、海藻糖和冻干赋形剂。本发明提供的培美曲塞二钠注射用冻干药物组合物中，培美曲塞二钠、海藻糖和冻干赋形剂的质量份数为培美曲塞二钠110份，海藻糖60 105份，冻干赋形剂0 40 份。优选地，上述药物组合物的质量份数为培美曲塞二钠110份，海藻糖60 75份， 冻干赋形剂25 40份。本发明提供的培美曲塞二钠注射用冻干药物组合物中，所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇和乳糖中的一种或多种，优选甘露醇。本发明还提供一种培美曲塞二钠冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤(1)将培美曲塞二钠、海藻糖和冻干赋形剂溶解在水中，搅拌至溶液澄清；(2)用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH至7. 5 8. 0 ；(3)将上述澄清液除去热原并过滤除菌；(4)冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物；(5)在氮气保护下密封容器。本发明所述组合物改善培美曲塞二钠输注时局部刺激的效果，可以通过血管刺激试验和肌肉刺激试验来说明。血管刺激试验中，新西兰兔耳缘静脉注射给予各种处方比例的培美曲塞二钠产品配制的输注溶液，结果显示，培美曲塞二钠冻干产品中加入海藻糖，所得产品与未加入海藻糖的其他冻干产品相比刺激作用更小，海藻糖加入份数与血管刺激作用有明显量效关系， 加入海藻糖质量份数增加，刺激作用减轻，当海藻糖质量份数在60及以上时，制得培美曲塞二钠冻干制剂对兔耳缘静脉观察不到明显的血管刺激作用；采用其他常规冻干辅料制备的产品均产生不同程度的血管刺激作用。另外肌肉刺激试验结果显示，新西兰兔股四头肌注射给予各种处方比例的培美曲塞二钠产品配制的输注溶液后，加入海藻糖的培美曲塞二钠冻干产品与未加入海藻糖的其他冻干产品相比刺激作用更小，海藻糖加入份数与肌肉刺激作用有明显量效关系，加入海藻糖质量份数增加，刺激作用减轻，当海藻糖质量份数在60及以上时，制得培美曲塞二钠冻干制剂对兔耳缘静脉观察不到明显的肌肉刺激作用；采用其他常规冻干辅料制备的产品均产生不同程度的肌肉刺激作用。本发明提供的冻干组合物的质量可以通过对产品外观、复溶性及水分含量来说明。结果显示，本发明所述组合物符合冻干制剂要求，优选地，当质量份数为培美曲塞二钠 110份，海藻糖60 75份，冻干赋形剂25 40份时，制成的冻干药物组合物水分含量更低，更有利于产品质量稳定，其中，冻干赋形剂优选甘露醇。本发明所述的药物组合物适合于静脉滴注给药，可单独或与其他抗癌剂合用治疗癌症。5氮，加塞，出箱，压盖封口，包装即得实施例1 9和对比例1 8的注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂。表1实施例1 9、对比例1 8及上市制剂的处方量(单位g)

本发明涉及一种培美曲塞二钠的冻干药物组合物及其制备方法。本发明提供一种含有培美曲塞二钠、海藻糖和冻干赋形剂的培美曲塞二钠冻干组合物，质量份数为培美曲塞二钠110份、海藻糖60～105份，冻干赋形剂0～40份。制备过程为将培美曲塞二钠、海藻糖和冻干赋形剂溶解在水中，搅拌至溶液澄清，用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH至7.5～8.0，将上述澄清液除去热原并过滤除菌，冷冻干燥制成无菌粉状固体药物组合物，在氮气保护下密封容器，包装得成品。本发明药物组合物可明显改善培美曲塞二钠输注时的不适、疼痛甚至炎性反应等局部刺激作用，提高患者顺应性。